Рост опухоли из нескольких опухолевых полей

По данным ВОЗ смертность от опухолевых заболеваний занимает второе место после сердечнососудистых болезней, а неуклонный рост патологии частично объясняется значительным улучшением ее прижизненной и посмертной диагностики, а также более тщательным учётом онкологических больных. Социальная значимость проблемы онкологических заболеваний заключается в том, что от злокачественных новообразований погибают люди преимущественно зрелого возраста, накопившие знания и имеющие большой профессиональный опыт.

14.1. Опухолевый рост, общие положения, классификация. Опухолевый рост представляет собой беспредельную и неконтролируемую пролиферацию клона из одной опухолевой клетки с одновременным ослаблением процессов клеточного созревания. При этом отчетливо проявляется закономерность: чем менее дифференцирована клетка опухоли, тем более она злокачественна. Различают доброкачественные и злокачественные опухоли. Это разделение основано на оценке внешних особенностей новообразования в целом и особенностей составляющих его клеток: их морфологии, темпа и характера роста, поведения и влияния на организм.

Злокачественныеопухолисостоят из недифференцированных клеток и характеризуются быстрым инфильтративным - разрушающим окружающие ткани ростом и способностью к метастазированию. Метастазирование осуществляется лимфогенно и гематогенно. Злокачественные новообразования, помимо выраженных изменений в соседних тканях, вызывают истощение организма – раковую кахексиюи без лечения завершаются летально.

Современная гистогенетическая классификация различает 7 классов опухолей:

1. Эпителиальные опухоли без специфической локализации.

2. Опухоли экзо- и эндокринных желез и эпителиальных покровов.

3. Мезенхимальные опухоли.

4. Опухоли меланинобразующей ткани.

5. Опухоли нервной ткани и оболочек мозга.

6. Опухоли системы крови.

14.2. Опухолевый атипизм. Опухолевый атипизм представляет собой совокупность признаков, отличающих опухолевую ткань и составляющих ее клеток от нормальных, свойственных органу. Различают тканевой и клеточный атипизмы. Для доброкачественных опухолей характерен только тканевой атипизм, а для злокачественных - еще и клеточный.

Тканевой атипизм представляет собой избыточную ткань (+ ткань) органа, причем разных размеров и форм. Она может быть гладкой или бугристой, расти в глубине органа или на его поверхности. В коже и слизистых оболочках она может иметь вид гриба на широком основании или полипа на тонкой ножке. Сосочковые и древовидные формы характерны для эпителиальных новообразований. Размеры опухолей, как и их консистенция очень разнообразны. Однако вне зависимости от природы опухоль – всегда более плотное образование, чем ткань, из которой она растет.

Клеточный атипизм включает необычность морфологии клеток опухоли, особенности их метаболизма и поведения.

Функциональный атипизм проявляется необычностью поведения раковых клеток в процессе их роста и при межклеточных взаимодействиях. Для него характерны:

♦- низкий уровень дифференцировки клеток с потерей способности выполнять функции, свойственные исходной ткани;

♦- ослабление силы межклеточного сцепления из-за высокого дзета - потенциала, дефицита кальциевых сшивок в межклеточных контактах и уменьшения числа десмосом. Все это способствует легкому отделению раковых клеток друг от друга и метастазированию в отдаленные области;

♦- самостоятельная продукция факторов роста, обеспечивающих высокую автономную митотическую активность раковых клеток и, соответственно, неограниченную пролиферацию;

♦- низкая продукция кейлонов (в 10 раз) – тканеспецифических ингибиторов процесса митоза.

Этиология и патогенез опухолевого роста реализуется в 4 стадии:

1 – стадия трансформации – процесс превращения одной нормальной клетки в опухолевую;

2 – стадия промоции (активации) – процесс образования клона раковых клеток из одной исходной;

4 – стадия исхода опухолевого процесса.

Этиология опухолевого роста. В основе этиологии опухолевого роста лежит трансформация нормальной клетки в опухолевую под влиянием канцерогенных факторов: физических, химических и биологических.

Физический канцерогенез вызывается различными видами радиации: рентгеновскими и γ-лучами, УФ-излучением, α, β-частицами, протонами, нейтронами, радиактивными изотопами. Под действием проникающей радиации чаще всего возникают опухоли крови (лейкозы), легких, кожи, костей и эндокринных желез. Радиоактивные изотопы индуцируют онкогенез в местах избирательного накопления: Sr, Ca, Ba – в костной ткани, Ce, La, Au – в печеночной, а УФ облучение в силу низкой проницаемости – только в коже. Онкотрансформация может произойти в местах любой хронической травматизации – термической, механической, воспалительной. Правда в этих случаях травмирующее воздействие выступает в роли коканцерогенного фактора, способствующего реализации эффектов истинных канцерогенов.

Химический канцерогенез является основной причиной онкотрансформации: считают, что 80 – 90% всех злокачественных опухолей вызывается химическими канцерогенами. На сегодняшний день известно более 1000 канцерогенных веществ, многие из которых являются продуктами человеческой деятельности, а некоторые – метаболитами живых клеток. Большинство из них являются проканцерогенами, которые в ходе биопревращения в организме превращаются в активные канцерогены. По своему действию они являются ДНК - реактивными - генотоксическими, а наибольшую опасность представляют следующие:

◊- Полициклические ароматические углеводороды (ПАУ). Они находятся в смоле и дыме, в том числе табачном, в выхлопных газах двигателей внутреннего сгорания, в пережаренном масле, в копченых продуктах. ПАУ являются местными канцерогенами, и реализация их эффекта происходит после многократных повторных воздействий. Типичными представителями ПАУ являются 3,4-бензпирен и метилхолантрен.

◊- Ароматические амины и аминоазосоединения – канцерогены резорбтивного действия, стимулирующие онкотрансформацию после многократного длительного контакта. Классическими представителями являются: бензидиновые красители, анилин и его производные.

◊- Лекарственные препараты: фенацетин, фенобарбитал, диэтилстильбэстрол, эстрон, циклофосфамид, имуран, гидразид изоникотиновой кислоты и др.

◊- Металлы и металлоиды: никель, хром, мышьяк, кобальт, свинец и др.

◊- Эндогенные бластомогенные метаболиты, избыточно образующиеся при нарушении обменных процессов. К ним относятся метаболиты холестерина, желчных кислот, триптофана, тирозина, активные формы кислорода, свободные радикалы, липопероксиды.

Биологическими канцерогенами являются онкогенные ДНК – и РНК-содержащие вирусы (более 150). К ДНК–содержащим вирусам относятся вирусы группы папова, аденовирусы, вирусы герпеса, гепатита, Эпштейна – Бара. К РНК-содержащим онкогенным вирусам (онкорнавирусам) относятся вирус Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-I), родственный ему вирус ВИЧ-инфекции (HTLV-III), вирус В-клеточной лимфомы, карциномы прямой кишки и др. В составе генетического материала онкогенных вирусов содержатся специфические гены (онкогены), продукты которых (онкобелки) и вызывают трансформацию нормальной клетки в опухолевую.

Патогенез опухолевого роста.В патогенезе опухолевого роста выделяют две стадии: стадию промоции и стадию прогрессии.

Стадия промоции (от англ. Promotion – содействие) начинается с момента первого деления онкотрансформированной клетки и заканчивается образованием клона таких клеток. Размножение опухолевой клетки происходит в автономном, нерегулируемом режиме благодаря действию продуктов онкогенов: онкобелков - ядерных, цитоплазматических и мембранных.

Ядерные онкобелки выполняют роль индукторов или репрессоров генома, побуждая клетку к неограниченному делению, по сути, к бессмертию – иммортализации.

Цитоплазматические онкобелки обеспечивают качественные и количественные изменения клеточного метаболизма и максимальное выживание в условиях макроорганизма.

Мембранные онкобелки выступают в качестве рецепторов для естественных ростовых факторов или сами выполняют их роль, побуждая клетку к делению даже в отсутствие внешнего стимула.

В качестве промоторов, усиливающих автономность опухолевого роста, выступают ростовые факторы, антитела, гормоны, эфиры форбола и др. По достижении количества клеток клона критической величины (10 млрд.), они уже не могут ликвидироваться обычным клеточным окружением и вступают в стадию опухолевой прогрессии.

Метастазирование происходит в результате разрушениия внеклеточного матрикса лимфатических и кровеносных сосудов протеазами, в обилии продуцируемыми злокачественными клетками и их слабого межклеточного сцепления. Опухоль, диаметр которой превышает 2 - 4мм, нуждается в своей собственной капиллярной сети, так как ее питание уже не обеспечивается имеющейся. Для этого раковые клетки продуцируют ангиогенные факторы: фактор роста сосудистого эндотелия (VEGF), интерлейкин-6 и др., вызывающие неоваскуляризацию.

Растущая злокачественная опухоль оказывает влияние не только на соседние ткани, но и на весь организм, вызывая следующие последствия:

♦- вторичный иммунодефицит, обусловленный продукцией факторов, ингибирующих иммунитет хозяина и способствующих размножению онкотрансформированных клеток;

♦- тромбогеморрагические осложнения, обусловленные продукцией опухолью прокоагулянтных (опухолевый прокоагулянт А и др.) факторов и прогрессирующей тромбоцитопенией;

♦- продукцию эктопических гормонов, например АКТГ - при раке легкого;

♦- интоксикацию из-за некрозов участков самой опухоли;

♦- отеки, обусловленные гипопротеинемией, вторичным гиперальдестеронизмом, лимфостазом, снижением почечной фильтрации и развитием сердечной недостаточности;

♦- нарушения функций отдаленных органов (например, параличи скелетной мускулатуры) при появлении в них метастазов;

♦- психоэмоциональные нарушения, вызванные самим онкологическим статусом.

Принципы профилактики и терапии.

Гигиенические профилактические мероприятия направлены на поддержание чистоты среды обитания и устранение (уменьшение) канцерогенных влияний, например, табакокурения.

Клинические мероприятия направлены на раннее обнаружение и лечение предопухолевых состояний путём проведения широких, массовых профилактических осмотров.

Биохимические мероприятия связаны с разработкой и внедрением новейших технологий ранней диагностики и лечения опухолей.

Основными методами лечения онкологических больных на сегодняшний день являются – хирургический, лучевая терапия, химиотерапия и их комбинации, причем эффективность терапии выше на ранних стадиях патологии.

Оперативное вмешательство может быть радикальным и паллиативным. Радикальное оперативное вмешательство заключается в полном удалении опухоли и ближайших лимфатических узлов. При паллиативныхвмешательствах неоперабильную опухоль не удаляют, а восстаноавливают утраченную функцию органа: например, восстанавливаю проходимость кишечника, создавая обходной анастомоз.

Во всех случаях базовой терапии используют иммуностимуляцию и симптоматическое лечение.

РОСТ ОПУХОЛИ

В зависимости от степени дифференцировки различают три вида роста опухоли: экспансивный, аппозиционный, инфильтрирующий (инвазивный).

2) Аппозиционный рост опухоли происходит за счет неопластической трансформации нормальных клеток в опухолевые, что наблюдается в опухолевом поле.

3) Инфильтрирующий, или инвазивный, рост характеризуется тем, что клетки опухоли врастают за ее пределами в окружающие ткани и разрушают их. Инвазия обычно происходит в направлении наименьшего сопротивления по мсжткансвым щелям, по ходу нервных волокон, кровеносных и лимфатических сосудов. Комплексы клеток опухоли разрушают их, проникают в ток крови и лимфы, врастают в рыхлую соединительную ткань. Если по пути инвазии клеток опухоли встречаются капсула органа, мембраны и другие плотные ткани, то клетки опухоли вначале распространяются по их поверхности, а затем, прорастая капсулу и мембраны, проникают в глубь органа. Понятно, что границы опухоли при инфильтрирующем ее росте, нечеткие, стертые.

Инфильтрирующий рост опухоли быстрый, он характерен для незрелых, злокачественных опухолей.

В зависимости от числа очагов возникновения опухоли говорят об уницентрическом (один очаг) и мультицентрическом (множественные очаги) росте.

По отношению к просвету полого органа рост опухоли может быть эндофитным или экзофитным.

Эндофитный рост - инфильтрирующий рост опухоли в глубь стенки органа. При этом опухоль с поверхности слизистой оболочки (например, желудка, мочевого пузыря, бронха, кишки) может быть почти незаметна, в то время как на разрезе стенки видно, что она проросла опухолью.

Экзофитный рост - экспансивный рост опухоли в полость органа (например, желудка, мочевого пузыря, бронха, кишки). Опухоль при этом может целиком заполнить полость, будучи соединенной со стенкой ее небольшой ножкой.

В клиническом отношении опухоли неравнозначны.

1) - Доброкачественные, или зрелые опухоли состоят из клеток, в такой мере дифференцированных, что почти всегда представляется возможным определить, из какой ткани они растут (гомологичные опухоли). Нарушена лишь органотипическая и гисто-типическая дифференцировка. Характерен тканевый атипизм опухоли, рост ее экспансивный и медленный. Опухоль не оказывает гибельного влияния на организм, как правило, не дает метастазов.

В связи с особенностью локализации доброкачественные опухоли иногда могут оказаться опасными. Так, доброкачественная опухоль твердой мозговой оболочки, сдавливая головной или спинной мозг, может вызвать серьезные нарушения деятельности ЦНС.

Доброкачественная опухоль может малигнизироваться т.е. превратиться в злокачественную.

2) - 3локачественные, или незрелые, опухоли состоят из мало- или недифференцированных клеток; они утрачивают сходство с тканью, из которой исходят (гетерологичные опухоли). Нарушена не только органотипическая и гистотипическая, но и цитотипичсекая дифференцирова. Характерен клеточный атипизм, сочетающийся с тканевым, рост опухоли инфильтрирующй и быстрый.

Злокачественные опухоли, бедные стромой, растут быстро, богатые стромой - более медленно, но все же быстрее, чем доброкачественные. Иногда злокачественные опухоли растут неравномерно: рост их ускоряется после травмы, при беременности, но замедляется при развитии воспаления в области опухоли.

Выделяют дифференцированные (высоко-, умеренно- и низкодифферецированные) — менее злокачественные и недифференцирванные — более злокачественные опухоли. Установление степени дифференцировки, а значит и степени злокачественности опухоли имеет большое практическое значение.

Злокачественные опухоли дают метастазы - рецидивируют, оказывают не только местное, но и общее влияние на организм.

Метастазирование проявляется в том, что опухолевые клетки попадают в кровеносные и лимфатические сосуды, образуют опухолевые эмболы, уносятся током крови и лимфы от основного узла, задерживаются в капиллярах органов или в лимфатических уздах и там размножаются. Так возникают метастазы, или вторичные (дочерние) опухолевые узлы, в лимфатических узлах, печени, легких, головном мозге и других органах.

Различают гематогенные, лимфогенные, имплантационные и смешанные метастазы.

Одни злокачественные опухоли (например, саркома) метастазируют главным образом по току крови — гематогенные метастазы, другие (например, рак) — по току лимфы в лимфатические узлы — лимфогенные метастазы, а затем уже раковые клетки попадают в ток крови. Об имплантационных (контактных) метастазах говорят при распространении клеток по серозным оболочкам, прилежащим к узлу опухоли.

Чаще в метастазах опухоль имеет то же строение, что и в основном узле. Клетки метастаза могут продуцировать те же секреты и инкреты, что и клетки основного узла. Однако опухолевые клетки в метастазах могут дифференцироваться и становиться более зрелыми, или, напротив – приобретать большую степень катаплазии по сравнению с первичным узлом опухоли. В таких случаях по гистологической структуре метастаза установить природу и локализацию первичного узла опухоли очень трудно.

В метастазах нередко возникают вторичные изменения (некроз кровоизлияние и др.). Метастатические узлы, как правило, растут быстрее, чем основной узел опухоли, поэтому нередко крупнее его. Так, например, диаметр раковой опухоли желудка может достигать 1—2 см. а диаметр ее гематогенных метастазов в печени — 10—20 см. Естественно, что клинической картине болезни на первое место выступают изменения печени.

Время, необходимое для развития метастаза может быть различным. В одних случаях метастазы появляются очень быстро, вслед за возникновением первичною узла, в других — они развиваются через 1—2 года. Возможны так называемые поздние латентные, или дремлющие, метастазы, которые возникают через много (7—10) лет после радикально удаления первичною узла опухоли. Такого рода метастазы особенно характерны для рака молочной железы.

Рецидивирование опухоли - появление ее на том месте, откуда она была удалена хирургическим путем или с помощью лучевой терапии. Опухоль развивается из отдельных опухолевых клеток, оставшихся в зоне опухолевого поля. Рецидивы опухоли иногда возникают из ближайших лимфогенных метастазов, которые не были удалены во время операции.

Влияние опухоли на организм может быть местным и общим.

Местное влияние опухоли зависит от ее характера: доброкачественная опухоль лишь сдавливает окружающие ткани и соседние органы, злокачественная — разрушает их, приводя к тяжелым последствиям.

Общее влияние на организм особенно характерно для злокачественных опухолей. Оно выражается в нарушениях обмена веществ, развитии кахексии. Так, при злокачественных опухолях происходит изменение активности ферментов в крови, уменьшение содержания белков и липидов, увеличение СОЭ, уменьшение, числа эритроцитов в крови и другие.

3) - Опухоли с местнодеструирующим ростом занимают как бы промежуточное положение между доброкачественными и злокачественными: они имеют признаки инфильтрирующего роста, но не метастазируют.

Морфогенез опухолей, или механизм их развития в морфологическом освещении, можно разделить на стадию предопухолевых изменений и стадию формирования и роста опухоли.

Предопухолевые изменения являются обязательной стадией развития опухоли. Выявление таких изменений имеет не только теоретическое, но и большое практическое значение. Оно позволяет выделять группы повышенного риска в отношении возможности развития опухоли того или иного органа, предупреждать возникновение опухоли и диагностировать ее как можно раньше.

Среди предопухолевых морфологи выделяют так называемые фоновые изменения, проявляющиеся дистрофией и атрофией, гиперплазией и метаплазией. Эти изменения, ведущие к структурной перестройке органов и тканей, становятся основой для возникновения очагов гиперплазии и дисплазии, которые и рассматриваются как собственно предопухолевые.

Наибольшее значение среди предопухолевых изменений в последнее время придают клеточной дисплазии, под которой понимают нарастание атипизма клеток в связи с нарушением координации между их пролиферацией и дифференцировкой. Выделяют несколько степеней дисплазии клеток, причем крайнюю степень ее трудно отграничить от опухоли.

Исходя из того, что одни предраковые состояния обязательно переходят в рак, а другие –

не переходят, их делят на облигатный и факультативный предрак.

Облигатный предрак, т.е. предрак, обязательно завершающийся развитием рака, чаше связан с наследственным предрасположением. Это врожденный полипоз толстой кишки, пигментная ксеродерма, нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузсна), нейробластома сетчатки и др. К факультативному прсдраку относят гиперпластически-диспластические процессы, а также некоторые дисэмбриоплазии.

Рост опухоли из самой себя. Опухоль растет за счет увеличения массы опухолевых клеток. Такой рост опухоли "из самой себя" возможен только после образования первичного опухолевого зачатка, который возникает путем превращения нормальной ткани в опухолевую. В пределах близких по происхождению тканей возможно вовлечение в рост опухолей и соседних нормальных клеток. Но в этих случаях такой рост (аппозиционный) наблюдается в периоде первоначального образования опухоли и не свойствен уже достаточно развившейся опухоли.

Неурегулированность роста. Опухоль растет тем быстрее, чем менее дифференцированы ее клеточные элементы, в большей или меньшей степени утратившие свои нормальные морфологические и функциональные свойства.

На бластоматозный рост оказывает влияние организм в целом, его регуляторные системы, обмен веществ, химические и физико-химические особенности того участка, в котором происходит опухолевый рост. Тем не менее по сравнению с другими видами тканевого роста опухоли характеризуются неурегулированностью роста, нарушением обычной структуры и функции пораженной ткани, а также нарушением регуляторных воздействий на нее со стороны всего организма.

Беспредельность роста. Опухоли характеризуются относительной беспредельностью роста или тенденцией к непрерывному прогрессирующему развитию. Это свойство следует понимать как потенциальную способность опухоли к росту без видимого предела. В случае отсутствия лечения (хирургического или лучистой энергией) опухоль растет до тех пор, пока жив организм, в котором она возникла. При злокачественных опухолях организм погибает раньше, чем опухоль достигнет больших размеров. В других случаях некоторые опухоли у человека, например фибромиомы матки, могут достигать веса 20 - 25 кг. Иногда встречается киста яичника весом 50 кг и более.

Питаясь за счет веществ, поступающих из окружающих тканей, опухоли являются паразитирующими образованиями, растущими за счет организма.

Доброкачественный и злокачественный рост. Опухолевый рост бывает двояким (рис. 63).

Одни опухоли растут более или менее изолированно, не прорастают в окружающие ткани, а лишь отодвигают их, что может вызывать нарушение функции от сдавления. Из окружающей ткани в опухоль проникают лишь нервы и питающие ее кровеносные сосуды. Такой тип роста - экспансивный рост - характеризует доброкачественные по течению опухоли, менее атипичные по строению, с менее выраженной анаплазией клеточных элементов, с меньшей потенцией роста и размножения. Для этих опухолей характерен медленный рост, иногда с длительными остановками, без переноса (метастазирования) клеток опухоли из первичного очага в другие органы. Доброкачественные опухоли растут, отодвигая окружающие их ткани, которые, уплотняясь, как бы образуют вокруг опухоли капсулу. Ткань доброкачественных опухолей обычно сохраняет специфические свойства тех тканевых элементов, из которых они произошли.

Доброкачественные опухоли бывают эпителиального и мезенхимального происхождения. К первым относятся, например, аденомы, папилломы, ко вторым - фибромы, липомы, хондромы.

Другой тип опухолевого роста - инфильтрирующий, злокачественный рост. Он характеризуется врастанием опухоли в окружающую ткань, совершающимся с разной быстротой и различной степенью разрушения (деструкции) окружающей ткани, причем граница между опухолью и нормальной тканью становится нечеткой. Злокачественные опухоли, как правило, дают метастазы, т. е., врастая в просвет кровеносных или лимфатических сосудов, клетки бластоматозной ткани переносятся в более отдаленные места, являясь зачатком нового опухолевого роста. Эпителиальная злокачественная опухоль - рак (cancer) - метастазирует преимущественно по лимфатическим сосудам (например, метастазы в подмышечные и надключичные лимфатические железы при раке молочной железы). Соединительнотканная по происхождению злокачественная опухоль - саркома (sarcoma) - метастазирует обычно по кровеносным сосудам, чаще всего по венам.

Метастазирование опухолей нередко зависит от направления сосудов. Так, злокачественные опухоли в желудке по току крови дают метастазы в печень, из легких - в мозг. Однако распространение метастазов и локализация их определяются также свойствами тех органов, куда попадают метастазы.

Вследствие инфильтрирующего роста полное вылущивание злокачественных опухолей или вырезывание их представляет большие затруднения, так как в тканях могут оставаться части опухоли, которые через некоторое время дают начало новому росту - рецидиву опухоли.

Злокачественные опухоли отличаются от доброкачественных и тем, что вызывают сильное нарушение обмена веществ и истощение организма (кахексия), нередко сопровождаются кровотечением (ввиду прорастания сосудов) и присоединением септической инфекции, а в ряде случаев поражают жизненно важные органы. Злокачественные опухоли неуклонно ведут организм к гибели.

Однако по клиническому течению не всегда удается четко разграничить указанные два типа опухолевого роста. Иногда доброкачественные опухоли (например, в мозгу) ведут к смерти, а инфильтрирующий рост еще не всегда определяет злокачественное течение опухоли, например при некоторых сосудистых опухолях - ангиомах, опухолях челюсти - эпулидах и др. Известны случаи, когда рост злокачественной опухоли длится годами. Изредка инфильтрирующий рост встречается и при доброкачественных опухолях, например при фибромах носоглоточного пространства.

Наблюдаются также переходы доброкачественных опухолей (например, некоторых видов аденом) в злокачественные с приобретением всех типичных свойств злокачественного роста.

Естественное развитие большинства злокачественных новообразований проходит через четыре главные фазы: малигнизацию (трансформацию) клеток-мишеней, рост малигнизированных клеток, местную инвазию и развитие дистантных метастазов.

Относительная автономность роста опухолей

Одним из кардинальных свойств опухолей является автономность роста — относительная независимость опухоли от воздействия регуляторных систем организма опухоленосителя и приобретение ею способности к самоуправлению.

При аутокринном механизме клетки опухоли могут одновременно секретировать сигналы для пролиферации и рецепторы для них, что позволяет делящимся клеткам неоплазмы не реагировать на внешние регуляторные влияния организма и быть независимыми от них.

Паракринный механизм связан с секрецией факторов роста опухолевыми клетками и действием их на соседние клетки. Более того, в опухолевых клетках может осуществляться синтез цитокинов и факторов роста и воспринимающих их рецепторов, не характерных для нормальных гистогенетических предшественников.

В то же время автономность роста опухоли относительна. Опухолевые клетки для своей жизнедеятельности должны получать из кровотока питательные вещества и кислород, что делает невозможным их существование вне связи с организмом.

Кроме того, они испытывают постоянное влияние со стороны окружающих нормальных клеток, элементов экстрацеллюлярного матрикса стромы. иммунной, эндокринной и нервной систем. Известно также, что на прогрессирование заболевания влияет пол и возраст больного, У молодых рост и развитие опухопи происходит намного быстрее, чем у пожилых; по частоте заболеваемости рак желудка преобладает у мужчин, а меланома кожи — у женщин и т.д.

Кинетика опухолевых клеток

Скорость роста каждой конкретной опухоли индивидуальна и определяется тремя основными параметрами: продолжительностью клеточного цикла, величиной пролиферативного пула (т.е. числом способных делиться кпеток в опухоли) и уровнем преобладания воспроизведения клеток над их потерей.

Размножение клеток в норме осуществляется путем деления. Время, за которое происходит удвоение клетки и осуществляется полноценная передача генетической информации, называют клеточным циклом (циклом деления), или кинетикой клетки.

Клеточный цикл состоит из двух этапов. Более продолжительный из них — интерфаза. Она занимает до 99% всего времени цикла деления клетки и состоит из трех периодов: G1, G2 и S. Во время интерфазы клетка обладает высокой синтетической активностью и занята воспроизведением своих компонентов.

Затем следует короткий период — митоз (М), во время которого завершается процесс разделения на две дочерние клетки. Клетки, возникающие в результате митотических делений и образующие живой организм, называют соматическими. Основные периоды клеточного цикла показаны на рисунке 6.1.

Рис. 6.1. Схема фаз нормального клеточного цикла [по Вольпе П., 1979 с изменениями].

Первая фаза цикла деления — пресинтетический период или G1-период, наступает поспе митоза и составляет около половины всего жизненного цикла клетки. В этот период происходит интенсивное увеличение цитоплазмы клетки, синтезируются и накапливаются вещества, необходимые для репликации (самовоспроизведения) ДНК. В позднем G1-периоде часть клеток могут выходить из клеточного цикла, дифференцироваться и переходить к выполнению своих функций.

Эти клетки, выполнив свою функцию, в конечном счете погибают. Однако как исключение существуют ткани, в которых специализированные клетки могут возвращаться в клеточный цикл, например клетки печени. Такой клеточный цикл называется продленным.

Опухолевые клетки также способны выходить из клеточного цикла, находиться в фазе покоя и вновь возвращаться в клеточный цикл, сохраняя способность к дальнейшему делению.

Вторая фаза — S-период или синтетический, составляет до 30% продолжительности цикла и характеризуется удвоением числа хромосом, в результате чего плоидность клетки возрастает до четырех. При входе в эту фазу клетка всегда проходит и все последующие стадии цикла деления.

Третья фаза — постсинтетический период или G2-период, когда клетка готовится к митозу. В ней происходит интенсивный синтез цитоплазматических белков и белков, связанных с ДНК. G2-период занимает около 19-20% продолжительности всего цикла.

Митоз, или фаза М, — самый короткий по продолжительности период, занимающий примерно 1% времени всего цикла.

В этой фазе в тетраплоидной клетке (общее число хромосом 4n) каждая хромосома разделяется вдоль по длине, образуя две копии (сестринские хроматиды), ядро раздваивается, а цитоплазма делится пополам, и в результате образуются две дочерние клетки. Каждая дочерняя клетка после митоза содержит по две копии каждой хромосомы. Эти копии называются гомологичными хромосомами.

Общее число хромосом в клетке, известное как диплоидный набор, обозначают 2n. Митотическое деление гарантирует постоянство набора хромосом в соматических клетках. Что касается продолжитепьности клеточного цикла, то в норме она варьирует в разных клетках. По классическим представлениям фазы цикла относительно стабильны по продолжительности (в среднем, G1 — 8 ч; S — 6 ч: G2 — 4 ч; М — до 2 ч), а весь цикл занимает у клеток млекопитающих, в среднем, около 20 ч (рис 6.1).

Следует сказать, что одним из ведущих механизмов действия современных противоопухолевых химиопрепаратов является избирательное воздействие на определенные структуры клетки в разные фазы клеточного цикла. Фазовозависимость цитостатиков обязательно учитывается при проведении химиотерапии.

В опухолевых клетках имеются те же фазы, что и в нормальных. Иногда при злокачественном росте встречается прямое деление — амитоз, когда клетка делится без разрушения ядра и ядрышек.

Кишки большинства опухолей обладают такой же и даже большей продолжительностью клеточного цикла, чем клетки нормальных, быстро обновляющихся тканей. Об этом убедительно говорят авторадиографические исследования. Не существует ни одной опухоли, клетки которой достигали бы скорости размножения нормальных костно-мозговых клеток или клеток покровного эпителия кишечника.

Здесь следует отметить, что, к сожалению, более высокий уровень пролиферации клеток в нормальных тканях, чем в некоторых опухолях, является существенным препятствием для их успешного химиолучевого лечения.

Изучение опухолей показало, что их клональный характер не означает одинаковости всех их клеток, особенно — в отношении клеточного цикла. Клеточный состав опухоли обычно представлен необратимо постмитотическими клетками (составляют от 30 до 70% всех клеток опухоли), т.е. не способными делится, вплоть до момента гибели; покоящимися клетками (законсервированы в фазе G0), способными снова войти в митотический цикл (стволовые опухолевые клетки) и клетками с различной продолжительностью фазы G1, составляющие пролиферирующий пул опухолевых клеток и относящиеся к фракции роста (рис. 6.2).

Рис. 6.2. Клеточный состав типичной опухоли [Cajano А. и соавт., 1972].
I — необратимо посмитотические клетки;
II — покоящиеся клетки (способны снова войти в митотический цикл);
Ill — клетки в митотическом цикле с различной продолжительностью фазы G1

Темп роста новообразования и определяется в основном величиной фракции роста. На ранних, субмикроскопических стадиях опухолевого роста подавляющее большинство злокачественных клеток находится в цикле, составляя пролиферативный пул или фракцию роста.

По мере роста опухоли клетки во все более увеличивающемся количестве покидают этот пул вследствие потерь или возвращения в фазу G0. Поэтому ко времени клинического обнаружения опухоли большинство ее клеток не находится в репликационном пуле.

В тоже время многие опухоли, например рак толстой кишки или молочной железы, имеют небольшие фракции роста. Наилучшим, хоть и грубым морфологическим выражением темпа роста опухоли (пролиферативной активности) является частота митозов или митотический индекс (доля митозов в исследуемой популяции клеток).

Их можно оценить просто по количеству фигур митоза в единице площади гистологического среза опухолевой ткани, с помощью проточной цитометрии или методом авторадиографии с меченым предшественником ДНК — Н-тимидином.

Общеизвестно, что от величины фракции роста опухолевых клеток зависит чувствительность новообразования к химиотерапии. Поскольку большинство цитостатиков действуют на клетки, активно синтезирующие ДНК, нетрудно понять, почему опухоли, содержащие, скажем, 5% своих клеток в репликационном пуле, являются медленно растущими, но относительно устойчивыми к химиотерапии.

И напротив, агрессивные, быстро растущие опухоли (лимфомы и др.), имеющие большой пуп делящихся клеток, подчас буквально тают на глазах под влиянием химиотерапии, и лечение может оказаться эффективным.

Среди опухолевых клеток особого внимания заслуживают сравнительно небольшая часть клеток, которые можно охарактеризовать, как опухолевые стволовые клетки (tumor stem cells). Они способны длительное время существовать в организме вне митотического цикла, в периоде относительного покоя и называются еще покоящиеся (G0), клоногенные клетки.

Однако, под влиянием каких-либо стимулов, эти клетки могут выходить из стагнированного состояния, вступать в клеточный цикл и неограниченно делиться, пополняя пуп пролиферирующих клеток, потомство которых расселяется и колонизирует новые участки тканей.

Уровень воспроизведения опухолевых клеток и клеточные потери. Во взрослом организме количество клеток постоянно, так как количество новообразованных и утратившихся тонко и надежно сбалансировано. При развитии опухолей происходит нарушение этого баланса.

Однако по мере увеличения размеров опухоли темп роста снижается, клеточная пролиферация замедляется, клеточные потери увеличиваются вследствие иммунного воздействия и недостаточного кровоснабжения. При этом доминирующий фактор клеточных потерь — ишемический некроз.

Основными причинами возникновения очагов некроза являются уменьшение по мере роста функционирующей сосудистой сети на единицу объема опухоли и сосудистый стаз. Поэтому доля некротизированных клеток по мере увеличения размеров опухоли всегда увеличивается.

Таким образом, темп роста злокачественных новообразований определяется в основном величиной фракции роста (пулом пропиферирующих клеток) и показателем преобладания воспроизведения клеток над их потерей. В некоторых случаях, особенно с относительно большой фракцией роста, это преобладание велико и приводит к быстрому увеличению массы опухоли, а в других случаях оно весьма незначительно.

Так, в карциномах желудочно-кишечного тракта воспроизведение клеток превышает их потерю примерно лишь на 10% и они имеют тенденцию к гораздо более медленному росту.

Инфильтративный рост опухолей

Инфильтративный (инвазивный) рост (от лат. infiltratio — проникновение) заключается в прямом проникновении (прорастании) опухолевых клеток в окружающие ткани и является одним из основных свойств злокачественности.

В отличие от злокачественных, для доброкачественных опухолей характерен экспансивный рост, т.е. при росте они сдавливают и раздвигают (отодвигают) окружающие нормальные ткани.

При этом сдавленные опухолью элементы окружающей ткани атрофируются, но их количество нарастает и образует вокруг опухоли подобие капсулы (псевдокапсула), В тоже время и некоторые злокачественные опухоли (рак почки, околощитовидной железы, фибросаркома) также растут экспансивно.

Артерии обычно не подвергаются инфильтрирующему росту, так как имеющиеся в их стенке эластин и коллагеновые волокна оказывают значительное сопротивление опухолевым клеткам. Высказывается предположение, что резистентности артерий способствует и высокое внутрисосудистое давление.

Понятно, что вследствие инвазивного роста опухоли прорастают в окружающие анатомические структуры и органы и вызывают нарушения соответствующих функций. Именно эти патогенетические особенности злокачественного роста лежат в основе развития вторичных симптомов и клинических феноменов новообразований.

Кроме того, инвазивный рост является обязательным компонентом метастатического каскада: диссеминации опухолевых клеток по организму предшествует их инвазия из первичного очага в окружающие ткани.

Макроскопические формы рака зависят от того, в каком направлении происходит распространение опухолевой массы: в толщу органа (эндофитная) или за его пределы в виде выбухающего узла (экзофитная) (рис. 6.3).

Рис. 6.3. Основные клинико-морфологические формы роста опухолей.

Экзофитная форма — новообразование имеет вид узла, который выступает в просвет полого органа, или распространяется в толще паренхиматозного, или выступает над поверхностью тела и довольно четко отграничен от здоровых тканей. При этом граница опухоли от видимого ее края составляет около 1 см. Независимо от формы роста раковая опухоль характеризуется склонностью к распаду и изъязвлению, что объясняется особенностями ее кровоснабжения.

Экзофитные опухопи при распаде приобретают вид блюдца — язвы с выступающими, подрытыми в виде валика краями. Такие опухоли называют блюдцеобразными. Экзофитные опухоли в паренхиматозных органах представляют собой округлые узлы, при наружном осмотре они обычно не видны.

При длительном росте из-за особенностей кровоснабжения в центре опухолей происходит распад. Такие формы экзофитных опухолей паренхиматозных органов получили название полостных. По характеру происходящих процессов они аналогичны блюдцеобразным ракам полых органов, но по внешнему виду довольно далеки от них.

Эндофитная форма — раковые клетки распространяются преимущественно в пределах стенки органа. В этих случаях стенка или сам орган становятся толще и плотнее, границы опухоли четко не определяются, а микроскопически от видимого края опухоли распространяется приблизительно на 6 см.

Такой характер роста называют инфильтративным, а опухоль — эндофитным, или инфильтративным раком. Инфильтративный рост новообразования в паренхиматозных органах встречается редко и такая форма опухоли называется диффузной.

Обычно такие опухоли выделяют в качестве особых разновидностей, например в легком — перибронхиальная разветвленная и пневмониелодобная формы, в молочной железе — инфильтративно-отечная, маститоподобная и рожистоподобная формы, в печени — инфильтративная, рак-цирроз и т.д.

Инфильтративно рак протекает более злокачественно, отличается быстрым течением, ранним и бурным метастазированием и плохим прогнозом. При распаде эндофитного рака валикообразные края вокруг изъязвления не образуются, а такие опухоли называются язвенно-инфильтративными. Когда наблюдается сочетание экзо- и эндофитного компонентов опухоли, говорят смешанной форме опухолевого роста.

Делению на основные четыре формы рака (экзофитная, блюдцеобразная, инфильтративная и язвенно-инфильтративная) в наибольшей степени соответствуют новообразования желудочно-кишечного тракта. Рак наружных локализаций обычно имеет вид экзофитной или изъязвленной (соответствует блюдцеобразной) опухоли.

Кроме того, вышеназванным формам роста опухолей часто сопутствует так называемый оппозиционный или вовлекающий рост. Он характерен для воспаления, которое часто сопутствует опухолевому процессу, увеличивая объем и размеры опухоли.

Возможность наличия оппозиционного роста необходимо учитывать при планировании специального лечения, а подготовка к операции или лучевой терапии должна включать противовоспалительную и антибактериальную составляющую.

Формирование опухолевого узла из клональных потомков трансформированной клетки — это сложный процесс роста новообразования, на который влияет множество факторов. Среди них ведущими являются: кинетика (динамика) роста опухолевых клеток, опухолевая прогрессия и гетерогенность, а также ангиогенез в опухоли.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.