Роль микрорнк в развитии рака предстательной железы
Цена:
Авторы работы:
Научный журнал:
Год выхода:
ГЕНЕТИКА, 2015, том 51, № 7, с. 737-753
ОБЗОРНЫЕ И ТЕОРЕТИЧЕСКИЕ СТАТЬИ
РОЛЬ микроРНК В РАЗВИТИИ РАКА ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
башкирский государственный университет, кафедра генетики и фундаментальной медицины, Уфа 450074
МикроРНК являются ключевыми посттранскрипционными регуляторами экспрессии генов. В представленном обзоре рассматриваются современные достижения в исследовании роли микроРНК при онкологических заболеваниях, в том числе при раке предстательной железы. Обсуждаются вопросы, посвященные номенклатуре, биогенезу, роли микроРНК как онкогенов и онкосу-прессоров, их роли в диагностике, прогнозе течения и терапии РПЖ. Оценка роли микроРНК в развитии рака предстательной железы будет способствовать ранней диагностике и иметь важное значение для разработки новых подходов к терапии заболевания.
Рак предстательной железы (РПЖ) — одно из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований у мужчин во всем мире [1]. В 2012 г. в России было зарегистрировано 29082 новых больных РПЖ. За десятилетний период (с 2002 по 2012 г.) прирост абсолютного числа заболевших составил 119.6%. В структуре заболеваемости мужского населения России РПЖ занял второе место (12.1%) после опухолей бронхоле-гочной системы [2].
Исключительно быстрый рост заболеваемости РПЖ, достигающий около 3% в год, позволяет прогнозировать удвоение числа регистрируемых случаев к 2030 г. [3].
На протяжении многих лет первичным диагностическим тестом для выявления РПЖ являлось пальцевое ректальное исследование (ПРИ). Внедрение в клинику скрининга простатического специфического антигена (ПСА) в сыворотке крови не только оказало огромное влияние на раннюю диагностику заболевания, но также стало причиной увеличения документированной заболеваемости РПЖ [4]. Предсказательная ценность концентрации ПСА в сыворотке крови является невысокой. Несмотря на то что ПСА считают маркером заболеваний, связанных с воспалением предстательной железы, он не является специфичным для рака простаты. Уровень сывороточного ПСА может изменяться при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ), остром и хроническом простатите; кро-
* Авторы внесли равный вклад в написание статьи.
ме того, на уровень ПСА влияют воспаление щитовидной железы, получаемая фармакологическая терапия, что может приводить к гипердиагностике РПЖ [5, 6]. Уровень ПСА не коррелирует с агрессивностью опухоли и не может повлиять на выбор терапии. Вследствие низкой прогностической ценности скрининга ПСА больные РПЖ подвергаются инвазивным или радикальным процедурам со значительными побочными эффектами [7]. При наличии изменений в концентрации ПСА пациентам проводят трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ), трансректальную мульти-фокальную биопсию предстательной железы (ПЖ) под ультразвуковым наведением, и окончательный диагноз устанавливается на основании патоморфо-логического анализа биопсийного материала ПЖ.
В настоящее время в связи с применением комплекса современных методов диагностики РПЖ 47.7% впервые выявленных случаев РПЖ диагностируются на I—II стадии, 32.8% — на стадии местно-распространенного (III стадия) рака, 17.4% — метастатического (IV стадия) рака [8]. Однако смертность от РПЖ в России остается высокой. Так, злокачественные новообразования ПЖ в 2012 г. обусловили 7.1% всех случаев смерти мужчин от злокачественных новообразований, занимая четвертое ранговое место в структуре смертности мужчин от онкологических заболеваний. Летальность на первом году с момента установления диагноза злокачественного новообразования предстательной железы в среднем по РФ в 2012 г. составила 10.3% [2].
Несмотря на значительные достижения в области исследований онкологических заболеваний, их ранняя диагностика и лечение, установление новых маркеров, создание диагностических панелей молекулярных маркеров, обладающих высокой точностью и специфичностью, способных предсказать агрессивность опухоли и прогноз течения заболевания у конкретного пациента, по-прежнему являются актуальной проблемой, необходимой для раннего обнаружения злокачественных изменений, проведения скрининга в популяциях с целью выявления предрасположенности к развитию РПЖ, а также прогнозирования течения заболевания и принятия терапевтических решений [7].
Открытие нового класса некодирующих РНК — микроРНК — способствовало появлению нового направления в ранней диагностике онкологических заболеваний [9, 10]. Известно, что большинство физиологических процессов контролируются микроРНК: они вовлечены в регуляцию таких клеточных функций, как поддержание стволово-сти, дифференциация, развитие тканей, апоптоз и метаболизм [9, 11].
Аномальная экспрессия микроРНК может оказывать значительное влияние на некоторые особенности биологии клетки, приводя, в конечном счете, к различным патологическим явлениям, в том числе к онкологическим заболеваниям [9].
Учитывая то, что эпигенетические регулятор-ные механизмы играют ключевую роль в возникновении и развитии злокачественных новообразований, а эпигенетические события являются наиболее ранними в канцерогенезе, ожидается, что идентификация микроРНК, связанных с развитием РПЖ, может не только пролить свет на понимание молекулярных основ патогенеза заболевания, но и способствовать его ранней диагностике и послужить основой создания новых терапевтических мишеней для подавления агрессивности опухолевых клеток.
Данный обзор посвящен современным представлениям о механизмах действия микроРНК, а также анализу последних исследований роли микроРНК в развитии онкологических заболеваний в целом и рака предстательной железы в частности. Рассмотрены вопросы, посвященные номенклатуре, биогенезу, роли микроРНК как онкогенов и онкосупрессоров, их роли в диагностике, прогнозе течения и терапии РПЖ.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА микроРНК
МикроРНК — это класс малых некодирую-щихРНК, которые состоят из 18—25 нуклеотидов и взаимодействуют с З'-нетранслируемым участком мРНК-мишени в цитоплазме [12—15]. В зависимости от степени комплементарности оснований они участвуют в регуляции экспрессии ге-
нов, кодирующих белки, вызывая ингибирование или деградацию мРНК-мишени на посттранскрипционном уровне [9, 12, 13, 15]. МикроРНК являются негативным регулятором экспрессии генов. Как правило, для каждой микроРНК можно предсказать множество мишеней и, наоборот, многие гены несут потенциальные сайты распознавания для различных микроРНК [16]. Известно, что сотни аберрантно экспрессированных микроРНК тесно связаны с инициацией и прогрес-сированием большинства видов рака у человека, и около 50% генов микроРНК локализованы в ломких сайтах [17] и регионах генома, ответственных за развитие онкологических заболеваний (участки потери гетерозиготности, области амплификации генома в опухолях) [13, 18]. Кроме того, 20—40% генов микроРНК расположены вблизи CpG-ост-ровков, что свидетельствует об их чувствительности к эпигенетическому "сайленсингу" и подтверждается исследованиями микроРНК при урологической онкопатологии [17].
Гены микроРНК могут быть одиночными или сгруппированными в кластеры. Около трети всех микроРНК кластеризованы, и любое изменение в кластере может влиять на несколько микроРНК и затрагивать тысячи белковых мишеней. Например, онкоген МУС транскрипционно активирует кластер т1Я-17—92, расположенный на хромосоме 13, для инициации канцерогенеза. У человека есть несколько крупных кластеров микроРНК, расположенных в том числе в хромосомных областях 14д32 и 19я13 (>50 микроРНК в каждой). Многие микроРНК имеют два или более дупли-цированных гена, которые кодируют их зрелые РНК. Эта избыточность гарантирует, что потеря участка в одном регионе практически не влияет на жизнедеятельность клетки и приводит к повышению экспрессии путем амплификации отдельных участков хромосом [17].
МикроРНК впервые были обнаружены в 1993 г. при изучении нематоды СаепогкаЪйШз elegans [12, 15, 27]. Первая открытая микроРНК была названа Ип-4. Ген, кодирующий Ип-4, контролирует личиночную стадию развития нематоды и кодирует
две молекулы РНК разной длины (22 и 61 н). Сопоставление структур этих РНК позволило заключить, что более длинная молекула способна складываться в шпилечную структуру и быть предшественником короткой [28]. Было определено, что эта малая некодирующая молекула РНК оказывает негативное влияние на экспрессию гена lin-14. В 2000 г. при изучении C. elegans была открыта вторая микроРНК, let-7, которая также участвует в регуляции личиночного развития нематоды [12, 29, 30]. Let-7 стимулирует переход с поздней личиночной стадии на стадию взрослого организма [31]. В течение последних 12 лет значительные успехи были достигнуты в области изучения микроРНК, что привело к открытию порядка 4500 видов микроРНК у позвоночных, мух, червей, растений и вирусов; из них более 1000 мик-роРНК были подробно описаны и ожидается, что их число будет расти в ближайшие годы [12].
МикроРНК осуществляют регуляцию экспрессии генов, которая отличается от регуляции, осуществляемой факторами транскрипции, высокой скоростью воздействия, обратимостью и возможностью ло
Для дальнейшего прочтения статьи необходимо приобрести полный текст. Статьи высылаются в формате PDF на указанную при оплате почту. Время доставки составляет менее 10 минут. Стоимость одной статьи — 150 рублей.
- ГЕНЕТИКА СЕМЕЙНЫХ СЛУЧАЕВ РАКА ПРОСТАТЫ
ВОДОЛАЖСКИЙ Д.И., ТИМОШКИНА Н.Н. — 2009 г.
ГРИГОРЯН В.А., ЛУБЕННИКОВ А.Е., ШПОТЬ Е.В. — 2008 г.
БОЙКО Н.В., КИРПИЙ А.А., КИТ О.И., ЛОМОНОСОВ А.М., МАКСИМОВ А.Ю., МАТИШОВ Д.Г., МАХОТКИН М.А., ТАРАСОВ В.А., ТИМОШКИНА Н.Н., ШИН Е.Ф. — 2014 г.
АЛЕЩЕНКО А.В., АНТОЩИНА М.М., БИРЮКОВ В.А., КАРЯКИН О.Б., КУДРЯШОВА О.В., МИНАЕВА Н.Г., НИКОНОВА М.Ф., ПЕЛЕВИНА И.И., СЕРЕБРЯНЫЙ А.М., ЯРИЛИН А.А. — 2014 г.
Полный текст:
- Аннотация
- Об авторах
- Список литературы
- Cited By
Введение. Метастазы в лимфатические узлы при раке предстательной железы (РПЖ) являются неблагоприятным прогностическим фактором. Разработка неинвазивных методов диагностики метастазов имеет важное клиническое значение. Цель исследования – поиск циркулирующих микроРНК-маркеров метастазов в лимфатические узлы и изучение взаимосвязи профилей экспрессии дифференциально экспрессированных микроРНК плазмы и их генов-мишеней в первичных опухолях.
Материалы и методы. Собрана коллекция из 10 образцов плазмы крови больных РПЖ стадии pN0M0 и 10 образцов стадии pN1M0. Профили экспрессии микроРНК плазмы проанализированы на чипах GeneChip miRNA 4.0 (Affymetrix, США). Для микроРНК с различием уровня экспрессии между двумя группами не менее чем в 2 раза (p
Максим Юрьевич Шкурников.
125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3, SPIN-код: 7023-4575
Юлия Алексеевна Макарова.
125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3
Евгений Николаевич Князев.
125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3
Александр Александрович Зотиков.
125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3
Кирилл Михайлович Нюшко.
125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3
Борис Яковлевич Алексеев.
125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3
Андрей Дмитриевич Каприн.
125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3
1. Smith J.A., Seaman J.P., Gleidman J.B., Middleton R.G. Pelvic lymph node metastasis from prostatic cancer: influence of tumor grade and stage in 452 consecutive patients. J Urol 1983;130(2):290–2. PMID: 6876275.
2. Turchinovich A., Samatov T.R., Tonevit- sky A.G., Burwinkel B. Circulating miRNAs: cell-cell communication function? Front Genet 2013;4:119. DOI: 10.3389/fgene.2013.00119. PMID: 23825476.
3. Peinado H., Zhang H., Matei I.R. et al. Pre-metastatic niches: organ-specific homes for metastases. Nat Rev Cancer 2017;17(5):302–17. DOI: 10.1038/nrc.2017.6. PMID: 28303905.
4. Makarova J.A., Shkurnikov M.U., Wicklein D. et al. Intracellular and extracellular microRNA: an update on localization and biological role. Prog Histochem Cytochem 2016;51(3–4):33–49. DOI: 10.1016/j.proghi.2016.06.001. PMID: 27396686.
5. Shkurnikov M.Y., Knyazev E.N., Fomicheva K.A. et al. Analysis of plasma microRNA associated with hemolysis. Bull Exp Biol Med 2016;160(6):748–50. DOI: 10.1007/s10517-016-3300-y. PMID: 27165077.
6. Шкурников М.Ю., Макарова Ю.А., Князев Е.Н. и др. Профиль микроРНК плазмы крови здоровых доноров. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2015;160(11):577–9.
7. Chou C.H., Chang N.W., Shrestha S. et al. miRTarBase 2016: updates to the experimentally validated miRNA-target interactions database. Nucleic Acids Res 2015;44(D1):D239–47. DOI: 10.1093/nar/gkv1258. PMID: 26590260.
8. Brenu E.W., Ashton K.J., Batovska J. et al. High-throughput sequencing of plasma microRNA in chronic fatigue syndrome/ myalgic encephalomyelitis. PLoS One 2014;9(9):e102783. DOI: 10.1371/journal.pone.0102783. PMID: 25238588.
9. Williams Z., Ben-Dov I.Z., Elias R. et al. Comprehensive profiling of circulating microRNA via small RNA sequencing of cDNA libraries reveals biomarker potential and limitations. Proc Natl Acad Sci USA 2013;110(11):4255–60. DOI: 10.1073/pnas.1214046110. PMID: 23440203.
10. Liao W., Huang G., Liao Y. et al. High KIF18A expression correlates with unfavorable prognosis in primary hepatocellular carcinoma. Oncotarget 2014;5(21):10271–9. DOI: 10.18632/oncotarget.2082. PMID: 25431949.
11. Zhang W., He W., Shi Y. et al. High expression of KIF20A is associated with poor overall survival and tumor progression in early-stage cervical squamous cell carcinoma. PLoS One 2016;11(12):e0167449. DOI: 10.1371/journal.pone.0167449. PMID: 27941992.
12. Chen Z., Zhang C., Wu D. et al. PhosphoMED1-enhanced UBE2C locus looping drives castration-resistant prostate cancer growth. EMBO J 2011;30(12):2405–19. DOI: 10.1038/emboj.2011.154. PMID: 21556051.
13. Kuner R., Fälth M., Pressinotti N.C. et al. The maternal embryonic leucine zipper kinase (MELK) is upregulated in high-grade prostate cancer. J Mol Med (Berl) 2013;91(2):237–48. DOI: 10.1007/s00109-012-0949-1. PMID: 22945237.
14. Duxbury M.S., Whang E.E. RRM2 induces NF-kappaB-dependent MMP-9 activation and enhances cellular invasiveness. Biochem Biophys Res Commun 2007;354(1):190–6. DOI: 10.1016/j.bbrc.2006.12.177. PMID: 17222798.
15. Kishi H., Igawa M., Kikuno N. et al. Expression of the survivin gene in prostate cancer: correlation with clinicopathological characteristics, proliferative activity and apoptosis. J Urol 2004;171(5): 1855–60. DOI: 10.1097/01.ju.0000120317.88372.03. PMID: 15076293.
16. Pritchard C.C., Kroh E., Wood B. et al. Blood cell origin of circulating microRNAs: a cautionary note for cancer biomarker studies. Cancer Prev Res (Phila) 2012;5(3):492–7. DOI: 10.1158/19406207.CAPR-11-0370. PMID: 22158052.
17. Cheng H.H., Yi H.S., Kim Y. et al. Plasma processing conditions substantially influence circulating microRNA biomarker levels. PLoS One 2013;8(6):e64795. DOI: 10.1371/journal.pone.0064795. PMID: 23762257.
18. Mitchell P.S., Parkin R.K., Kroh E.M. et al. Circulating microRNAs as stable blood-based markers for cancer detection. Proc Natl Acad Sci USA 2008;105(30):10513–8. DOI: 10.1073/pnas.0804549105. PMID: 18663219.
19. Mahn R., Heukamp L.C., Rogenhofer S. et al. Circulating microRNAs (miRNA) in serum of patients with prostate cancer. Urology 2011;77(5):1265.e9–16. DOI: 10.1016/j.urology.2011.01.020. PMID: 21539977.
20. Musumeci M., Coppola V., Addario A. et al. Control of tumor and microenvironment cross-talk by miR-15a and miR-16 in prostate cancer. Oncogene 2011;30(41):4231–42. DOI: 10.1038/onc.2011.140. PMID: 21532615.
21. Bonci D., Coppola V., Musumeci M. et al. The miR-15a-miR-16-1 cluster controls prostate cancer by targeting multiple oncogenic activities. Nat Med 2008;14(11):1271– 7. DOI: 10.1038/nm.1880. PMID: 18931683.
22. Walter B.A., Valera V.A., Pinto P.A., Merino M.J. Comprehensive microRNA profiling of prostate cancer. J Cancer 2013;4(5):350–7. DOI: 10.7150/jca.6394. PMID: 23781281.
23. Hart M., Nolte E., Wach S. et al. Comparative microRNA profiling of prostate carcinomas with increasing tumor stage by deep sequencing. Mol Cancer Res 2014;12(2):250–63. DOI: 10.1158/15417786.MCR-13-0230. PMID: 24337069.
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.
Рак предстательной железы — это проблема, с которой может столкнуться, пожалуй, каждый мужчина. К настоящему моменту не существует ни надежных методов профилактики этого заболевания, ни достоверных способов заранее узнать, каков риск столкнуться с бедой в каждом конкретном случае. Однако медики уже научились распознавать рак простаты на самых ранних стадиях, а также успешно лечить опухоли. Поэтому если онколог предполагает наличие рака простаты — не спешите впадать в отчаяние, ведь шансы на выздоровление высоки.
Стадии и особенности протекания рака предстательной железы
Предстательная железа — небольшой орган (размером с шарик для пинг-понга), расположенный у основания мочевого пузыря. Ее основная функция — синтез секрета, входящего в состав спермы, и участие в процессе семяизвержения.
Рак предстательной железы подразумевает появление и увеличение в размерах опухоли, способной к быстрому росту и метастазированию (переносу злокачественных клеток в другие органы и ткани). Это заболевание может возникнуть в любом возрасте, но в подавляющем большинстве случаев диагностируется у мужчин старше 60 лет.
Рак простаты — третье по распространенности онкологическое заболевание у представителей сильного пола в России после рака легких и рака желудка. Он обнаруживается у одного из пятнадцати мужчин старше 40 лет. Каждый год в мире злокачественные опухоли предстательной железы диагностируют у миллиона человек, и примерно каждый третий из них умирает вследствие данной патологии.
Почему развивается рак предстательной железы? Известно, что это сопряжено с изменениями гормонального фона, генетической предрасположенностью, неправильным питанием и воздействием некоторых других факторов, роль которых до сих пор окончательно не установлена.
От момента появления первой раковой клетки до развития симптомов, которые приводят мужчину на консультацию к врачу, обычно проходит несколько лет. По этой причине часто пациент оказывается на приеме у онколога с запущенной, разросшейся опухолью, которую сложно вылечить.
Всего принято выделять четыре стадии рака простаты:
- 1 стадия характеризуется маленькими размерами опухоли, отсутствием вовлечения в патологический процесс лимфатических узлов (туда раковые клетки могут попасть с током лимфы) и хорошим самочувствием больного. Как правило, на этой стадии рак простаты выявляется случайно — в ходе лечения другого заболевания железы. Прогноз для жизни пациента — благоприятный, терапия не занимает много времени.
- 2 стадия рака простаты означает, что новообразование увеличилось в размерах. Его можно прощупать — в ходе ректального осмотра (простата прилегает к передней стенке прямой кишки, поэтому врач способен дотянуться до нее пальцем). При этом симптомы заболевания зачастую по-прежнему не проявляются. Поэтому так важно регулярно проходить профилактическое обследование у уролога. Около 80% больных, у которых рак простаты был диагностирован на 2 стадии, выздоравливают.
- 3 стадия заболевания характеризуется разрастанием опухоли за пределы оболочки простаты. Раковые клетки обнаруживаются в лимфоузлах малого таза и в некоторых соседних органах. К этому моменту больной обычно ощущает дискомфорт: из-за деформации железы нарушается мочеиспускание, появляется боль в промежности. Чтобы победить опухоль, уже недостаточно сделать операцию, поэтому часто онкологи используют комбинированную тактику, сочетая различные подходы к уничтожению раковых клеток. Выживаемость на этой стадии рака простаты составляет менее 40%.
- 4 стадия подразумевает, что, помимо простаты, рак затронул отдаленные органы или лимфоузлы. Метастазы могут обнаруживаться в костях, легких, печени и т. д. Если пациент — пожилой человек с тяжелыми хроническими заболеваниями, врачи примут решение отказаться от операции в пользу щадящих методов терапии, которые продлят жизнь и облегчат страдания больного, хотя и не помогут победить рак.
Как будет проходить лечение рака простаты, зависит не только от стадии болезни. Важное значение имеет тип опухоли — его определяют при биопсии, взяв несколько образцов ткани и изучив их под микроскопом. Некоторые разновидности рака — например полиморфноклеточный рак предстательной железы — склонны к быстрому агрессивному росту, развитие других подвержено влиянию гормонов. Опытный онколог учитывает все эти обстоятельства, а также мнение самого больного, прежде чем принять решение о лечебной тактике.
Немаловажную роль играет и техническая оснащенность клиники. Не секрет, что многие современные технологии и лекарства попросту не доступны в отечественных онкологических центрах или находятся на стадии внедрения. И даже такие классические подходы, как хирургическое удаление простаты, могут значительно отличаться, что сказывается не только на успехе лечения, но и на качестве жизни пациента.
Предстательная железа — орган важный, но взрослый мужчина вполне способен прожить и без него. Поэтому, если рак не перекинулся на соседние органы и ткани, а состояние больного допускает проведение операции, онколог порекомендует мужчине радикальную простатэктомию — удаление простаты. На начальных стадиях болезни такой подход позволяет полностью вылечиться в короткий срок (пребывание в больнице занимает около 7 дней).
Между тем важно помнить, что речь идет о серьезном вмешательстве в работу организма, которое сопряжено с риском для жизни, а также приводит к некоторым неприятным последствиям. Так, больные нередко испытывают проблемы с мочеиспусканием на протяжении многих месяцев после операции, более половины мужчин — жалуются на исчезновение эрекции.
Щадящим вариантом хирургического лечения рака простаты является лапароскопическое вмешательство, при котором удаление простаты осуществляется через небольшие разрезы — всего несколько миллиметров длиной. В результате снижается риск послеоперационных осложнений, а сама процедура переносится пациентом гораздо легче.
Альтернативой традиционному хирургическому вмешательству может стать криохирургия опухоли простаты. Данный метод применим на ранних стадиях заболевания, когда рак еще не вышел за пределы органа. В ходе манипуляции пациенту в простату вводятся специальные иглы, через которые поступает жидкие аргон или азот. Низкие температуры разрушают ткани железы, а врач при помощи УЗИ контролирует, чтобы воздействие не повредило соседние органы. Как результат — железу не приходится удалять (хотя функции ее необратимо нарушаются). В последние годы криохирургию все чаще предлагают в качестве основного способа лечения рака простаты, который подходит больным всех возрастов.
Лучевая терапия назначается как отдельный метод лечения, так и в качестве дополнения к операции: до вмешательства или после него. Речь может идти как о внешней радиотерапии (когда пациент лежит под излучателем), так и о внутренней лучевой терапии, когда в тело больного вводят особые радиоактивные гранулы.
Внешняя лучевая терапия также имеет свои разновидности. Онкологи стремятся минимизировать губительное воздействие радиации на ткани тела, поэтому стараются как можно точнее направить пучок радиации на опухоль. В этом им помогают такие методы, как 3D-конформная лучевая терапия, лучевая терапия модулированной интенсивности (IMRT), стереотоксичечская лучевая терапия (SBRT) и протонная лучевая терапия. Каждый из этих подходов имеет достоинства и недостатки. Часто радиотерапия приводит к устойчивым расстройствам мочеиспускания и к эректильной дисфункции.
Внутренняя лучевая терапия (брахитерапия) значительно увеличивает эффект радиации за счет сокращения расстояния от ее источника до раковых клеток. Радиоактивные гранулы, используемые для процедуры, содержат радиоактивный йод, палладий и другие химические вещества, способные в течение длительного времени воздействовать на окружающие ткани. В зависимости от метода, эти гранулы могут находиться в организме многие месяцы (постоянная брахитерапия) или только во время лечебных сеансов (временная брахитерапия).
Химиотерапия применяется, как правило, в ситуациях, когда рак распространился по организму, поэтому воздействовать на болезнь нужно глобально. Препараты, используемые для лечения злокачественных опухолей простаты, назначают курсами, следя за результатами терапии и развитием побочных эффектов. Химиотерапевтические средства плохо влияют не только на рак, но и на здоровые ткани. Поэтому больные, проходящие такое лечение, часто страдают от расстройств пищеварения, слабости, потери волос и инфекционных заболеваний.
Данный вид лечения направлен на активацию иммунитета пациента. Раковые клетки чужеродны нашему телу, однако благодаря особым приспособительным механизмам они способны уклоняться от иммунного ответа.
Поскольку зачастую рост опухоли провоцируется действием мужских половых гормонов, на поздних стадиях рака простаты врачи могут назначать пациенту препараты, блокирующие синтез этих веществ. Обычно речь идет о пожизненном приеме фармацевтических средств. Такое лечение означает медикаментозную кастрацию: на его фоне затухает сексуальная функция. В сочетании с другими методами — например радиотерапией — прием гормонов способен привести к полному излечению пациентов, которым противопоказана радикальная простатэктомия. При этом медикаментозная кастрация обратима — после отмены лекарств.
Методы лечения рака простаты разнообразны, и каждый год появляется информация о новых эффективных подходах. Другими словами, безнадежных случаев, когда медицина оказывается бессильна помочь пациенту, уже почти не осталось. Важно найти врача, который подберет эффективную лечебную тактику. Не стоит отчаиваться — победа над раком во многом зависит от вас.
Во множестве публикаций, посвященных раку предстательной железы, заметное место отводится исследованиям на уровне генного аппарата. Результаты публикаций последних лет проливают свет на многие аспекты регуляции клеточного роста и ее зависимости от генной экспрессии, а также на выяснение молекулярных механизмов превращения нормальной клетки в опухолевую. В резолюции 2-го съезда онкологов стран СНГ (Киев, 2000) подчеркивалась настоятельная необходимость идентификации генов и их продуктов, которые могут служить маркерами опухолевого роста и молекулярными мишенями при разработке высокоспецифических лечебных средств нового поколения.
Предстательная железа, как в возрастном аспекте, так и в условиях развивающихся предопухолевых и злокачественных процессов представляет идеальную модель для изучения молекулярно-генетических профилей. Молекулярная онкология играет все возрастающую роль, и уже сделаны открытия, касающиеся главных механизмов, лежащих в основе развития и прогрессирования рака простаты. Понимание этих механизмов дало возможность выявить факторы, определяющие вероятность метастазирования опухоли. К ним относится и потеря функции E-cadherin, что может помочь клиницистам выбрать наиболее оптимальную, индивидуально обоснованную стратегию лечения.
Процессы локальной инвазии и метастазирования могут возникать в результате нарушения нормальной клеточно-клеточной и клеточно-материнской адгезии, которая обусловлена молекулами клеточной адгезии. Среди них идентифицирован Е-cadherin, выполняющий роль супрессора опухолевой инвазии и метастазирования. E-cadherin является ключевым медиатором клеточно-клеточной адгезии, которая осуществляется путем его взаимодействия с группой субмембранных белков при участии катенинов (а, В и у-катенины), которые служат для закрепления E-cadherin на микроволокнах клеточного скелета.
Уровень содержания E-cadherin соответствует инвазивным и метастатическим свойствам опухолей. Уменьшение уровня E-cadherin может приводить к уменьшению клеточной адгезивности и, соответственно, потенциальной инвазивности раковых клеток. По-видимому, молекулы клеточной адгезии действуют как ключевые ингибиторы клеточной подвижности, тканевой целостности и поддержания дифференциации. Следовательно, потеря экспрессии E-cadherin ассоциируется с плохим клиническим прогнозом и является лимитирующим уровнем в прогрессировании этой болезни.
H.H.Schlechte et al. (2000) подтверждают, что одним из ключевых медиаторов, действующих как опухолевый супрессор в отношении прогрессии рака простаты, является E-cadherin (катениновый комплекс), поскольку те клеточные линии, которые обладают полным набором компонентов этого комплекса, имеют низкий инвазивный потенциал.
В начальной стадии развития рака предстательной железы генетические исследования позволяют определить те вещества, которые направленно действуют на активирование запрограммированной смерти клеток, ингибицию сигнальной трансдукции (передача активирующего сигнала от клетки к клетке), устранение теломеразной активности, а также, как указывалось ранее, использование дифференцированной терапии. Следовательно, одной из наиболее актуальных клинических проблем урологической онкологии является точное определение биологической агрессивности индивидуального злокачественного процесса. Наиболее перспективны исследования по определению различий в экспрессии генов между раковыми клетками и нормальными эпителиальными клетками простаты.
Рис. 20. Мутация опухольсупрессорного гена р53 ведет к утрате контролирующего механизма и поддерживает ненормальный клеточный рост
Нормальная функция белка р53 включает регулирование критических клеточных реакций, вовлекающих G1 и G2-стадии клеточного цикла в реакции поражения ДНК и апоптоза, вызванного некоторыми стимулами типа ДНК-разрушающих средств и гипоксии (L. Н. Hartwell, М. D. Kastan, 1994; Н. Hermeking, С. Lengauer, К. Polvak et al., 1997).
Рис. 21. Справа — выраженная экспрессия гена р53 при раке простаты (иммуногистохимия)
V.Srikantan и S.Srivastava (2003) предлагают гипотетическую модель генеза рака предстательной железы. В основу закладываются молекулярные профили, которые ведут к нарушению дифференциации простатических клеток, прогрессии и началу метастазирования. Модель представляется как интерпретация генетических событий, которые включены в генез комплексного фенотипа новообразований простаты (схема 1).
Схема 1. Гипотетическая модель развития рака простаты
Независимо от точного выбора времени мутаций р53 можно предположить, что мутация связана с прогрессией болезни. Большее количество расстройств р53 замечено в нелеченых метастатических опухолях, чем в нелеченом первичном раке простаты.
Инвазивный, вышедший за пределы органа рак простаты, представлен генетическими событиями, которые наблюдаются при ПИН высокой градации. Весьма вероятно, что они являются предшественниками или дозлокачественными изменениями (клетками) в простате, которые еще не обнаружены, они новые или уникальные, специфические для рака альтерации (рис.22).
Рис. 22. Молекулярные и клеточные изменения в процессе развития рака предстательной железы (по Rinker-Schaeffer et al., 1994, с изменениями)
Альтерации р53, bcl-2-генов обнаруживаются как при локальном раке простаты, и более часто — при прогрессирующих формах. Напрашивается логический вывод: идентификация генов должна проводиться на участке хромосомы, наиболее часто повреждаемой при раке. Опухолевые супрессорные гены создают уязвимые места для критического повреждения ДНК. Центральную роль в контроле клеточной пролиферации, дифференцировании и апоптозе играет протоонкоген с myc, локализованный на хромосоме 8q24.
K.Sato et al. (1999) описывают при локально-прогрессирующем раке простаты (pT3N0M0) определенную корреляцию между myc-амплификацией и частотой рецидивирования, а также послеоперационной выживаемостью после радикальной простатэктомии. Низкий уровень выживаемости обнаруживается при одновременной потере короткого плеча хромосомы 8 в области 8р22.
Молекулярные маркеры
На протяжении более четверти века активно ведутся поиски механизмов осуществления составляющего основу живого организма клеточного цикла, который одинаков для простейших растений, животных и человека. Важнейшей стороной этих фундаментальных исследований может быть открытие естественного, генетически детерминированного процесса нормального клеточного цикла, знания которого пролагают пути к пониманию процессов клеточного деления и раковых образований.
Выяснение нескольких принципиальных вопросов составляет приоритет молекулярно-биологических исследований — возмещается ли отмирающий клеточный материал или же он должен вновь воссоздаваться в процессе роста и клеточного деления, участвуя в механизмах последнего? Что детерминирует внешний сигнал к началу клеточного деления?
P.M.Nurse идентифицировал первую циклинзависимую киназу у человека. Она принадлежит к группе активных молекул, разделяющих S-фазу и за счет восстановленного фосфорилирования оказывает в дальнейшем влияние на протеины.
Фосфатнагруженные протеины удваивают число хромосом и благодаря соответствующим химическим модификациям могут регулировать синтез ДНК. Он установил, что эти эссенциальные функции циклинзависимой киназы возможны в условиях эволюционного процесса.
R.T.Hunt выяснил, что если клетка получает сигнал к репродукции и переходит в фазу G1, то в клеточном ядре обнаруживаются циклиновые белки. Во время роста клетки циклином активизируется циклинзависимая киназа. Начинается удвоение хромосомы. К этому моменту циклин снова перестраивается для того, чтобы избежать увеличения наследственной массы в образцах удвоения. Это является важнейшим механизмом заключительного клеточного цикла. Описываемые закономерности клеточного цикла отражены на рис. 23.
Рис. 23. Клеточный цикл
Среди новых маркеров рака предстательной железы заметное место занимает инсулинподобный фактор роста (ИФР-1), который является митогеном для эпителиальных клеток, стимулирующих прогрессию клеточного цикла от G1 до S-стадии.
Каково же значение последних достижений в генетической и молекулярной биологии для распознавания и терапии злокачественных новообразований, в том числе и рака предстательной железы? Упомянутые ранее исследования лауреатов Нобелевской премии 2001 г. являются определяющими для понимания хромосомальных отклонений (аберраций) во вновь генерированных клетках. При недостаточности адекватно функционирующего контроля в клеточном цикле возникает отчетливый беспорядок прежде всего в делении или потере хромосом.
Гены, кодирующие молекулы циклинзависимой киназы или циклин, могут трансформироваться в онкогены или соединяться с опухольсупрессорными генами. Потеря контроля над клеточным циклом ведет к возможному избыточному росту клеток. В опухолях у человека, включающих рак предстательной железы, обнаруживаются большие количества молекул циклинзависимой киназы и циклина. В этом плане перспективным представляется разработка ингибиторов молекул циклинзависимой киназы. Медикаменты должны вмешаться в сошедший с правильного пути клеточный цикл в опухолевых клетках.
В клеточном цикле активно участвуют теломеры — повторные последовательности ДНК в конце хромосом. После каждого цикла теломеры сокращаются, и по достижении критической длины клетка прекращает разделяться. В процесс включается фермент теломераза, которая может воссоздавать теломеры хромосом после разделения клетки и, таким образом, восстанавливать ущерб, который наносится нормальным взрослым соматическим клеткам в течение последовательных митотических циклов.
Вследствие высокой частоты и одновременно медленного роста рак простаты занимает особое место среди всех злокачественных опухолей. Необычность рака простаты как опухоли состоит еще и в том, что его диагностическое и терапевтическое окна очень узкие. Так, с одной стороны, имеющаяся небольшая ограниченная опухоль в предстательной железе клинически ничем себя не проявляет и, следовательно, не оказывает никакого влияния на содержательность и активность жизненной позиции мужчины.
С другой стороны, рак предстательной железы довольно часто диагностируется поздно, когда выбор адекватного вида лечения оказывается затруднительным либо вовсе невозможным. В этой связи следует отметить, что решающим фактором выживаемости пациентов является биологический потенциал опухоли к началу метастазирования. Именно этим обстоятельством можно объяснить интенсивные разработки раннего распознавания с соблюдением принципов достоверности и объективности.
Раковая прогрессия — это комплексный многоступенчатый процесс, который начинается с трансформации нормальных клеток и продолжается с ростом, инвазией и метастазированием опухоли (рис.24). Хотя точные пути, которые собственно приводят к возникновению рака предстательной железы еще остаются не выясненными, революция последнего десятилетия в молекулярной генетике внесла определенную ясность в клеточные основы данного процесса.
Другой кандидатный ген локализуется на Х-хромосоме. Совсем иной ген, чувствительный к раку простаты, был открыт при широком геномном поиске. Механизмы онкогенеза включают активацию онкогенов таких, как cErb-B, классического онкогена, который при активации кодирует мутированную версию рецептора эпидермального фактора роста (EGF). Этот стволовой рецептор теряет экстрацеллюлярный компонент, который в норме связывает EGF. Таким образом, вместо соответствующего ответа на сигнальную молекулу, мутировавший рецептор стимулирует продолжающееся клеточное деление и не контролирует рост по тирозинкиназному сигнальному пути.
Рис. 24. Комплексный многоступенчатый процесс трансформации нормальных клеток предстательной железы в раковые
Наиболее известным и изученным, влияющим на гормональную зависимость рака простаты, является опухолевый ген-супрессор р53, который локализован на хромосоме 17 (17ql3), продукт его считается основным из регуляторов клеточного цикла. Ген достаточно полно охарактеризован благодаря получению его пространственного изображения (рис. 25).
Основной функцией Р53 как супрессора опухоли является то, что он опосредует клеточную реакцию на повреждение ДНК, чем поддерживается стабильность генома. Нормальная функция этого белка состоит в сохранении клетки в фазе покоя, она либо способна перейти в фазу митоза (деления), либо подвергнуться апоптозу. Наличие дефекта гена р53 фактически характерно для всех опухолей человека, независимо от их типа и локализации.
Рис. 25. Опухолевый супрессорный ген р53
Ген р53, подавляющий опухоль, и протоонкоген bcl-2 стоят в ряду самых важных регуляторов роста клеток и апоптоза. Мутации в аллели р53 приводят к продленному полураспаду существования протеина, который затем выявляется при иммуногистохимическом подсчете. В отличие от других злокачественных опухолей, выделение р53 при локальном раке простаты — довольно редкое явление, но соотносится с прогрессированием опухоли, рецидивом и общим прогнозом. То же верно и для bcl-2, выделение которого происходит в 2,3%—26,9% первичных форм рака простаты (L. Bubendorf et al., 1996).
При детальном рассмотрении оказывается, что р53 — это TSG (tumor suppresse gen — опухолевый супрессорный ген), который участвует в регулировании клеточного цикла на стадии G/S (W.N.Linehan, 1992), а также регуляции апоптоза и действует как ингибитор репликации SV40 ДНК путем отделения антигенов Т-клеток (Т. Boulikas, 1997).
Протеин р53 подавляет связывание полимеразы ДНК на фоне повреждения ДНК на стадии контрольной точки G, клеточного цикла, останавливая таким образом репликацию клеток при наличии нестабильности хромосом. Мутация р53 приводит к непрерывной пролиферации клеток, несмотря на повреждение ДНК. результатом чего является распространение клеток с онкогеииым потенциалом. Ненормальное выделение р53 отмечается в 60% клеточных линий рака простаты с агрессивным течением (L. L.Nielson, D.S. Maneval, 1998). Доказано, что мутации р53 представляют собой независимые предвестники рецидива рака простаты после радикальной простатэктомии.
Еще один ген, р21, играет сходную с р53 роль, подавляя репликацию ДНК при сильном повреждении. Он кодирует протеин, что действует как ингибитор циклинзависимой киназы, индукция которой может также играть роль в репликации и восстановлении ДНК. Таким образом, недостаток функционального гена р21 приводит к сохранению клеточного цикла при наличии поврежденной ДНК.
Несколько иные функции выполняет ген bcl-2.
Несомненно, существуют и другие подобные гены. Кроме онкогенов и опухолевых супрессорных генов, канцерогенез также включает потерю клеточно-клеточной адгезии, которая в норме поддерживает тканевую структуру и препятствует миграции клеток. В частности, делении E-cadherin или b-катенина приводит к повышению клеточной подвижности, предрасполагая к формированию метастазов.
Рис. 26. Иммуноокрашивание гена bcl-2: а - нормальная ткань, б - рак предстательной железы. Ген bcl-2 окрашен в коричневатый цвет
Рядом исследований последних лет идентифицированы гены, имеющие экспрессию в клетках только раковой опухоли предстательной железы и отсутствующие в неизмененных клетках эпителия. К этим генам относится ДДЗ/РСА 3. Дифференцированный фенотипический анализ показал наличие мРНК в злокачественной, а не в доброкачественной ткани простаты. Обнаруживается, что экспрессия ДДЗ является специфической для простаты и значительно выражена при ее раковом поражении. Можно с уверенностью утверждать, что клинические исследования определят, имеют ли эти либо другие молекулы диагностический, прогностический и терапевтический потенциалы.
Несколькими годами ранее предполагалось, что наиболее важной защитой против опухоли является собственная система иммунологического наблюдения. Рак, зародившись в эпителиальных клетках предстательной железы, обычно сначала развивается как узелок и сохраняет в себе последующую способность распространяться в региональные лимфоузлы или отдаленные органы, такие, как кости или легкие. При достижении опухолью размеров более 5 мм она начинает индуцировать развитие собственного кровоснабжения — ангиогенеза. Очевидно, что ангиогенез — это критическое событие в генезе как первичной, так и метастатической опухоли.
Читайте также: