Что такое клоновое происхождение лейкозов
Лейкоз (от греч. leukos - белый, osis -болезнь) – системное заболевание органов кроветворения бластоматозного происхождения.Характеризуется прогрессивной клеточной гиперплазией кроветворной и лимфоидной тканей, метапластическим разрастанием патологически измененных элементов в паренхиматозных органах.
Лейкозы – опухоль, исходящая из стволовых кроветворных клеток с первичным поражением костного мозга. В основе лейкозов лежит неконтролируемая (безграничная) пролиферация клеток с нарушением способности их к дифференцировке и созреванию.Утратившие способность к созреванию лейкозные клетки могут проходить значительно большее, чем нормальные клетки крови, число циклов деления, что и создает огромную клеточную массу, характеризующую лейкоз.
Лейкоз выявлен у 29 видов домашних и диких животных, в том числе у птиц, рыб. Наиболее часто лейкозом поражаются крупный рогатый скот, овцы и куры.
Классификацию лейкозов производят на основании нескольких принципов:
· количество лейкоцитов в периферической крови;
· степень дифференцировки опухолевых (лейкозных) клеток;
· цитогенетическая характеристика лейкозных клеток.
Классификация лейкозов в зависимости от количества лейкоцитов в периферической крови.
В зависимости от общего количества лейкоцитов в единице объема крови принято различать следующие разновидности лейкоза:
· лейкопенический, с количеством лейкоцитов ниже 4х10 9 /л и наличием бластных, незрелых лейкозных клеток;
· алейкемический, характеризующийся нормальным содержанием лейкоцитов, свойственным животным конкретного вида;
· сублейкемический, с повышением количества лейкоцитов от 10х10 9 /л до 40х10 9 /л и наличием бластных форм лейкоцитов;
· лейкемический, когда содержание лейкоцитов находится в пределах (40-100)х10 9 /л, но может быть даже более 500x10 9 /л, причем обнаруживают большое количество бластных форм гранулоцитов и агранулоцитов.
Классификация лейкозов по степени дифференцировки клеток.
По патогенетическому принципу, исходя из особенностей морфологической характеристики лейкозных клеток, лейкозы подразделяют на острые и хронические. К острым лейкозам относят опухоли с полной остановкой дифференцировки родоначальных кроветворных клеток на каком-то уровне созревания;субстрат опухоли составляют клетки II, ΙΙΙ и IV классов по современной схеме кроветворения. В группу хронических лейкозов входят опухоли с частичной задержкой созревания клеток и накоплением клеток определенной степени зрелости.
Острые лейкозы.Гематологическая картина в развернутой стадии заболевания характеризуется классической триадой:
· изменением содержания лейкоцитов (общее число лейкоцитов снижено, повышено или остается нормальным);
· появлением в крови большого числа бластных клеток;
Уже на ранних стадиях болезни отмечаются нормохромная анемия и тромбоцитопения, развитие которых обусловлено угнетением нормального гемопоэза вследствие продукции лейкозным клоном цитокинов, угнетающих пролиферацию нормальных стволовых клеток.
Составляющие субстрат опухоли бластные клетки при различных вариантах острого лейкоза морфологически трудно различимы, но могут быть дифференцированы с помощью цитохимических методов по разнице в содержании ферментов. Исходя из особенностей цитохимических свойств лейкозных клеток, острые лейкозы (упрощенно) подразделяют на:
Выделенные нозологические формы различаются также по клиническим признакам и, что особенно важно, по ответу на цитостатическую медикаментозную терапию.
Окончательный диагноз острого лейкоза (особенно в тех случаях, когда лейкемические клетки не выходят в периферическую кровь) должен ставиться на основании исследования пунктата костного мозга. При этом основным диагностическим признаком является мономорфная картина костного мозга с преобладанием однотипных бластных клеток. Морфологические критерии последних очень изменчивы; как и все опухолевые клетки, лейкемические бласты атипичны, отличаются прогрессирующей анаплазией. По мере прогрессирования заболевания вследствие опухолевой прогрессии и под влиянием цитостатической терапии бластные клетки могут до неузнаваемости изменять свою морфологию, утрачивать ферментную специфичность.
Хронические лейкозы.Несколько упрощенно классификацию хронических лейкозов можно представить в следующем виде:
Патогенез лейкозов
Согласно мутационно-клоновой теории происхождения лейкозов лейкозогенный фактор (ионизирующая радиация, химическое вещество, вирус и др.) вызывает мутацию (повреждение ДНК, нарушение генетического кода) одной из клеток-предшественниц гемопоэза ΙΙ-Ш классов. В результате нарушается информация деления и дифференцировки клеток, наблюдается выход их из-под контроля регулирующих систем организма. Это приводит к безудержному размножению определенной разновидности клеток. Таким образом, составляющие субстрат опухоли лейкозные клетки представляют собой моноклональное потомство первоначально мутировавшей клетки и сохраняют все присущие ей признаки. В моноклоновой стадии опухолевые клетки чувствительны к химиотерапии.
Убедительным подтверждением клонового происхождения лейкозов является обнаружение у подавляющего большинства людей, больных хроническим миелолейкозом (в 80-90% случаев) аномальной (с укороченным длинным плечом) так называемой филадельфийской (Ph') хромосомы во всех миелоидных клетках, включая гранулоцитарный, эритроидный и мегакариоцитарный ростки, возможно за исключением Т-лимфоцитов. Этот факт является неоспоримым доказательством происхождения хронического миелолейкоза из одного патологического клона, родоначальницей которого является плюрипотентная стволовая клетка-предшественница миелопоэза (КОЕ-ГЭММ).
В процессе развития лейкоза (опухолевая прогрессия)происходят качественные изменения составляющих субстрат опухоли клеток, обусловленные нестабильностью их генетического аппарата. Изменение генетической программы клетки по одному или нескольким свойствам наследуется дочерними клетками. Нарастающая опухолевая прогрессия создает неравнозначные условия для всех дочерних клеток. Часть из них лучше приспосабливается к меняющимся условиям, они интенсивно размножаются, передавая новые свойства своим потомкам. Лейкозы превращаются из моноклоновых в поликлоновые, причем преобладают менее дифференцированные и более злокачественные клеточные элементы.
В процессе опухолевой прогрессии формируется атипизм гемобластозов. Появляются существенные отличия бластоматозных клеток (в обменных процессах, энергетике, росте, структуре и функции) от нормально функционирующих. Трансформированный костный мозг начинает интенсивно продуцировать лейкозные клетки разной степени зрелости. По мере усиления пролиферативных процессов, нарастания массы опухолевой ткани в кровь начинает выбрасываться все большее количество лейкоцитов, их бластных, незрелых форм. Повышается содержание молодых форм гранулоцитарных клеток – базофилов, эозинофилов и особенно нейтрофилов, лимфобластов, пролимфоцитов. Функциональная активность этих клеток извращена или полностью подавлена со всеми вытекающими отсюда последствиями.
Отдельные клоны опухолевых клеток выходят из-под контроля регулирующих систем организма, становятся устойчивыми к проводящейся цитостатической терапии, метастазируют в органы и ткани, в норме в гемопоэзе не участвующие, образуя очаги экстрамедуллярного кроветворения.
Дата добавления: 2018-04-15 ; просмотров: 1514 ;
Лейкозы (лейкемии, гемобластозы) относятся к одной из самых тяжелых категорий заболеваний, причем значимость этого вида патологии постоянно нарастает.
Несмотря на значительный прогресс, достигнутый за последние десятилетия в области разработки различных методов лечения лейкозов, смертность при данных заболеваниях по-прежнему остается высокой.
Характерно увеличение частоты возникновения лейкозов, что в определенной степени можно объяснить ухудшением экологической обстановки в экономически развитых странах мира. В частности, в связи с ростом промышленного производства концентрация канцерогенных (лейкемогенных) химических веществ в окружающей среде стала значительно выше, чем раньше.
Также претерпевает изменения и радиационный фон Земли. Следует отметить, что лейкемии — злокачественные новообразования, которые возникают у значительного количества детей и лиц молодого трудоспособного возраста и представляют собой, таким образом, особенно острую социальную проблему.
Определение понятия и классификация
В настоящее время принято следующее определение этого заболевания.
Лейкоз — это системное заболевание крови, характеризующееся бес контрольной пролиферацией и омоложением кроветворных элементов с нарушением их созревания и метаплазией кроветворной ткани.
В данном определении необходимо выделить несколько важных положений:
• будучи системными заболеваниями крови, лейкозы поражают, как правило, всю кроветворную систему, включая эритропоэтический, лейкопоэтический и тромбопоэтический ростки костного мозга;
• в основе лейкозов лежит бесконтрольный рост и нарушение диф-ференцировки (созревания) кроветворных клеток, что, как известно, наблюдается при злокачественных опухолях;
• при лейкемиях развивается метаплазия кроветворной ткани, при которой один из кроветворных ростков начинает развиваться в нетипичной для него ткани, например: миелоидные клетки появляются в лимфоидных органах, лимфоидные клетки — в костном мозге. Существует несколько классификаций лейкозов, каждая из которых основана на соответствующих критериях, определяющих особенности заболевания.
I. По течению процесса:
В настоящее время при качественной терапии острые лейкозы нередко протекают более благоприятно, чем хронические. Более того, при агрессивной химиотерапии острого лимфолейкоза у детей в 70 % случаев наступает полное выздоровление, а в 90 % — стойкая ремиссия.
II. По источнику образования опухолевого клона лейкемии:
III. По количеству лейкоцитов в периферической крови пациента:
• лейкемическая (количество лейкоцитов больше 50 тыс./мкл крови);
• сублейкемическая (от 10 до 50 тыс./мкл крови);
• алейкемическая (количество лейкоцитов находится в границах нормы);
• лейкопеническая (менее 4 тыс./1 мкл крови).
Отличия острых и хронических лейкозов
Можно выделить несколько признаков, выявляемых по анализу периферической крови, по которым отличаются между собой острые к хронические формы лейкозов:
1. Для острых лейкозов характерен разрыв между недифференцированными и зрелыми клетками белой крови, именуемый, hiatus leucemicus (лейкемическое зияние). Так, при остром миелолейкозе одна (или более) промежуточная форма отсутствует (например, промиелоциты или миелоциты). При хроническом миелолейкозе в периферической крови находят клеточные элементы, соответствующие всем стадиям созревания гранулоцитов: миелобласты — промиелоциты — миелоциты — метамиелоциты — зрелые клетки (нейтрофилы, базофилы, эозинофилы). Аналогичное отличие будет характерно для хронического и острого лимфолейкоза. При остром лимфолейкозе отсутствуют пролимфоциты (hiatus leucemicus). При хроническом лимфолейкозе в периферической крови присутствуют все клетки лимфоидного ряда: лимфобласты — пролимфоциты — лимфоциты.
2. При хроническом лейкозе наблюдается более глубокая анемия по сравнению с острым.
3. Для острого лейкоза чаще всего характерен менее выраженный лейкоцитоз, нежели для хронического.
4. При острых лейкозах уже в начале заболевания в крови обнаруживаются в значительном количестве властные (незрелые, низкодифференцированные) клетки. При хронических лейкозах подобная картина крови развивается лишь в терминальной стадии (так называемый властный криз) и то не всегда. Как правило, при хроническом лейкозе выявляется менее 5 % властных клеток в периферической крови, а при остром, напротив, больше 5 %.
Этиология и патогенез
Как и в случае с другими злокачественными опухолями, говорить о непосредственных причинах развития лейкозов довольно трудно. Вместе с тем существует ряд факторов риска, для которых установлена определенная связь с возникновением заболевания. Их можно объединить в несколько групп:
1. Физические факторы. Прежде всего, к ним относится ионизирующее излучение. У жителей японских городов Хиросимы и Нагасаки, выживших после атомной бомбардировки 1945 г., частота возникновения лейкемии была существенно выше, чем в других городах Японии. Также роль облучения в развитии лейкозов была доказана в эксперименте на животных.
2. Химические вещества. Было установлено, что в ряде случаев возникновение лейкозов связано с воздействием на организм тех же веществ, которые могут играть роль в развитии других злокачественных новообразований: метилхолантрен, бензпирен, нитраты, пестициды, ароматические углеводороды, а также некоторые лекарственные препараты (левомицетин, цитостатики и др.).
3. Биологические факторы. Пациенты, страдающие некоторыми формами лейкозов, являются носителями определенных вирусов. Так, например, при лимфоме Беркитта практически во всех случаях у больных обнаруживается вирус Эпштейна—Барр, являющийся возбудителем инфекционного мононуклеоза. Последний представляет собой инфекционное заболевание, как правило не имеющее при обычном течении серьезных последствий для организма. Также известно, что такое заболевание, как Т-клеточная лейкемия — лимфома взрослых, — вызывается HTLV- в ирусом (от англ, human T-lymphocyte virus), относящимся к семейству ретровирусов.
4. Генетические факторы. Ряд форм лейкозов имеет наследственную предрасположенность, что подтверждается случаями аналогичных заболеваний у родственников.
Говоря о патогенезе опухолей кроветворной системы, следует прежде всего отметить, что роль перечисленных выше факторов риска удается установить лишь у незначительного числа пациентов. В остальных случаях заболевание возникает спонтанно, т. е. без четко установленной связи с причинным фактором. При этом непосредственный механизм, приводящий к появлению лейкозной клетки, известен — это мутация.
Последняя, как правило, возникает в геноме полипотентной клетки кроветворной системы, приобретающей в результате этого опухолевые свойства, а именно способность к бесконтрольному делению и нарушение процесса дифференцировки (созревания). Все опухолевые клетки являются моно-клональными, т. е. продуктами деления одной злокачественной клетки.
Для некоторых форм лейкемии основным механизмом появления опухолевых клеток служит хромосомная перестройка — транслокация, т. е. перенос части одной хромосомы на другую. Так происходит, в частности, при хроническом миелолейкозе. При этом заболевании в гранулоци-тах обнаруживается так называемая филадельфийская хромосома (Ph-хромосома) — результат переноса части хромосомы с 22-й пары на 9-ю.
На определенной стадии развития лейкоза в клоне лейкозных клеток возможно возникновение новых мутаций, в результате чего появляются опухолевые клетки с более злокачественными свойствами (менее зрелые клетки), которые постепенно вытесняют старые клетки (с менее злокачественными свойствами). Таким образом, внутри старого клона появляется новый, более агрессивный клон. На этой стадии опухоль становится поликлональной. Клинически опухолевая прогрессия проявляется в виде так называемого властного криза, когда на поздней стадии хронического лейкоза в крови начинают преобладать бластные клетки. Хронический лейкоз приобретает черты острого.
Особенности кроветворения при лейкозах
1. Нарушение процесса созревания кроветворных клеток (анаплазия). Резкое увеличение доли недифференцированных клеток в костном мозге. Появление незрелых (в том числе бластных) клеток в периферической крови.
2. При многих формах лейкемии развиваются анемия и тромбоци-топения на поздних стадиях заболевания.
3. Появление так называемых экстрамедуллярных очагов кроветворения, когда клетки крови начинают появляться не в костном мозге, а в других органах и тканях (например, в селезенке или в стенке кровеносных сосудов.
Основные причины смерти при лейкозах
1. Тяжелая анемия. В большинстве случаев при хронических лейкозах развивается глубокая анемия, которая может стать причиной смерти.
2. Геморрагический синдром. При многих формах лейкозов отмечается тромбоцитопения, в результате чего даже при незначительном повреждении какого-либо кровеносного сосуда возникают тяжелые кровотечения или кровоизлияния (например, желудочно-кишечное кровотечение или кровоизлияние в головной мозг). Геморрагическим осложнениям лейкозов также способствует появление упомянутых выше экстрамедуллярных очагов кроветворения в стенке кровеносных сосудов, в результате чего они становятся особенно хрупкими и легко подвергаются сквозному разрыву.
3. Вторичные инфекции. При лейкемиях количество лейкоцитов в периферической крови может достигать очень высокого уровня. Однако большая часть этих клеток не созревает до своих конечных форм. Такие незрелые клетки не в состоянии выполнять свою защитную функцию, что проявляется в виде резко повышенной восприимчивости организма к любым инфекциям.
4. Тромбоэмболические осложнения. При некоторых формах лейкозов, сопровождающихся тромбоцитемией, полицитемией и др., значительно увеличивается гематокрит и количество тромбоцитов в единице объема крови, что на фоне даже незначительных изменений в стенке артериальных сосудов приводит к появлению тромбов, их отрыву и переносу с током крови в различные органы.
5. Кахексия. На поздних стадиях развития лейкемии нередко развивается кахексия, т. е. крайняя степень истощения. Вместе с тем как таковая она довольно редко становится непосредственной причиной смерти, поскольку чаще пациенты умирают раньше от причин, указанных в предыдущих пунктах.
Одной из наиболее опасных для жизни человека патологий системы крови являются лейкозы, относящиеся к группе гемобластозов - злокачественных новообразований кроветворной (миелоидной и лимфоидной) ткани. В отличие от лейкоцитозов, лейкемоидных реакций и лейкопений лейкоз является не реактивным состоянием, а болезнью системы крови.
Лейкоз - это опухоль, исходящая из кроветворных клеток костного мозга, в основе развития которой лежит неконтролируемый рост клеток с преобладанием процессов их пролиферации над дифференцировкой и образованием очагов патологического кроветворения в органах и тканях, в норме не участвующих в гемопоэзе. При этом утратившие способность к созреванию лейкозные клетки могут проходить значительно большее, чем нормальные клетки крови, число циклов деления, что и создает огромную клеточную продукцию, характеризующую лейкоз.
Этиология лейкозов до настоящего времени точно не установлена. Об опухолевой природе лейкозов свидетельствует наличие общих закономерностей, объединяющих лейкозы и опухоли: нарушение способности клеток к дифференцировке; морфологическая и метаболическая анаплазия клеток; способность к метастазированию; общие этиологические факторы, способствующие развитию лейкозов и опухолей, и др.
К возможным этиологическим факторам, вызывающим развитие лейкозов, относят ионизирующую радиацию, ряд химических веществ, вирусы. Определенное значение в развитии лейкозов придается генетическим факторам, наследственной и приобретенной иммунной недостаточности, действию бластомогенных метаболитов триптофана и тирозина.
Соответственно существует несколько теорий происхождения лейкозов.
Радиационная теория. Роль ионизирующих излучений в возникновении лейкозов доказана в эксперименте. Как однократное (в дозе 2 Гр и выше), так и хроническое (в течение 2-3 месяцев) облучение лучами Рентгена в малых дозах может индуцировать лейкоз у лабораторных животных (крысы, мыши). Прослежено повышение заболеваемости острым и хроническим миелолейкозом у жителей Хиросимы и Нагасаки, у рентгенологов и радиологов. Приводятся данные об увеличении частоты лейкозов у больных, леченных
большими дозами лучей Рентгена, иттрия, радия по поводу злокачественных новообразований и анкилозирующего спондилоартрита, а также у детей, получавших облучение вилочковой железы в раннем возрасте, и др. Описано учащение случаев острых лейкозов среди больных эритремией после лечения их радиоактивным фосфором.
Теория химического лейкозогенеза. Экспериментально доказана возможность индуцирования лейкозов у животных введением канцерогенных веществ (диметилбензантрацен, метилхолантрен и др.). Также в эксперименте показана возможность стимуляции лейкозогенеза метаболитами триптофана и тирозина (М.Л. Раушенбах). Однако роль этих веществ в лейкозогенезе человека не доказана. В то же время накоплены данные, указывающие на увеличение риска заболевания лейкозами (как правило, острыми) у людей, имеющих длительный профессиональный контакт с бензолом и летучими органическими растворителями (шоферы, работники кожевенной и обувной промышленности и т.д.). В последние годы отмечено заметное учащение случаев острого лейкоза у больных злокачественными новообразованиями, леченных такими цитостатическими препаратами, как циклосфосфан, хлорбутин, метотрексат, миелосан, адриамицин и др. К лекарственным препаратам, способным индуцировать лейкозы, относятся также бутадион, левомицетин и некоторые другие.
Вирусная теория связывает возникновение лейкозов с активацией (под действием радиации и химических факторов) латентных лейкозогенных вирусов. Несомненно доказанным является вирусное происхождение лейкозов у многих видов животных - птиц, мышей, крыс, хомячков, кошек, крупного рогатого скота. К настоящему времени выделено и детально охарактеризовано несколько типов вирусов, вызывающих различные виды лейкозов у животных. Как правило, это РНК-содержащие вирусы, а также ДНК-содержащие вирусы, которые относятся к герпесвирусам (подробнее см. раздел 13.3).
Генетическая теория располагает достаточно убедительными аргументами, указывающими на возможность наследственной предрасположенности к лейкозам. Известны случаи семейных лейкозов, доказана роль этнических особенностей в развитии лимфолейкоза. К возникновению лейкозов предрасполагают болезни, характеризующиеся спонтанными разрывами хромосом и нерасхождением соматических или половых хромосом (болезнь Дауна, анемия Фанкони, синдромы Кляйнфелтера, Тернера и др.). Получены линии мышей, у которых частота спонтанных лейкозов близка к 100%.
Основные стадии патогенеза лейкозов
Характеристика
Лейкозогенный фактор (радиация, вирусы и др.) действует на стволовые кроветворные клетки II-III классов, вызывая их опухолевую трансформацию в результате мутационного превращения протоонкогенов в онкогены и инактивации антионкогенов
Активация и гиперпролиферация лейкозных клеток при действии промотора с формированием клона лейкозных клеток, идентичных по фенотипу и генотипу (моноклоновая стадия)
Образование очагов патологического кроветворения вне костного мозга за счет способности лейкозных клеток к инвазии, интра- и экстравазации, миграции по сосудистой системе, имплантации и пролиферации в различных тканях и органах
При лейкозах опухолевая прогрессия отличается рядом следующих особенностей (А.И. Воробьёв, 2002):
трансформация из моноклональной формы в поликлональную;
угнетение процесса нормального кроветворения всех ростков или избирательно-гранулоцитарного, эритроцитарного либо тромбоцитарного;
появление экстамедуллярных метастазов в коже, почках, печени, мозговых оболочках и т. д., отражающих появление новых субклонов;
наличие бластного криза при хронических формах, т. е. смены дифференцированных клеток бластами;
нарастание клеточного атипизма (изменение ядра и цитоплазмы бластных клеток — вместо круглых ядер появляются ядра неправильной формы, увеличивается площадь ядра и цитоплазмы);
утрата ферментативной специфичности;
переход от лейкопении к лейкоцитозу;
формирование устойчивости к антибластомному лечению, возникающей при его применении скачкообразно или постепенно.
В основу классификации лейкозов положены следующие принципы:
1.По гистогенетической характеристике лейкозных клеток выделяются (МКБ-10):
злокачественные иммунопролиферативные болезни (неоплазмы из клеток лимфоидной линии), к которым относят: плазмоклеточный, острый лимфобластный, хронический лимфоцитарный, пролимфоцитарный, волосатоклеточный (редкий) лейкозы и др.;
неоплазмы из клеток миелоидной линии (миелопролиферативные болезни — синдромы, общим признаком которых является пролиферация миелоидного ростка): острый и хронический миелоидные лейкозы, острый промиелоцитарный, хронические миеломоноцитарный и моноцитарный лейкозы, хроническая эритремия и др.
2.По степени дифференцировки (зрелости) лейкозных клеток различают острые и хронические лейкозы.
Острые лейкозы представляют собой гетерогенную группу опухолевых заболеваний системы крови, субстратом которых являются молодые незрелые кроветворные клетки, вытесняющие нормальные элементы. Все острые лейкозы возникают из одной мутировавшей кроветворной клетки. В результате повреждения в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки нарушается контроль за клеточным циклом, изменяются процессы транскрипции и продуцирования ряда ключевых белков. Вследствие бесконтрольной пролиферации и отсутствия дифференцировки накапливаются патологические клетки. Лейкозные клетки несут на своей поверхности маркёры, характеризующие определённые этапы дифференцировки нормальных гемопоэтических клеток; на нормальных клетках гемопоэза не обнаруживаются аберрантная экспрессия антигенов; существует группа острых лейкозов, клетки которых несут маркёры разных линий кроветворения (миело- и лимфопоэза), а в период ремиссии обнаруживаются клетки с характерным лейкемическим иммунофено- или генотипом.
В настоящее время в клинической практике часто руководствуются классификацией острых лейкозов, разработанной в 1976 г. группой гематологов Франции, США, Великобритании — FAB (ФАБ) и в последующем модифицированной. Она основана на цитологической характеристике доминирующей популяции бластов с учётом цитохимических реакций и ультраструктуры лейкозных клеток.
В развитии острых лейкозов различают следующие стадии: начальную, развёрнутую, полную ремиссию, частичную ремиссию, рецидив, терминальную стадию, стадию выздоровления (состояние полной ремиссии на протяжении 5 лет и более).
Большое количество бластных клеток и их преимущество от 30 до 90%.
“Лейкемический провал” (отсутствие промежуточных форм лейкоцитов на фоне увеличения количества бластов.
Одновременное отсутствие базофилов и эозинофилов (абазофилия и анэозинофилия).
При хронических лейкозах частично задерживается созревание клеток, субстрат опухоли составляют созревающие и зрелые клетки, которые в основном и обнаруживаются в периферической крови, анемия в большинстве случаев развивается по мере прогрессирования заболевания.
Более медленное течение хронических лейкозов прогностически сравнительно неблагоприятно. Во многих случаях острые лейкозы успешно лечатся, в то время как хронические оказываются резистентными к терапии.
Острые и хронические лейкозы развиваются на разной клональной и неидентичной мутационной основе. Острый лейкоз с течением времени не переходит в хронический, поскольку утраченную ранее способность к дифференцировке неоплазма вновь не приобретает. Однако хронический лейкоз может трансформироваться в острый.
Небольшое количество бластов и их отсутствие меньше 30% либо 1-2%.
Нет “лейкемического провала”.
Медленно прогрессирующая анемия с увеличением скорости развития в период обострения.
3.По количеству лейкоцитов в периферической крови (В. Демешек; цитируется по А.Ш. Зайчику и А.П. Чурилову, 2002) лейкозы на той или иной стадии течения квалифицируют как:
лейкемические (резкое увеличение количества лейкоцитов — 100,0·10 9 /л и выше);
сублейкемические (увеличение числа лейкоцитов до 100,0·10 9 /л);
алейкемические (число лейкоцитов не изменяется);
лейкопенические (число лейкоцитов уменьшаетсяо 9 /л).
дение роли мутации в происхождении ряда лейкозов и гематосарком
служит серьезным основанием для представления о том, что лейкоз-
ные клетки являют собой клон - потомство одной мутировавшей клет-
ки и несут в себе признаки первоначально мутировавшей клетки.
Хромосомный анализ острых лейкозов, возникших у больных эрит-
ремией, леченных радиоактивным фосфором, выявил однозначные спе-
цифические хромосомные изменения в опухолевых клетках (например,
кольцевые хромосомы). Это является прямым следствием радиационно-
го воздействия и доказательством мутационной природы этих форм
острого лейкоза, их происхождения из одной клетки.
При хроническом лимфолейкозе также обнаружена однотипность
лейкозных клеток в каждом конкретном случае по цитоплазматическо-
му и поверхностному иммуноглобулину.
Установлены следующие отличия лейкозной клеточной популяции
1) асинхронизм процессов пролиферации и дифференциации
вследствие нарушения, а чаще блокады - дифференциации;
2) большая продолжительность жизни;
3) удлинение генерационного времени (времени клеточного или
митотического цикла) почти вдвое (до 48-84 часов) без значитель-
ного расширения периода синтеза ДНК - S-фазы;
4) наличие в лейкозном клоне двух клеточных популяций - про-
лимерирующей и непролиферирующей.
Показано, что одна пролиферирующая лейкозная клетка, утратив-
шая способность к дифференциации, но сохраняющая потенциальные
возможности к неконтролируемому числу клеточных делений, во много
раз превышающему регламентированное число делений нормальной
клетки (около 6), через 40 последовательных делений (в среднем за
3 месяца) дает огромное количество клеток - 10 512 0, массой около 1
кг. Прдполагается, что именно это число лейкозных клеток является
тем рубежом, с которого начинаются клинические проявления острого
лейкоза. В действительности этот происходит значительно медлен-
нее, потому что в митотическом цикле участвует лишь небольшая
часть лейкозных клеток - пролиферирующая субпопуляция.
Приведенные данные позволяют утверждать, что в основе боль-
шинства лейкозов лежит не извращение деятельности всей системы
кроветворения, не нарушение созревания здоровых клеток, а появле-
ние вначале одной, а затем, из не, множества лейкозных клеток -
2Опухолевая прогрессия в патогенезе гемобластозов. 0 Впервые
концепция опухолевой прогрессии была выдвенута в 1949 году Фулд-
сом при изучении поведения опухоли молочной железы мышей.
Общие положения опухолевой прогрессии были введены в лейкозо-
логию А.И.Воробьевым в 1965 г. Теперь представление об опухолевой
прогрессии существенно отличается от первоначального следующимим
особенностями: во-первых, доказана клональность лейкозов челове-
ка, следовательно, прогрессия должна анализировать поведение од-
ной группы клеток, возникших из одной клетки, т.е. первоначально
строго однородных; во-вторых, было показано, что в основе прог-
рессии лежит повышенная изменчивость, прежде всего хромосомная,
лейкозных клеток, приводящая к появлению в рамках первоначального
опухолевого клона новых мутантных клонов - субклонов, отбор кото-
рых и определяет изменчивость свойств опухоли.
В последние годы продемонстрирована неслучайность, специфич-
ность этих хромосомных изменений и в ходе процесса, и в его прог-
рессии. В результате таких мутаций опухоль приобретает поликлоно-
вый характер. Дальше организм начинает "работать" против себя: из
множества субклонов патологических клеток, составляющих опухоль,
преимущественное размножение будет обеспечено наиболее автономным
субклонам, а субклон, наиболее подвластные регулирующим системам
организма, в частности, гормональным влияниям, не получат возмож-
ности значительного роста. Здесь возможна некоторая аналогия с
естественным отбором, происходящим в природе.
На настоящее этапе наших знаний патогенезе гемобластозов че-
ловека можно следующим образом свормулировать 2 закономерности их
1. Гемобластозы, как правило, проходят две стадии: моноклоно-
вую (доброкачественную) и поликлоновую - появление субклонов
(злокачественную). Однако смена стадий происходит с неодинаковой
частотой при разных формах гемобластозов и с неодинаковым интер-
2. Важнейшей особенностью гемобластозов является угнетение
нормальных ростков кроветворения, в первую очередь нормального
гомолога опухолевых клеток.
3. Закономерна смена дифференцированных клеток, составляющих
опухоль при хронических лейкозах и лимфоцитомах, бластными, опре-
деляющими развитие бластного лейкоза, или гематосаркомы.
4. Иммуноглобулинсекретирующая лимфатическая или плазматичес-
кая опухоль может потерять способность к секреции, что сопровож-
дается качественными изменениями поведения опухоли и обычно ее
5. Опухолевые клетки, прежде всего бласты, могут терять фер-
ментную специфичность цитоплазматических включений и становиться
морфологически и цитохимически неидентифицируемыми.
6. Форма ядра и цитоплазмы бластных клеток претерпивает скач-
кообразные или постепенные изменения от круглой к неправильной и
большей по площади.
7. Все внекостномозговые гемобластозы способны лейкемизиро-
ваться, т.е. метастазировать в костный мозг.
8. Метастазы гемобластозов вне органов кроветворения отражают
появление нового, адаптированного к данной ткани субклона, ме-
татстазы ведут себя в разных органах независимо, нередко они име-
ют разную чувствительность к цитостатическим комбинациям.
9. В условиях современной цитостатической терапии появление
резистентности опухоли к ранее эффектному лечению означает ка-
чественно новый этап в ее развитии. В рецидиве опухоль иногда
вновь оказывается чувствительной к прежней цитостатической тера-
пии, если пролиферируют клетки опухолевого клона, доминирующего
Лейкоз может последовательно проходить разные этапы прогрес-
сии, но иногда болезнь начинается с симптомов, которые свойствен-
ны конечному этапу: с угнетения нормальных ростков кроветворения,
образования опухолевых конгломератов из бластных клеток в разных
органах или с резистентности к обычным цитостатическим препаратам.
Каждый этап прогрессии представляет собой качественное изме-
нение клеток, причем нередкл лишь некоторой их части.
Итак, опухолевая прогрессия представляет собой качественное
изменение в поведении и морфологии опухолевых клеток, возникающие
в результате повышенной изменчивости их генетического оппарата,
приводящие к развитию поликлоновости и отбору наиболее автономных
2Принципы разделения злокачественных и доброкачественных опу-
2холей системы крови. 0 Для разделения злокачественных и доброка-
чественных опухолей системы крови в качестве критерия принимается
наличие или отсутствие у гемобластозов свойств опухолевой прог-
рессии. Их отсутствие на протяжении длительного периода опухоле-
вого роста позволяет относить такой лейкоз к категории доброка-
чественных, тогда как злокачественные опухоли кроветворной систе-
мы обнаруживают закономерности опухолевой прогрессии. Очень важ-
ным признаком является клинический динамизм злокачественной опу-
холи, с одной стороны, и монотонное течение без проявления ка-
чественных сдвигов при доброкачественных - с другой.
Данная дифференциация двух типов опухолей системы крови до
некоторой степени условна, т.к. одна и таже опухоль может быть и
доброкачественной (хронический миелолейкоз и лимфолейкоз на про-
тяжении большей части болезни), и злокачественной (те же лейкозы
в терминальной стадии, когда они трансформируются в острый лейкоз
2Механизм угнетения нормального кроветворения при гемобласто-
2зах. 0 Само по себе угнетение нормального гемопоэза при опухолях из
кроветворных клеток является важнейшим звеном их патогенеза.
По-видимому, нет какого-то одного механизма угнетения нор-
мального кроветворения, таких механизмов может быть несколько.
Известно, что угнетение эритроцитопоэза и гранулоцитопоэза при
сублейкемическом миелозе связано с постепенным вытестением нор-
мального микроокружения кроветворной ткани за счет фиброза кост-
ного мозга, индуцируемого лейкозными клетками. Культуральные исс-
ледования показали, что и сыворотка больных, и сами лейкозные
клетки при разных формах лейкозов оказывают и подавляющее, и сти-
мулирующее влияние на рост культур как стромальных, так и кровет-
ворных клеток. Доказано, что лейкозные клетки способны избыточно
вырабатывать колониестимулирующий фактор, специфически сильнее
действующий на лейкозные, чем на нормальные, клетки-предшествен-
Есть данные о том, что лейкозные клетки способны более актив-
но, чем нормальные, отвечать на ростовые факторы - лимфокины.
Одни исследователи предполагают механическое вытеснение лей-
козными клетками нормальных, другие - конкуренцию за питание нор-
мальной и патологической групп клеток. Не отрицая эти механизмы,
необходимо отметить специфичность этого феномена при лейкозах,
когда между распространенностью опухолевых клеток в костном мозге
и угнетением нормальных ростков нет отчетливой связи.
Таким образом, развитие лейкоза можно представить схематичес-
ки как цепь событий, начинающихся с предшествующего лейкозу этапа
повышенной мутабельности нормальных кроветворных клеток, латент-
ного периода, в течение которого в одной из таких нормальных кле-
ток появляется специфическая мутация и активируется определенный
ген (или гены) ведущий к возникновению опухолевой клетки, к ее
безграничной моноклональной пролиферации, означающей развитие
доброкачественной стадии лейкоза в каком-то из кроветворных рост-
ков. Затем уже в опухолевой клетке случаются повторные мутации,
происходит отбор специфически мутировавших автономных субклонов,
ведущий к прогрессии и становлению злокачественной опухоли.
Еще в конце прошлого века все лейкозы по морфологии клеток
были разделены на две группы: 2 острые и хронические.
Группу 2 острых лейкозов 0 объединяет общий признак: субстрат
опухоли составляют молодые, так называемые бластные клетки. Наз-
вание форм острого лейкоза происходит от названий нормальных
предшественников опухолевых клеток: миелобласты, эритробласты,
лимфобласты и др. Острый лейкоз из морфологически неидентифициру-
емых бластных клеток получил название недифференцируемого.
В группу 2 хронических лейкозов 0 входят дифференцирующиеся опу-
холи системы крови. Основной субстрат этих лейкозов составляют
морфологически зрелые клетки.
По ФАБ-классификации острые лейкозы подразделены на 3 группы:
I. Нелимфобластные миелогенные лейкозы:
III. Миелопоэтические дисплазии или миелодиспластический
2Классификация хронических лейкозов, 0 так же как и острых, под-
чинена практическим целям. Все хронические лейкозы отличает одна
особенность: они длительно (за редким исключением) остаются на
стадии моноклоновой доброкачественной опухоли.
Будучи зрелоклеточными опухолями, хронические лейкозы обозна-
чаются по названиям зрелых и созревающих клеток, которые состав-
ляют субстрат опухоли. Выделяют следующие варианты хронических
1. Хронический миелолейкоз (вариант с Ph-хромосомой взрослых,
стариков и вариант без Ph-хромосомы).
2. Ювенильный хронический миелолейкоз с Ph-хромосомой.
3. Детская форма хронического миелолейкоза с Ph-хромосомой.
4. Сублейкемический миелоз.
6. Хронический мегакариоцитарный.
7. Хронический эритромиелоз.
8. Хронический моноцитарный.
9. Хронический макрофагальный.
10. Хронический тучноклеточный.
11. Хронический лимфолейкоз.
12. Волосатоклеточный лейкоз.
13. Парапротеинемические гемобластозы.
2КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ОСТРЫХ ЛЕЙКОЗОВ.
Острый лейкоз - заболевание из группы гемобластозов, злока-
чественная опухоль кроветворной ткани, исходящую из костного моз-
га, патоморфологическим субстратом которой являются лейкозные
бластные клетки,соответствующие родоначальным элементам одного из
Клинические проявления острого лейкоза являются следствием
пролиферации и накопления злокачественных лейкозных бластных кле-
ток, количественно превышающих условный пороговый рубеж (около
1000 млрд), за которым истощаются компенсаторные возможности ор-
Основой клинической симптоматики острого лейкоза служат про-
цессы гиперплазии опухолевой ткани и признаки подавления нормаль-
ного кроветворения. Хотя симптомы развернутой фазы нелеченного
острого лейкоза весьма разнообразны и охватывают почти все важ-
нейшие системы организма, однако основная клиническая картина
очерчена ярко и типично, она складывается из четырех основных
2Гематологическая картина острых лейкозов.
Картина крови в развернутой стадии острого лейкоза весьма ха-
рактерна. Помимо анемии (нормо- или гиперхромной, макроцитарной)
и тромбоцитопении, отмечаются изменения числа лейкоцитов в до-
вольно широких пределах: от 0,1 х 10 59 0/л до 100 х 10 59 0/л с преобла-
данием форм с нормальным и сниженным лейкопеническим (38%) или
сублейкемическим (44%) числом лейкоцитов. Лишь у 18% больных ко-
личество лейкоцитов превышает 50 х 10 59 0/л.
Клеточный состав гемограммы и миелограммы чаще бывает моно-
морфным, представленным в основном бластными клетками. Зрелые
гранулоциты выявляются в виде единичных палочкоядерных и сегмен-
тоядерных нейтрофилов. Между бластными клетками и зрелыми грану-
лоцитами почти нет промежуточных форм, что отражает провал в кро-
ветворении - лейкемическое зияние (hiatus leikemicus), характер-
ная для острого лейкоза.
При нелимфобластных лейкозах в периферической крови могут об-
наруживаться незрелые гранулоциты: промиелоциты, миелоциты, мета-
миелоциты, несколько маскирующие феномен лейкемического зияния.
Однако их количество невелико (обычно не более 10%), значительно
меньше, чем при хроническом миелолейкозе.
У 20% больных отмечаются алейкемические формы заболевания
(отсутствие бластных клеток в гемограмме). Однако в этих случаях
состав периферической крови не остается нормальным. Как правило,
наблюдается панцитопения (анемия, тромбоцитопения, лейкопения), в
гемограмме нарушаются клеточные соотношения, чаще за счет преоб-
ладания лимфоцитов. В таких случаях особую диагностическую цен-
ность имеет исследование костного мозга.
В трепанате при острых лейкозах выявляют диффузную или круп-
ноочаговую инфильтрацию костного мозга бластными элементами с на-
рушением нормальных соотношений костномозгового кроветворения,
увеличением массы деятельного костного мозга, рассасыванием кости
и участками кровоизлияний.
2Стадии острого лейкоза.
2I стадия. Первая атака заболевания. 0 Эта стадия развернутых
клинических проявлений, первый острый период, охватывающий время
от первых клинических симптомов заболевания, установления диагно-
за, начала лечения до получения эффекта от проводимого лечения.
2II стадия. Ремиссия. 0 Ремиссия острого лейкоза - это невилиро-
вание патологических проявлений процесса под воздействием проти-
волейкозной терапии, называемой терапией индукции. Различают пол-
ные и неполные ремиссии.
В соответствии с международными критериями полной клинико-ге-
матологической ремиссией называется состояние, характеризующееся
полной нормализацией клинической симптоматии (длительностью не
менее 1 месяца), анализов крови и костного мозга с наличием в ми-
елограмме не более 5% бластных клеток и не более 30% лимфоцитов.
Учитывая возможность миелотоксического воздействия терапии индук-
ции, в период становления ремиссии может быть незначительная ане-
мия (не ниже 100 г/л), лейкопения (не менее 1 х 10 59 0/л зрелых гра-
нулоцитов) и небольшая тромбоцитопения (не менее 100 х 10 59 0/л).
Ремиссия считается достигнутой при условии постепенной нормализа-
Читайте также: