В патогенезе острого лимфобластного лейкоза отмечается

5.00: кардиомиопатия, артериальная гипотония

0.00: анафилактический шок

0.00: геморрагический цистит, токсический гепатит

Для доброкачественных опухолей характерно:

0.00: Метастазирование

5.00: медленный рост

0.00: выраженная интоксикация

0.00: низкий уровень дифференцировки клеток

В патогенезе острого лимфобластного лейкоза отмечается:

5.00: мутация клеток-предшественниц лимфоцитов

0.00: повреждение зрелых лимфоцитов онковирусами

0.00: повреждение зрелых лимфоцитов ионизирующей радиацией

0.00: верно 2 и 3

К факторам, повышающим вероятность заболевания лейкозом,

0.00: апластические анемии, миелодисплазии

0.00: проникающую радиацию

5.00: все перечисленное

Какие изменения в общем анализе крови характерны для

острого лимфобластного лейкоза:

0.00: снижение количества тромбоцитов

0.00: снижение количества эритроцитов

0.00: снижение количества лейкоцитов

5.00: правильно 1, 2

0.00: правильно все

Для диагностики острого лимфобластного лейкоза используют:

0.00: общий анализ крови

0.00: цитохимические реакции

0.00: пункцию костного мозга с анализом миелограммы

5.00: Верно все

Наиболее опасным в плане развития инфекционных осложнений

при лейкозе является снижение уровня нейтрофилов:

5.00: менее 1500 в 1 мкл

0.00: менее 2000 в 1 мкл

0.00: менее 2500 в 1 мкл

Для терапии инфекционных осложнений при остром

лимфобластном лейкозе используют:

0.00: цефалоспорины 1 поколения

5.00: цефалоспорины 3-4 поколения

Лейкемоидные реакции встречаются при:

5.00: тяжелых бактериальных инфекциях

0.00: лекарственной болезни

0.00: тяжелых отравлениях

0.00: при всем перечисленном

С целью заместительной целью при остром лимфолейкозе

0.00: переливание цельной крови

5.00: переливание эритроцитарной массы

0.00: введение реополиглюкина

К специфическим осложнениям терапии аспарагиназой

0.00: невриты, параличи, атаксия, слепота

0.00: кардиомиопатия, артериальная гипотония

5.00: анафилактический шок

0.00: геморрагический цистит, токсический гепатит

Изменения в костном мозге, характерные для острого

5.00: угнетение эритропоэза

0.00: активация тромбопоэза

0.00: угнетение лейкопоэза

В диагностике острого лейкоза наиболее достоверным является

0.00: общий анализ крови

0.00: пункция костного мозга

5.00: биопсия костного мозга

К неспецифическим осложнениям цитостатической терапии

0.00: инфекционные осложнения

0.00: цитостатическая болезнь

0.00: синдром лизиса опухоли

5.00: Все перечисленное

При инфекционном мононуклеозе в отличие от острого лейкоза

0.00: увеличение лимфоузлов

Для профилактики синдрома лизиса опухоли используют:

0.00: увеличение водной нагрузки до 1,5 возрастной потребности

Острые миелоидные лейкозы

Острые миелоидные лейкозы (ОМЛ) представляют гетерогенную группу клональных заболеваний, при которых неопластическая трансформация наблюдается в мультилинейной стволовой клетке или в стволовой клетке с линейной дифференцировкой.

Поскольку мультипотентная стволовая клетка дает начало гранулоцитам, моноцитам, эритроцитам и мегакариоцитам, при ОМЛ возможно поражение всех или отдельных клеточных линий.

В целом неопластический клон прекращает дифференцировку на стадии бласта, что ведет к прогрессирующему накоплению бластов в костном мозге (КМ) с последующим их выходом в периферическую кровь (Рис. 1, 2).

Рис. 1. Схема кроветворения

Рис. 2. Мезенгиогенез. Мезенхимальная стволовая клетка (МСК)

ОМЛ составляют около 20% от всех лейкозов и диагностируются в любом возрасте, однако частота их возникновения увеличивается с возрастом, медиана возраста составляет 60-65 лет.

Заболеваемость составляет 2-3 человека на 100000 населения в год. Этиология острого миелоидного лейкоза неизвестна, однако причинными факторами могут быть: алкилирующие препараты, некоторые химические вещества, пестициды, рентгенконтрастные вещества, красители, миелотоксические агенты, ионизирующее излучение.

Дозы, превышающие 100 рад, оказывают дозо-зависимый эффект в отношении возникновения ОМЛ. Генетическая аномалия - трисомия Хр21 (синдром Дауна) вызывает повышенную частоту развития ОМЛ, хотя в большинстве случаев при этом синдроме развивается острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ).

Повышен риск развития ОМЛ при синдроме Блума, анемии Фанкони, атаксии-телеангиэктазии, нейрофиброматозе Реклингаузена и т.п. Гематологические нарушения - апластическая анемия, хронический миелопролиферативный синдром, миелодиспластические состояния, пароксизмальная ночная гемоглобинурия повышают риск развития острого миелоидного лейкоза.

Клинические проявления неспецифичны. Жалобы на общую слабость, недомогание, головокружение могут задолго предшествовать диагнозу. Нередко отмечается бледность кожных покровов, повышение температуры тела без наличия инфекции, довольно часто отмечается геморрагический синдром по петехиально-пятнистому типу, иногда кровотечения.

Оссалгии отмечаются у 20% больных. Гепатоспленомегалия не является диагностическим признаком ОМЛ, но отмечается у 50% больных. Лейкемиды кожи и инфильтрация десен обычно характерны для миеломоно- и монобластного варианта. Исходное поражение ЦНС встречается редко - при гиперлейкоцитозе и/или монобластном варианте ОМЛ.

Цитохимическими маркерами бластов гранулоцитарного ряда являются липиды, миелопероксидаза (МПО), ASD-хлорацетатэстераза (ASD-ХАЭ). Определение последнего фермента имеет небольшую диагностическую ценность вследствие невысокой ее активности. В диагностике М5а и М5в вариантов ОМЛ главную роль играет исследование неспецифической эстеразы (НЭ), подавляемой фторидом натрия (NaF), антилизоцима.

Применение иммунофенотипирования для диагностики острого миелоидного лейкоза позволяет определить линейность и/или этап дифференцировки бластов, начиная с уровня стволовых клеток-предшественников. Изучение кариотипа бластных клеток позволило выявить закономерные изменения, характерные для отдельных вариантов острых лейкозов.

При цитогенетическом исследовании у 70-80% больных ОМЛ можно выявить неслучайные приобретенные хромосомные аберрации. Некоторые из них, при которых образуется химерный сливной белок, могут служить маркером наличия опухолевого клона. Данные цитогенетического исследования используются для уточнения отдельных вариантов ОМЛ, определения прогноза заболевания, а также для контроля качества и эффективности проводимой терапии.

Таблица 1. Характеристика бластов при ОМЛ (М.А.Френкель, 2001)

Согласно FAB-классификации, выделяют следующие варианты острого миелоидного лейкоза.

Острые миелобластные лейкозы (М0, М1, М2). Этот термин объединяет три подтипа заболевания, которые отличаются друг от друга по степени дифференцировки лейкемических клеток -миелобластов.

М0 составляет около 3-5% ОМЛ. Диагноз может быть установлен только при выполнении иммунофенотипирования. Бласты экспрессируют CD13, CD31. С помощью моноклональных антител (антимиелопероксидазы) - анти-МПО в бластах можно обнаружить фермент миелопероксидазу.

М1 составляет около 15% всех ОМЛ. Морфологически бласты имеют круглое или овальное ядро с рыхлым хроматином, несколько нуклеол и небольшой ободок серо-голубой цитоплазмы без гранул. Тельца Ауэра (первичные лизосомы) выявляются в 10% случаев. При этом варианте определяется минимальная степень миелоидной дифференцировки.

Иммунофенотипическими маркерами является выявление антигенов CD13, 33, 34, HLA-DR. В единичных клетках выявляется транслокация хромосом (Хр) (t 9; 22) и инверсия Хр3. МПО и/или липиды содержатся более чем в 3% бластов.

М2 составляет около 25-32% всех ОМЛ. Более 10% бластов содержит зернистость в цитоплазме в виде нежных темно-красных гранул. Бласты содержат МПО, липиды, гранулоцитарную эстеразу (ГЭ) в большинстве клеток, ШИК-вещество в диффузной форме; бласты экспрессируют антигены CD11, 13, 15, 33, анти-МПО. Примерно в 20-40% случаев выявляется t (8; 21); при этом отмечаются спленомегалия, хлоромы, эозинофилия в периферической крови.

При данной транслокации на длинном плече Хр8 образуется химерный ген AML1-ETO, продуктом деятельности которого является патологический белок CBFa-ETO. При связывании его с ДНК происходит ингибирование транскрипции и, соответственно, нарушаются механизмы дифференцировки миелоидных клеток.

М2 базофильно-клеточный представлен в единичных случаях. Бласты содержат грубую базофильную зернистость, не содержат миелопероксидаза, липиды и ГЭ. Цитогенетически в этих случаях может выявляться t (6; 9). В сыворотке крови повышено содержание гепарина и серотонина. При этой форме острого лейкоза прогноз крайне неблагоприятный.

М3 составляет около 10% случаев острого миелоидного лейкоза. Ядра бластов имеют характерную лопастную форму, цитоплазма содержит обильную азурофильную зернистость и палочки Ауэра. В зависимости от величины гранул выделяют макрогранулярный и микрогранулярный (M3v) варианты данного заболевания. Бласты содержат большое количество МПО, липидов, ГЭ, умеренное количество НЭ, неподавляемой NaF; ШИК-вещество в диффузной форме.

Поскольку в гранулах и тельцах Ауэра содержатся сульфатированные мукополисахариды, обладающие активностью типа тканевого тромбопластина, в большинстве случаев развивается ДВС-синдром (диссеминированное внутрисосудистое свертывание). Бласты экспрессируют антигены CD 11, 13, 15, 33, анти-МПО. В 1977 г. J.D.Rowley и соавторы установили, что в 95% случаев острого промиелоцитарного лейкоза (ОПЛ) обнаруживается t (15; 17).

Вследствие этого PML-ген (ген промиелоцитарного лейкоза), расположенный на Хр15, переносится на длинное плечо Хр17 в область, где находится ген а-рецептора ретиноевой кислоты (RARA). В норме этот ген участвует в регуляции дифференцировки миелоидных клеток. Ген PML является регулятором роста и играет роль в созревании и активации различных клеток.

Продуктом химерного гена PML-RARA является патологический белок, который накапливается в цитоплазме и ядре миелоидных клеток, что приводит к блоку дифференцировки клеток на уровне промиелоцитов. Кроме того, этот белок блокирует механизмы апоптоза, что поддерживает жизнеспособность опухолевых клеток.

В М4 варианте ОМЛ выделяют биклональный (1), бифенотипический (2) и миело-монобластный эозинофильный М4ЕО (3) подварианты. Биклональный вариант составляет около 17% всех случаев, при нем бласты представлены двумя типами клеток -миелобластами и монобластами, и экспрессируют антигены анти-МПО, анти-лизоцим, CD 13, 14, 15, 33. Цитогенетические исследования могут выявить t (8; 21).

Бифенотипический вариант крайне редок. Морфологически бласты характеризуются как миелобласты при М2 варианте, однако во всех бластах одновременно содержится МПО, ГЭ и НЭ, подавляемая NaF.

М5а составляет около 10% острого миелоидного лейкоза. Бласты не имеют специфических морфологических признаков, содержат НЭ, подавляемую фторидом NaF. Отдельные бласты содержат небольшое количество миелопероксидазы и/или липидов. Бласты экспрессируют антигены CD 13, 14, 15, 33, антилизоцим. Иногда (часто после проведенной полихимиотерапии) выявляется аномалия Хр11.

М5в встречается редко. Морфологически бласты имеют моноцитоидную форму ядер, содержат значительное количество НЭ, подавляемой NaF, небольшое количество МПО или липидов. Бласты экспрессируют антигены CD 13, 14, 15, 33, антилизоцим. Как и в предыдущем варианте, может выявляться аномалия Хр11.

Мб (1) - острый эритробластный лейкоз. Характеризуется наличием расширенного патологического красного ростка. Бласты имеют морфологические и цитохимические признаки миелобластов варианта М1. Клетки красного ряда имеют мегалобластоидные изменения с признаками морфологической и цитохимической дисплазии, содержат тельца Жолли, усилена сидерофилия.

Мб (2) - эритромиелоз. В костном мозге преобладает бластная популяция, которая состоит из миелобластов и эритробластов. Бласты не имеют специфических морфоцитохимических признаков, экспрессируют гликофорин А - эритроидный антиген. Цитогенетически можно выявить множественные хромосомные перестройки. Есть мнение, что изменения со стороны клеток красного ряда представляют реакцию на уже имеющийся ОМЛ. Цитогенетические исследования показывают наличие аномалий Хр5,7.

М7 встречается крайне редко. Мегакариобласты в большом количестве в костном мозге с их выходом в периферическую кровь. Цитохимически в бластах находят большое содержание а-нафтил-ацетатэстеразы, не ингибируемой NaF, и некоторое количество а-бутиратэстеразы, выявляется положительная ШИК-реакция. Бласты экспрессируют тромбоцитарные антигены CD 41 и/или CD 61.

Острые лимфобластные лейкозы

Острые лимфобластные лейкозы представляют гетерогенную группу клональных заболеваний лимфопоэтической ткани, характеризующуюся накоплением лимфобластов в КМ. Прогрессирующая инфильтрация опухолевыми лимфобластами костного мозга подавляет продукцию нормальных гемопоэтических клеток. ОЛЛ составляют 10% от всех лейкозов, причем 60% от этого количества наблюдается у детей.

В Европе ОЛЛ является наиболее частым опухолевым заболеванием детского возраста. Пик заболеваемости приходится на возраст 3-7 лет, второй, не очень выраженный пик, отмечается в возрасте 50-60 лет. Заболеваемость острым лимфобластным лейкозом ниже на Среднем Востоке и в Азии. В США частота заболеваемости белого населения в 2 раза выше, чем негроидного.

Подтип В-клеточного ОЛЛ составляет 80% всех случаев ОЛЛ, почти во всех остальных случаях диагностируется Т-ОЛЛ. Крайне редко определяется нуль-клеточный вариант.

Этиология ОЛЛ неизвестна. Не выявлено связи с миелотоксическими агентами, химикатами, ретровирусами, хотя внедрение ретровируса в геном при лечении агаммаглобулинемии Бруттона в некоторых случаях приводило к развитию острого лимфобластного лейкоза.

Умеренное повышение заболеваемости ОЛЛ отмечено под воздействием высоких доз ионизирующего излучения и при некоторых иммунодефицитных состояниях. Хотя вирус Эпштейн-Барра инкорпорируется в геном клеток при африканском варианте лимфомы Беркитта, вирусный геном отсутствует при лимфобластном L3 варианте ОЛЛ. Заболеваемость ОЛЛ в 15-20 раз выше при синдроме Дауна.

В патогенезе ОЛЛ основным является прогрессирующее накопление лимфобластов в КМ, что снижает потенциал дифференцировки и созревания. Для популяции лейкемических лимфобластов характерна остановка дифференцировки трансформированных лимфопоэтических стволовых клеток на специфической стадии, что снижает также уровень апоптоза.

Лейкемические лимфобласты имеют удлиненное время генерации (3 суток) в сравнении с нормальными лимфоидными предшественниками (1 сутки). Поскольку лимфобласты не созревают до более дифференцированной стадии, они накапливаются в костном мозге. Клинически это проявляется анемией, гранулоцитопенией и тромбоцитопенией.

Клиника ОЛЛ обычно представлена неспецифическими симптомами, хотя дебют может быть острым. Наиболее часто отмечаются слабость, сонливость, оссалгии, артралгии, не связанное с инфекцией повышение температуры тела. Иногда единственной жалобой являются оссалгии при отсутствии лимфоаденопатии, органомегалии и изменений в анализах периферической крови.

При вовлечении в процесс ЦНС отмечаются головная боль, тошнота, рвота. Бактериальная инфекция встречается при выраженной нейтропении. При физикальном обследовании может отмечаться бледность кожных покровов, геморрагический синдром по петехиально-пятнистому типу, лимфоаденопатия (чаще в области шеи), гепатоспленомегалия. Крайне редко бывают лейке -миды кожи.

В анализе крови в 60% случаев отмечается сублейкоцитоз, в 10% - гиперлейкоцитоз свыше 100,0х10 9 /л, тромбоцитопения менее 50,0х10 9 /л - у 60% больных в момент диагностики. При гиперлейкоцитозе почти всегда отмечается лимфоаденопатия, гепато- и спленомегалия. Анемия является непостоянным признаком.

В пунктате КМ отмечается гиперклеточность с наличием более 20% бластов. Для установления диагноза необходимо комплексное (морфологическое, цитохимическое, иммунофенотипическое, цитогенетическое) исследование бластных клеток.

Цитогенетическое изучение выявило некоторые аномалии количества хромосом или их структуры в 90% случаев острого лимфобластного лейкоза. Гипердиплоидность (47 или более хромосом) выявлена у 1/3 больных. Обычно существуют хромосомные транслокации, вовлекающие протоонкогены; большинство из них демонстрируют транслокацию c-myc протоонкогена Хр8 в регион гена Хр14, кодирующий иммуноглобулины (Ig). - t (8; 14).

В случаях В-ОЛЛ встречаются t (2; 8) или t (8; 22). Это специфические транслокации, т.к. локус с c-myc дерегулируется промотором Ig. При пре-В-клеточном варианте острого лимфобластного лейкоза специфическая транслокация t (1; 19) наблюдается в 25% случаев. В результате гибридный ген Хр19 кодирует белок, который нарушает регуляцию транскрипции.

Описаны транслокации при Т-клеточном остром лимфобластном лейкозе, вовлекающие Хр11 и локус Т-клеточного рецептора (TCR) на Хр14 и Хр7, а также делеции Хр6, Хр9, Хр12, так что в этих случаях может происходить потеря опухолевых генов-супрессоров. Филадельфийская хромосома (Ph), t (9; 22) выявляется в 20% ОЛЛ у взрослых и менее чем в 5% у детей. Патологический белок, кодируемый гибридным геном при этой транслокации, при ОЛЛ отличается от белка, продуцируемого химерным геном BCR/ABL при хроническом миелолейкозе.

Лимфобласты при ОЛЛ всегда весьма гетерогенны.

Выделяют три подтипа острого лимфобластного лейкоза:

L1 - лимфобласты малой величины, имеют круглое или овальное ядро с тонко организованным хроматином, единичными нуклеолами и ободком голубой цитоплазмы.
L2 - лимфобласты средней и большой величины, имеют ядро неправильной формы с рыхлым хроматином, одну или более нуклеол и ободок умеренно серо-голубой цитоплазмы.
L3 - лимфобласты крупных размеров, с круглым или овальным ядром, содержащим глыбчатый хроматин, 2-5 нуклеол и ободок темно-голубой и частично вакуолизированной цитоплазмы.

С учетом иммунологических маркеров можно выделить четыре подтипа ОЛЛ, три из них В-клеточного и один - Т-клеточного происхождения.

Имеются два подтипа, состоящие из предшественников В-клеток:

- пре-пре-В клеточный ОЛЛ (морфологически - L1 вариант),
- пре-В клеточный ОЛЛ (морфологически - L2 вариант).

Третий подтип В-клеточного ОЛЛ состоит из более зрелых В-клеток (L3 вариант).

Около 20% случаев ОЛЛ происходят из предшественников Т-клеток и относятся морфологически к L2 варианту. Демонстрируется реаранжировка генов в- или гамма-цепей рецептора Т-клеток (TCR).

ОЛЛ из нуль-клеток - это малая пропорция случаев ОЛЛ, отличающаяся по маркерам от В- или Т-линии лимфоцитов и поэтому называемая нуль-ОЛЛ или неклассифицируемым ОЛЛ.

При цитохимическом исследовании характерно наличие терминальной динуклеотидил-трансферазы (Тс1Т) в 95% случаев пре-пре-В-, пре-В клеточного ОЛЛ и Т-клеточном ОЛЛ.

Активность фермента снижена в зрелых В-лимфоцитах и при L3 варианте ОЛЛ. При ОНЛЛ активность фермента выявляется только в 5-10% случаев.

Таблица 2. Характеристика бластов при ОЛЛ (М.А. Френкель, 2001)

Реакции на МПО, специфические и неспецифические эстеразы, ШИК-реакция - отрицательные. Реакция на окрашивание масляным красным - положительная.

Алло-ТГСК – трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток

Ауто-ТГСК – трансплантация аутологичных гемопоэтических стволовых клеток

АЧТВ – активированное частичное тромбопластиновое время

БРВ – безрецидивная выживаемость

ВКЛ – волосатоклеточный лейкоз

ВОЗ классификация – классификация Всемирной организации здравоохранения

Г-КСФ – гранулоцитарный колониестимулирующий фактор

ИТ – индукционная терапия

ИТК – тирозинкиназный ингибитор

КИ – клинические исследования

КМ – костный мозг

КТ – компьютерная томография

ЛБ – лимфома Беркитта

ЛБЛ – лимфобластная лимфома

МОБ – минимальная остаточная болезнь

НХЛ – неходжкинские лимфомы

ОАК – общий (клинический) анализ крови

ОВ – общая выживаемость

ОЛ – острый лейкоз

ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз

ОМЛ – острый миелоидный лейкоз

ОРДС – острый респираторный дистресс-синдром

ОТ-ПЦР – полимеразная цепная реакция с обратной транскрипцией

ПР – полная ремиссия

ПЦР – полимеразная цепная реакция

ПЭТ/КТ – позитронно-эмиссионная компьютерная томография

ТГСК – трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

УДД – уровень достоверности доказательств

УЗИ – ультразвуковое исследование

УУР – уровень убедительности рекомендаций

ХМЛ – хронический миелолейкоз

ЦНС – центральная нервная система

CD – кластер дифференцировки

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group status) – шкала оценки состояния пациента по критериям Восточной кооперативной онкологической группы

EWALL – Европейская исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

FISH-исследование – исследование методом флуоресцентной гибридизации in situ

GMALL – Немецкая исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

GRAALL – Французская исследовательская группа по изучению острого лимфобластного лейкоза

MD Anderson CRC – Американская исследовательская группа онкологического научного центра имени М.Д. Андерсона

Ph+ ОЛЛ или Ph-позитивный ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз, при котором определеяется транслокация t(9;22)

Ph– ОЛЛ или Ph-негативный ОЛЛ – острый лимфобластный лейкоз, при котором не обнаруживается транслокация t(9;22)

RALL – Российская исследовательская группа по лечению острого лимфолейкоза у взрослых

TdT – терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза

** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

1. 2020 Клинические рекомендации "Острые лимфобластные лейкозы" (Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России"; Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество").

Определение

Острые лимфобластные лейкозы (далее – ОЛЛ)/острые лимфобластные лимфомы (ЛБЛ) – это гетерогенная группа злокачественных клональных заболеваний системы крови, происходящих из клеток-предшественниц гемопоэза преимущественно лимфоидной направленности дифференцировки и характеризующиеся чаще всего исходным поражением костного мозга (далее – КМ), вытеснением нормального кроветворения и вовлечением в процесс различных органов и систем организма (центральная нервная система (далее – ЦНС), яички, лимфатическая ткань любой локализации), а также возможностью исходного поражения органов лимфатической ткани без вовлечения КМ.

Терминология

Острые лимфобластные лейкозы – это гетерогенная группа клональных заболеваний системы крови, возникающих вследствие мутации в Т- или В-клетках-предшественницах.

Ph-негативные острые лимфобластные лейкозы – это группа, объединяющая несколько подтипов острых лимфобластных лейкозов, при которых не обнаруживается филадельфийская хромосома (Ph-t(9;22)). В нее включены все В-клеточные и Т-клеточные острые лимфобластные лейкозы и лимфобластные лимфомы.

Ph-позитивный острый лимфобластный лейкоз – это вариант острого лимфобластного лейкоза, при котором методом стандартного цитогенетического исследования (G-banding) или методом FISH определяется транслокация t (9;22). Диагноз Ph-позитивного острого лимфобластного лейкоза не может быть основан только на методе молекулярной детекции химерного транскрипта. Цитогенетическое или FISH (метод флуоресцентной гибридизации in situ) исследования являются обязательными. Методом полимеразной цепной реакции определяется вариант химерного транскрипта, который в дальнейшем используется для мониторинга минимальной остаточной болезни.

Полная ремиссия – это состояние кроветворной ткани, при котором в пунктате костного мозга обнаруживается 5% и менее бластных клеток при нормальном соотношении всех ростков кроветворения, при количестве нейтрофилов в периферической крови более 1,0×10 9 /л, при количестве тромбоцитов более или равном 100×10 9 /л, при отсутствии экстрамедуллярных очагов лейкемического роста. Констатация морфологически полной ремиссии (соответственно, оценка резистентности) осуществляется либо после первой фазы индукционной терапии, либо после второй. При отсутствии полной ремиссии после завершения двух этапов индукционной терапии регистрируется рефрактерная форма острого лимфобластного лейкоза. В этой связи необходимо подчеркнуть, что у ряда пациентов после завершения второй фазы индукционной терапии на фоне восстановления кроветворения после цитостатического воздействия в ранние сроки после его завершения может определяться увеличенный процент бластных клеток (до 10–12 %). В этом случае (особенно если полная ремиссия была зафиксирована после первой фазы индукционной терапии) через неделю на фоне восстановленного кроветворения целесообразно выполнить повторную стернальную пункцию.

Полная ремиссия подразделяется на три основных типа: 1) цитогенетическая, 2) молекулярная, 3) с неполным восстановлением показателей периферической крови, когда число нейтрофилов менее 1×10 9 /л, а тромбоцитов менее 10×10 9 /л. Последняя категория оговаривается специально, поскольку, по ряду данных, прогноз у таких пациентов несколько хуже. При этом эксперты не рекомендуют констатировать у таких пациентов полную ремиссию. Тем не менее вне клинических исследований эту формулировку ответа применяют редко.

Частичная ремиссия (частичный ответ) – этот термин рекомендуют использовать только в клинических исследованиях I–II фазы, оценивающих противоопухолевую эффективность, токсичность, переносимость новых препаратов и определяющих оптимальные дозы этих препаратов.

Резистентная форма – эта форма заболевания, которая констатируется при отсутствии полной ремиссии после завершения двух фаз индукционной терапии.

Рецидив – это состояние констатируется при обнаружении в пунктате костного мозга более 5 % бластных клеток. Рецидив заболевания не констатируется при обнаружении в очередном контрольном пунктате костного мозга более 5 % бластных клеток, но менее 10 %, в тех случаях, когда пункция костного мозга производится в ранние сроки после курса химиотерапии или использовались ростовые гемопоэтические факторы с целью сокращения периода нейтропении, при этом анализ периферической крови нормальный и отсутствуют экстрамедуллярные поражения. Вторая диагностическая пункция осуществляется через 7–10 дней после первой. Если сохраняется процент бластных клеток выше 5 или отмечается их увеличение (например, с 7 до 13 %), то констатируется рецидив.

Ранний рецидив – эта форма рецидива называется в том случае, если он регистрируется раньше, чем через полгода от момента окончания поддерживающей терапии или на терапии после достижения ремиссии. Поздним считается тот рецидив, который возникает через полгода и более от окончания поддерживающей терапии. Рецидивом также является и внекостномозговое поражение (нейролейкемия, поражение яичек, увеличение селезенки и т. д.) даже при отсутствии изменений в крови и костном мозге. Внекостномозговые рецидивы (особенно поражение центральной нервной системы) при использовании современных протоколов лечения встречаются приблизительно в 4–8 % случаев. Если констатирован изолированный внекостномозговой рецидив, то, кроме локальной терапии (лечение нейролейкемии, облучение/удаление яичка, удаление лейкемического очага в яичнике и т. д.), обязательно проведение и системной индукционной терапии по протоколам, предусмотренным для таких рецидивов.

Минимальная остаточная болезнь, или минимальная резидуальная болезнь – это небольшая популяция опухолевых клеток, которая не может быть зафиксирована с помощью светового микроскопа, но обнаруживается более тонкими методами исследования, выявляющими 1 лейкемическую клетку на 10 4–6 исследуемых. Основными методами детекции минимальной остаточной болезни являются проточная цитометрия и полимеразная цепная реакция. Методы стандартного цитогенетического исследования и метод FISH не используются в целях оценки минимальной остаточной болезни.

Цитогенетическая ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия, при этом методами стандартной цитогенетики не выявляются исходные аномалии кариотипа; кариотип должен быть нормальным, а число проанализированных метафаз должно составлять не менее 20. Цитогенетическая ремиссия – новое понятие, появившееся при регулярном использовании методов цитогенетики для исследований пунктатов костного мозга в период полной ремиссии.

Цитогенетический рецидив – это рецидив, который констатируется при наличии в пунктате костного мозга митозов с хромосомными аберрациями, которые обнаружены в дебюте заболевания на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Молекулярная ремиссия – это полная клинико-гематологическая ремиссия при отсутствии в костном мозге исходно определявшихся методом полимеразной цепной реакции молекулярных маркеров острого лейкоза с чувствительностью метода 10 –4 . Это также новое понятие, ставшее в настоящее время ключевым. Следует отметить, что может быть достигнута цитогенетическая ремиссия, но при этом молекулярные маркеры могут еще определяться.

Молекулярный рецидив – это появление исходно определявшихся молекулярных маркеров острых лейкозов в двух повторных анализах (проведенных с коротким интервалом времени) на фоне сохраняющейся клинико-гематологической ремиссии.

Важным и одним из самых точных способов оценки эффективности терапии острых лейкозов являются применение статистических методов и построение кривых выживаемости пациентов, которым проводили то или иное лечение. Чаще всего оценивают общую, безрецидивную, бессобытийную выживаемость и вероятность сохранения полной ремиссии (или обратное понятие – вероятность развития рецидива).

Общая выживаемость. Для оценки общей выживаемости анализируют временные параметры всех пациентов, включенных в исследование. Точкой отсчета является день начала терапии. Событием считается только смерть пациента от любой причины (ранняя летальность, смерть в период ремиссии от любой причины, смерть в период рецидива). Событие на кривой выживаемости графически отображается ступенькой, идущей вниз. Пациентов, живых во время проведения анализа, расценивают как случай и отмечают на кривой черточкой, т. е. цензурируют. Пациентов, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы. Больных, отказавшихся от лечения, цензурируют в день отказа от терапии.

Безрецидивная выживаемость. При оценке безрецидивной выживаемости учитывают данные только тех пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия. Точкой отсчета считается дата достижения полной ремиссии. Событиями считаются рецидив или смерть от любой причины (в период консолидации или поддерживающего лечения, от рецидива, в период ремиссии от другой причины, например, суицида). Цензурируют только тех пациентов, которые были живы и находились в полной ремиссии в момент проведения анализа. Больных, судьба которых неизвестна, цензурируют в тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия, но они отказались от лечения в ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии.

Вероятность сохранения полной ремиссии (обратное от вероятности развития рецидива). При оценке вероятности сохранения полной ремиссии учитываются данные только тех пациентов, у которых достигнута полная ремиссия. При этом точкой отсчета служит дата достижения полной ремиссии. Событием считается только рецидив заболевания. Цензурируют всех больных, кто жив в полной ремиссии в момент проведения анализа. Пациенты, умершие в период полной ремиссии от осложнений, связанных с лечением, или от других причин, цензурируют в день смерти, как больных, находившихся в полной ремиссии. Пациентов, судьба которых неизвестна, цензурируют на тот момент, когда было известно, что они живы в полной ремиссии. Пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия и которые отказались от лечения в период ремиссии, цензурируют в день отказа от терапии.

Вероятность сохранения полной ремиссии является тем показателем, который позволяет оценивать истинную противоопухолевую эффективность какой-либо терапии без учета таких субъективных моментов, как выхаживание пациентов от осложнений, связанных с самим лечением.

Бессобытийная выживаемость. Этот показатель оценивает выживаемость всех больных, включенных в анализ, с момента начала терапии. Событием считается ранняя летальность, факт недостижения полной ремиссии через два месяца от начала лечения, смерть в период ремиссии от осложнений химиотерапии или других причин, а также рецидив заболевания. Цензурируют только пациентов, у которых была достигнута полная ремиссия в течение первых двух курсов химиотерапии, и они остаются живыми, сохраняя полную ремиссию, на момент проведения анализа.

Индукция – это период начального лечения, целью которого является максимально быстрое и существенное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии, называется периодом индукции (обычно 1–2 курса). Именно в этот период на фоне применения цитостатических средств количество лейкемических клеток в костном мозге уменьшается примерно в 100 раз, т. е. в момент констатации полной ремиссии в костном мозге морфологически определяется менее 5 % опухолевых клеток.

Консолидация. Второй этап терапии острых лейкозов – закрепление достигнутого противоопухолевого эффекта (разное количество, в зависимости от протокола). Задачей этого периода является по возможности еще большее уменьшение числа остающихся после индукции лейкемических клеток.

Поддерживающее лечение – это продолжение цитостатического воздействия в меньших дозах, чем в период индукции ремиссии, на возможно остающийся опухолевый клон.

Лейкоз/лимфома Беркитта – это высокоагрессивное лимфопролиферативное заболевание из иммунологически зрелых В-клеток с преимущественно экстранодальной локализацией. Клинически выделяют 3 варианта лимфомы Беркитта: эндемический, спорадический и ВИЧ-ассоциированный.

Эндемический вариант лимфомы Беркитта – это вариант лимфомы Беркитта характерен для темнокожих детей-аборигенов экваториальной Африки и мигрантов из Африки в Новую Гвинею. В клинической картине часто наблюдается поражение лицевого скелета: верхней и нижней челюстей, орбиты, а также почек, яичек, яичников, слюнных, молочных желез и центральной нервной системы.

Спорадический вариант лимфомы Беркитта – это типичная лимфома Беркитта по морфологическим, иммунофенотипическим и цитогенетическим признакам, возникающая вне эндемичной зоны.

Иммунодефицит-ассоциированный вариант лимфомы Беркитта – это лимфома Беркитта, возникающая на фоне иммунодефицитных состояний (у пациентов с ВИЧ-инфекцией, после трансплантации органов, у пациентов с первичными иммунодефицитами). Чаще всего встречается у ВИЧ- инфицированных пациентов, причем на ранних этапах развития (до снижения CD 4+ -клеток).