Роль наследственности в развитии опухолей предраковые состояния

Введение

  • Предмет и задачи патофизиологии
  • История развития патофизиологии

Общая патофизиология

  • Общие вопросы патофизиологии
  • Региональные типовые патологические процессы
  • Типовые нарушения обмена веществ
  • Иммунопатология
  • Патофизиология тканевого роста
  • Патофизиология экстремальных состояний
  • Хронопатология

Частная патофизиология

  • Патология крови и кроветворения
  • Патология сердечнососудистой системы
  • Патология системы дыхания
  • Патология системы пищеварения
  • Патология выделительной системы
  • Патология эндокринной системы
  • Патология нервной системы
  • Инфекционный процесс

Вход в систему

Поделиться

Патофизиология тканевого роста

  • Патофизиология тканевого роста
    • Опухоли
      • Определение понятия опухоль
      • Биологические особенности опухолевого роста
      • Отличие злокачественных опухолей от доброкачественных
      • Гуморальные и нервные влияния на развитие опухолей
      • Предраковые состояния
      • Этиология и патогенез злокачественных опухолей
      • Иммунология опухолей
      • Генетика опухолей

Предраковые состояния

Предраковые (прекарциноматозные) состояния представляют собой одну из важнейших проблем современной практической и теоретической онкологии. Теоретической - потому, что, зная, какие процессы дают толчок канцерогенезу, по-видимому, можно понять, почему развивается опухоль. Практической - в связи с тем, что, умея диагностировать предраковые состояния, нередко можно предупредить малигнизацию. Другими словами, решить проблему предрака - это значит прояснить и важнейшие вопросы профилактики злокачественных новообразований.

Прежде всего рассмотрим наиболее распространенное определение состояния предрак, основа которого была предложена одним из крупнейших российских онкологов академиком Л. М. Шабадом:

Предрак - это патологическое состояние, характеризующееся длительным сосуществованием атрофических, дистрофических и пролиферативных процессов, которое предшествует развитию злокачественной опухоли и в большом числе случаев с нарастающей вероятностью в нее переходит.

Из представленной схемы видно, что к чисто предраковым состояниям относятся очаговые пролифераты (та стадия процесса, когда уже образуются очаги, узлы бурно размножающихся клеток, но без явлений как клеточного, так и тканевого атипизма) и доброкачественные опухоли, которые уже обладают тканевым атипизмом, но еще не имеют клеточного.

Среди предраковых состояний различают две группы. Первая включает в себя заболевания, которые всегда переходят в злокачественные опухоли, например, дерматоз Боуэна и пигментная ксеродерма. Это - облигатные (обязательные) предраки. Во вторую группу объединяются те прекарциноматозные состояния, которые не всегда озлокачествляются, то есть являются факультативными (необязательными) предраками.

По особенностям своего развития предраковые состояния разделяются еще на две группы. К первой из них принадлежат предраки, возникающие в тканях и органах, открытых воздействию факторов окружающей среды. Сюда относятся предраковые изменения кожи, слизистой желудочно-кишечного тракта, легких и дыхательных путей. Вторая группа - это предраковые состояния в органах и тканях, непосредственно не контактирующих с внешней средой. Предраки первой группы, как правило, сочетаются с длительно текущей воспалительной пролиферативной реакцией, причем эта пролиферация сопровождается явлениями атрофии и дистрофии. Предраковые состояния второй группы развиваются без предшествующего воспалительного процесса.

Выделяют следующие, наиболее типичные предраковые состояния.

Хронические пролиферативные воспаления. На роль длительного воспалительного процесса в развитии рака указывал еще Рудольф Вирхов. Правда, он предполагал, что именно воспаление - единственная причина рака. И хотя теперь ясна ошибочность этого утверждения Вирхова, тем не менее он был прав, говоря о возможной связи этих двух процессов. Однако не всякое пролиферативное воспаление следует считать предраковым состоянием. Для этого необходимо еще и то, чтобы клетки воспалительного очага постоянно подвергались воздействию какого-то фактора, ведущего к развитию в них дистрофии. Сочетание пролиферации, то есть бурного разрастания клеток, с дистрофией, то есть с извращением их метаболизма, создает благоприятный фон для малигнизации - превращения нормальных клеток в злокачественные. Наиболее известным предраковым состоянием этого типа является каллезная язва желудка. Это -не просто дефект слизистой желудочной стенки, но сочетающееся с ним воспаление этого участка, края которого покрыты атрофированными, дистрофически измененными и пролиферирующими клетками. По внешнему виду края такой язвы напоминают мозоль (откуда название каллезная, то есть омозоленная). Каллезная язва желудка очень часто переходит в его рак и поэтому является прямым показанием к операции - резекции желудка.

К этой же группе предраков относится эрозия шейки матки, в основе которой лежит хроническая воспалительная реакция, характеризующаяся атрофией ткани в месте эрозии и пролиферацией окружающего эпителия. Эрозии шейки матки требуют самого пристального внимания гинекологов и тщательного незамедлительного лечения, так как они нередко переходят в рак шейки матки.

Гиперпластические процессы. Длительно существующие в органах очаги гиперплазий, то есть разрастания клеток тканей, но без явлений клеточного и тканевого атипизма, также нередко бывают предраковым состоянием. Из наиболее распространенных процессов этого типа необходимо отметить кистозно-фиброзную мастопатию - заболевание молочной железы, при котором наблюдается очаговое разрастание железистой ткани с образованием довольно крупных полостей - кист, окруженных плотным фиброзным барьером. Это заболевание часто переходит в рак грудной железы, и наличие кистозно-фиброзной мастопатии может быть показанием к операции.

Доброкачественные опухоли. Третьей распространенной группой предраковых состояний являются различные доброкачественные опухоли. Так, папилломы могут переходить в рак, доброкачественные миомы матки - в злокачественные, пигментные пятна - в меланому.

Как указывал И. В. Давыдовский (1969), «этиология—это прежде всего учение об отношениях реагента и реагирующего субстрата. Ниже будут рассмотрены накопленные в последние 20 лет данные о роли организма и органов (тканей и клеток) как реагирующих субстратов в возникновении опухолей, вызываемых канцерогенными агентами

Наследственность. Рак, очевидно,— наследственная болезнь на уровне соматической клетки На уровне организма генетические факторы в развитии опухолей отчетливо проявляют себя достаточно редко. Наследственность играет решающую или очень важную роль при ряде опухолей, наследуемых как моногеииый признак (ретинобластома, нефробластома, семейная предрасположенность к полипозу кишечника и др), при ряде синдромов, где опухоль является одним из признаков синдрома — обязательным (например, опухоли толстой кишки при синдроме Гарднера) или необязательным (гемобластозы при анемии Фанкони и сиидроме Блюма)

Известны частые сочетания опухолей определенных локализаций с пороками развития. Нефробластома часто проявляется как аутоеомный доминантный признак, но может сочетаться с определенными врожденными дефектами, чаще всего мочеполовой системы, а иногда также с гемигипертрофней, аниридией, слабоумием, висцеральной цитомегалией Сочетание опухоли с указанными пороками развития свидетельствует об их общем этиологическом происхождении. Отдельные признаки этих синдромов могут встречаться у различных членов семьи N Meadows и соавт описали гемигипертрофию у женщины, трое детей которой имели опухоль Вильмса, а 4-й — дупликацию почки. При так называемом 13q-синдроме имеется сочетание ретинобластомы с разнообразными пороками развития (микроцефалия, пороки сердца и глаз, аномалии скелета); у этих же больных отмечают карушения 13-й хромосомы. Это тот случай, когда определенные хромосомные аберрации найдены при синдроме, включающем одновременно пороки развития и опухоль.

Отмечают, что частота возникновения лейкозов при болезни Дауна встречается минимум в 11 раз чаще, чем у нормальных людей. При синдроме Клайнфелтера риск возникновения рака молочной железы у женщин приблизительно в 66 раз больше, чем у мужчин Увеличена частота возникновения опухолей при анемии Фанкоии (панцитопения, нарушения пигментации, различные пороки развития), передающейся как аутосомный рецессивный признак, а также при сиидроме Блюма (карликовость, пигментация, дефекты кожи), характеризующемся специфическими хромосомными аномалиями. При этих заболеваниях предрасположенность к опухолям обусловливает один ген.


Всего описано несколько сот синдромов, передающихся как аутосомный рецессивный признак, при которых опухоль является лишь одним из проявлений наследственного заболевания. Несмотря на многочисленность этих синдромов, доля связанных с ними опухолей среди всех злокачественных новообразований человека ничтожна. Известны семьи с предрасположенностью к развитию рака, в которых частота встречаемости опухолей в 2—4 раза выше, чем у всего населения, но это небольшая часть всех опухолей

Намного труднее вопрос о роли наследственности в происхождении основной массы опухолей человека, таких как рак легкого, желудка и т д Имеется ли в этих случаях наследственная предрасположенность к возникновению опухолей и, если имеется, через какие механизмы она реализуется? Канцерогенные факторы действуют на всех, тогда как общая частота опухолей во всей популяции составляет примерно 15%, а частота встречаемости опухолей отдельных локализаций редко превышает 1 %.

Выше указывалось, что большинство канцерогенов для проявления своего действия нужда ется в метаболической активации системой ферментов находящихся под генетическим контролем. Сообщалось о существовании в популяции трех генетически детерминированных групп различающихся по активности БП-гндроксилазы, причем почти все больные раком легкого — курильщики — относились к группам со средней и высокой индуцибельностью фермента. Хотя работа эта критиковалась, сама идея о генетически закрепленной системе активации химн ческих канцерогенов, определяющей индивидуальную чувствительность к ним, является, оче видно, справедливой. У человека, даже в небольших случайных группах, обнаружены значительные различия в метаболизме ксенобиотиков н 50—100-кратные различия в связывании БП-гндроксилазы с ДНК различных органов.

Указывалось, что развитие опухолей у отдельных индивидуумов при действии канцерогенов на всю популяцию является случайностью

В большинстве случаев этиологический фактор развития опухолей у людей выявить не удаётся. Однако с помощью статистических и экспериментальных исследований доказана роль наследственности, физических факторов, химических канцерогенных веществ, вирусов , а также различных факторов риска в возникновении новообразований.

Роль наследственности в развитии опухолей

У человека до 10 % развитие опухолей можно связать с наследственным фактором. Так, по доминантному типу передаются такие редко встречающиеся в популяции, опухоли как семейная ретинобластома, семейный аденополипоз толстой кишки, нейрофиброматоз и некоторые другие.

По рецессивному типу передаются такие редко встречающиеся в популяции, опухоли как рак молочной железы, толстой кишки и др. По типу наследственной предрасположенности передаются иммунодефициты,пигментная склеродермия, синдром Дауна, Клайнфельтера и др.

Известно, что опухоли нередко возникают в разных поколениях у членов одной семьи (“раковой семьи”). Для таких семей характерно то, что, во-первых, злокачественные опухоли поражают 40 и более процентов кровных родственников в разных поколениях; во-вторых, возраст, при котором развивается опухоль, значительно меньше, чем в среднем в популяции; в-третьих, как правило, имеется множественность новообразований. Наиболее часто такой тип наследования характерен в семьях с дефектом генов, ответственных за стабильность генома, в результате чего нерушается репарация ДНК и различные клеточные мутации, происходящие спонтанно или под действием внешних факторов, могут значительно быстрее привести к развитию опухолей. Довольно часто опухоли развиваются при различных клинических формах иммунодефицитов.

У животных роль наследственного фактора в развитии опухоли изучена гораздо лучше, чем у людей. В частности, выведены даже определённые линии животных, имеющие те или иные наследственные опухолевые заболевания.

Роль канцерогенных факторов в развитии опухолей

Канцерогенами являются различные по происхождению агенты, которые способны, во-первых, вызывать опухоли, которые не встречаются спонтанно, во-вторых, повышать частоту спонтанных опухолей, в-третьих, увеличивать множественность спонтанных опухолей или существенно сокращать латентный период их появления.

Считается, что до 90 % возникновение опухолей обусловлено индуцирующим действием физических, химических и биологических (вирусов) канцерогенных факторов природного и техногенного происхождения.

В настоящее время у человека число доказанных канцерогенных факторов составляет 74, наиболее вероятно канцерогенных факторов - 57, принципиально возможно канцерогенных факторов - 225.

Физические канцерогены вызывают развитие опухолей у человека примерно в 10 % случаев (если взять за 100 % их возникновение при действии всех канцерогенов). К ним относят избыточную солнечную радиацию, ультрафиолетовые лучи, и, главным образом,различные ионизирующие излучения: рентгеновские, нейтронные,-лучи, протоны,- и- лучи, естественные и искусственные радионуклиды, в том числе технологические и лекарственные изотопы и препараты.

Избыточные как солнечная радиация, так и, главным образом, ультрафиолетовые лучи, могут проникать в клеточно-тканевые структуры эпидермиса, оказывать на них мутагенное действие и, в конечном итоге, приводить к развитию в них опухолей (г.о. меланом, сарком, рака). Так, известно, что в южных районах рак кожи составляет 20-25 % всех форм рака, в северных районах только 4- 7 %. Под влиянием различных фотосенсибилизирующих (в том числе парфюрмерно-косметических) средств, а также химических канцерогенов, их мутагенное действие значительно усиливается.

Ионизирующая радиация обладает мощным проникающим и мутагенным действием . Существует избирательная чувствительность клеток к радиации. Наиболее чувствительной тканью является кроветворная: через несколько лет после общего облучения резко увеличивается частота лейкозов. Очень чувствительны к воздействию радиации щитовидная железа и молочные железы. Известны случаи, когда женщины, болевшие туберкулезом легких и вследствие этого проходившие частые рентгеноскопические исследования заболевали раком молочной железы. Важное значение имеет возраст, в котором произошло воздействие радиации: максимальная частота развития опухолей молочной железы отмечается после радиационного поражения, полученного в возрасте 10-20 лет. При облучении в более молодом или старшем возрасте риск развития данных опухолей уменьшается.

Химические канцерогены вызывают развитие у человека опухолей примерно в 80 % случаев от числа всех новообразований. Если у лабораторных животных канцерогенным действием обладают свыше 1000 химических веществ, то у человека число бесспорно доказанных химических канцерогенов - менее 100.

Химические канцерогены классифицируют следующим образом:

по происхождению – на экзогенные и эндогенные.

К экзогенным канцерогенам промышленного, производственного, лекарственного, бытового пищевого и другого происхождения относят:

- полициклические ароматические углеводороды (ПАУ: 3,4-бензпирен, дибензпирен и их производные и др.),

- аминосоединения (4-нитрохинолин-N-оксид и др.),

- ароматические аминосоединения (бензидил, 2-нафтиламин и др.),

- ароматические азосоединения (пара-диметиламиноазобензол, орто-аминоазотолуол и др.),

- нитрозосоединения (нитрозамины, нитрозамиды: N-нитрозодиметиламин, N-нитрозометилмочевина и др.),

- афлатоксины (афлатоксин В1, сафрол и др.),

- другие органические и неорганические вещества (полиэтилен, асбест, эпоксиды, альдегиды, бериллий, кобальт, мышьяк, кадмий, свинец, никель и др.).

По убывающей способности вызывать злокачественные опухоли разнообразные экзогенные факторы можно расположить в следующем порядке: 1) пищевые, 2) табак, 3) профессиональные вредности, 4) инфекционные, 5) загрязнения окружающей среды, 6) алкоголь, 8) диагностические средства и другие.

Так, придлительном употреблении в пищу продуктов, богатых углеводами,жирами, поваренной соли, копченостями, маринадами и бедных белками, свежими овощами и фруктами резко повышается риск заболевания раком желудка, поджелудочной железы, толстой и особенно прямой кишки и простаты.

У курильщиков смертность от рака легких в 11 раз, а от рака глотки, гортани и пищевода в 7 раз выше, чем у некурящих лиц. Курение повышает риск развития опухолей также печени, поджелудочной железы, мочевого пузыря и других органов.

К эндогенным канцерогенам относят: холестерин и его производные (стероидные гормоны, особенно эстрогены, и желчные кислоты) производные тирозина, триптофана и других аминокислот, свободные радикалы, перекиси и др. В эксперименте на мышах показано, что введение больших доз эстрогенов вызывает развитие рака молочной железы у этих животных. Роль желчных кислот как эндогенных канцерогенов доказывается высокой частотой рака толстой кишки у людей, в чей рацион входит большое количество жиров (жиры стимулируют образование и выделение желчи и желчные кислоты способствуют повреждению слизистой оболочки толстой кишки и развитию опухолей).

По химической природе канцерогены делятся на органические и неорганические; по эффекту – на местного, резорбтивного и смешанного канцерогенного действия; по исходной канцерогенной активности – на непрямые канцерогены (преканцерогены) и прямые канцерогены. Первые приобретают канцерогенные свойства только после метаболических превращений в клетках (например, после их окисления монооксигеназной ферментной системой клеток различных тканей и органов); по механизму действия – на генотоксические, т.е. влияющие на геном клетки и эпигенетические, т.е. не влияющие на геном клетки.

Биологические факторы (вирусы) вызывают у человека примерно 10% всех онкологических заболеваний. Основную роль играют онковирусы (от греч. oncos – опухоль и лат. virus – яд). Их размеры колеблются от 40 до 220 нм. Они содержат ДНК или РНК и покрыты белковой оболочкой (капсидом). Онковирусы после взаимодействия с рецепторами мембран теряют капсиды и внедряются в клетку в виде нуклеотида. Здесь они размножаются путём репликации нуклеиновой кислоты, затем происходит синтез капсида и самосборка в вирион. В настоящее время известно свыше 150 онковирусов.

К ДНК содержащим онковирусам относят вирусы группы “папова” (вирусы ПАпилломы, ПОлиомы и ВАкуолизирующий вирус), гепадновирусы (вирус гепатитов В, С, D), аденовирусы, герпесвирусы и др.

Известно, что одни типы вирусов “папова” вызывают доброкачественные опухоли (кожи, ануса, гениталий), другие – злокачественные новообразования (носа, рта, гортани, шейки матки, полового члена, прямой кишки и др.). Гепадновирусы вызывает гепатоцеллюлярную карциному. Герпесвирусы (вирусы Эпштейна-Барра и др.) – лимфому Беркитта, В-лимфому, назофарингеальный и анальногенигальный рак. Цитомегаловирусы, особенно, вирус иммунодефицита человека, – саркому Капоши, В-лимфому и др.

К РНК содержащим онковирусам, именуемым онкорнавирусами (от англ. RNA - ribonucleinic acid) или (ретровирусами, от лат. retro – обратно) относят вирус Т-клеточного лейкоза (HTLV-1). Этот вирус, как и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) поражает СD 4+ лимфоциты, и передается половым путем и при переливании крови. Опухоль развивается только у 1 % инфицированных через 20-30 лет. Инфицированые вирусом клетки усиленно синтезируют ИЛ-2 и рецепторы к нему, а также колоний-стимулирующий фактор гранулоцитов и макрофагов (КСФ-ГМ). Заболевание встречается в некоторых регионах Японии и Карибского бассейна.

РНК содержащие вирусы вызывают не только злокачественные (Т-лимфолейкоз, саркома Капоши, рак слизистой шейки матки и др.), но и доброкачественные опухоли. К последним относятся кондиломы ( от греч. kondyloma - гипертрофические разрастания ) половых органов, папилломы гортани и др.

У человека известны некоторые редкие формы опухолей и предопухолевых состояний, которые, несомненно, наследуются. Таковы, например, ретинобластома сетчатки и пигментная ксеродерма. Однако в этих случаях наследуется не сама опухоль, а лишь предрасположение к ее появлению под влиянием различных бластомогенных факторов. Так например, пигментная ксеродерма легко переходит в рак кожи под влиянием ультрафиолетовых лучей солнечного света при обычных условиях жизни.
Относительно подавляющего числа различных О. человека, несмотря на многочисленные исследования, до сих пор нет твердо установленных фактов, которые свидетельствовали бы в пользу роли наследственности в их происхождении. Так, при разработке большого материала по опухолям у близнецов (126 пар, из которых 95 двуяйцевых и 31 однояйцевая), конкордантных (совпадающих) в отношении заболевания О. оказалось лишь 13% (Р. П. Мартынова).
В отношении наследственности О. у людей следует различать общее предрасположение к опухолям любого органа и предрасположение к заболеванию определенного органа. Последнее может иметь большое значение, например в отношении рака желудочно-кишечного тракта.
Исследовать вопрос о роли наследственности в возникновении О. у человека особенно трудно. Для систематического изучения роли наследственности в развитии О. ставят опыты на быстро размножающихся животных, в частности на мышах. Путем внутрисемейных скрещиваний (инбридинг) удалось получить определенные, так называемые чистые, линии мышей, отличающиеся той или иной частотой развития опухолей. Например, у коричневых мышей С3Н или белых мышей А самки заболевают раком молочных желез в большем числе случаев (60—80% в зависимости от возраста), а самки черных мышей С57, как правило, этим видом рака не болеют. Впрочем, частота О. у мышей чистых линий может сильно колебаться и изменяться под влиянием ряда факторов, например питания, условий содержания, характера высшей нервной деятельности и т. д.
Получение так называемых чистых высоко- и низкораковых линий мышей, помимо большого методического значения, казалось прямым доказательством наследуемости опухолей, однако генетический анализ привел к взгляду, что передача О. потомству определяется многими наследственными признаками, к тому же весьма изменчивыми.
В настоящее время ясно, что в генезе О. молочных желез у мышей, помимо фактора молока, большую роль играют уровень эстрогенной стимуляции и определенная восприимчивость. Роль наследственности сказывается в этой восприимчивости, а также, может быть, в условиях возникновения фактора молока и в создании того или иного гормонального баланса.
Наследственность может играть роль также в той или иной восприимчивости к действию различных физических и химических бластомогенных агентов. Так, например, лабораторные животные разных видов (мыши, крысы, кролики, морские свинки) неодинаково чувствительны к канцерогенным веществам. Роль чувствительности к тем или иным канцерогенным агентам особенно выступает в тех случаях, когда имеет место сравнительно слабое бластомогенное влияние, например действие малых доз; в противоположном же случае она нивелируется. Повторное введение канцерогенных агентов мышам в течение ряда поколений может значительно усилить бластомогенный эффект различных канцерогенных веществ в отношении опухолей легких, желудка, печени.
Роль наследственности может быть показана и при трансплантации О., например аутотрансплантация О. удается легче, чем изотрансплантация; эта последняя удается в большем числе случаев, чем обычная гомотрансплантация, и, наконец, гомотрансплантация осуществляется значительно легче, чем гетеротрансплантация.
Таким образом, наследственность играет известную роль как в развитии О., так и в локализации их в определенных органах. Однако наследственные факторы определяют главным образом лишь предрасположение к опухолям, т. е. ту или иную реакцию организма на бластомогенные воздействия.

Для отправки комментария вам необходимо авторизоваться.

Опухоли. Определение понятия. Характеристика бластоматозного роста, его отличия от других видов тканевого роста. Особенности распространения опухолей в фило- и онтогенезе. Основные причины роста онкологической заболеваемости.

На 2 месте. В Европе каждый год заболеваемость раком возрастает на 3%. Причины роста:

1. Улучшение диагностики

2. Успехи а области лечения ООИ туберкулеза, полиомиелита

3. Улучшение методов статистики.

4. Увеличение средней продолжительности жизни.

5. Загрязнение окружающей среды канцерогенами.

Опухоли могут быть у животных.

У растений - опухолевовидные образования.

1. Все виды животных организмов в состоянии заболевать опухолевыми болезнями.

2. По мере усложнения животных организмов число спонтанно возникающих опухолей возрастает, эпителиально-тканного происхождения (у низших - соединительнотканного).

4. Увеличивается доля злокачественных новообразований.

5. Увеличивается разнообразие видов опухолей.

6. Для каждого вида животных организмов характерен свой спектр опухолей: лошади - лейкоз, человек - рак желудка, легких.

В 1-й половине беременности не встречаются опухоли у эмбриона. Во 2-й половине возможны. Чем старше, тем больше вероятность развития опухоли.

Опухоль - избыточное, продолжающееся после прекращения действия вызывающих его причин, некоординированное с организмом патологическое разрастание тканей, состоящее из клеток, ставших атипичными в отношении дифференцировки и роста и передающие эти свойства своим производным.

Критерии отличия злокачественных и доброкачественных опухолей:

1. Характер роста: экспансивный (доброкачеств.), инфильтрующий (злокачеств.)

2. Способность к развитию метастазов

3. Способность к развитию кахексии.

Этиология опухолей. Классификация бластомогенных агентов. Канцерогенные вещества экзо- и эндогенного происхождения. Методы экспериментального воспроизведения опухолей.

1) Химические факторы

Экзогенные: полициклические ароматические углеводы (ПАУ): фенантрен, бензпирен, бензидин; бензпирен; анилин и анилиновые красители: азосоединения; нитрозамины и нитрозамиды. Уретан - рак легкого, b-нафталамин - опухоль мочевого пузыря.

Факторы, определяющие канцерогенность химического соединения:

1. Химическая структура соединения.

2. Путь метаболических превращений вещества, попавшего в организм

3. Доза вещества.

Опухоль возникает через длительный латентный период (1/7 - 1/3 продолжительность жизни, 12-18 лет для человека).

Коканцерогенез – усиление канцерогенеза под влиянием неканцерогенных веществ.

Коканцерогенез – 2 канцерогена.

Эндогенные: этрадиол, кардилипин, холестадиен, производные Три, Тир.

2) Физические факторы

Чахотка горнорабочих Шнейберга - рак легких (радиоактивные изотопы в Саксонских рудах). Рак рентгенолога - проверили кистью жесткость лучей.

3) Биологические факторы

Патогенез опухолей один - опухоли монопатогенетичны.

Экспериментальное воспроизведение опухолей:

1. Перевивка (трансплантация) опухолей: Новинский в 1876 г. впервые пересадил опухоль от собаки.

2. Индуцирование опухолей. Ямагива и Ишикава.

3. Эксплантация - культивирование опухолевых клеток вне организма. Гейем 1950 – НеLa.

Значение наследственности, возраста, пола, особенностей питания, вредных привычек в возникновении и развитии опухолей.

1. Возраст: чем старше организм, тем более вероятность развития опухоли.

2. Пол: мужчины - рак желудка, легкого; женщины - рак молочной железы, матки.

  • объем пищи - избыток питания повышает риск заболеть
  • характер пищи - недостаток витаминов, белка; избыток жира - рак прямой кишки; копченые, консервированные - рак пищевода.
  • индолы в капсуле; кумарины в других овощах - противоопухолевые факторы в овощах и фруктах.

Роль наследственности в развитии опухолей:

Большая наследственная предрасположенность: ретинобластома сетчатки, саркома сосудистой оболочки глаза, пигментная ксеродерма, рак желудка и молочной железы, нейрофиброматоз, полипоз толстого кишечника.

1. Курение: в 20 раз чаще рак легкого; рак языка, глотки, пищевода, кишечника, 30 - 40% опухолей связаны с курением.

3. Загар - увеличение рака кожи у мужчин на 20%, у женщин - на 50% за последние годы.

Основные биологические особенности опухолей. Метастазирование опухолей механизмы, стадии. Понятие об опухолевой прогрессии. 82. Виды и основные проявления атипизма опухолевых клеток.

Биологические особенности злокачественных новообразований:

1. Относительная автономность и нерегулируемость роста.

- отсутствуют лимит клеточного деления Хейфлика

- понижены механизмы контактного торможения

- нарушены синтез и чувствительность к кейлонам (вырабатываются зрелыми клетками и подавляют размножение опухолевых клеток).

- особый микрорельеф с множеством микроворсинок.

2. Упрощение структурно-химической организации клеток (анаплазия):

тканевая - соотношение стромы и паренхимы нарушены

клеточная - разные размеры, форма клеток, ув. ЯЦО, уродливый митоз.

б) биохимическая анаплазия:

изоферментное упрощение (монотонизация)

синтез белка и НК больше распада

в) энергетическая анаплазия

г) функциональная анаплазия

функция либо понижена, либо повышена, либо извращена.

д) иммунологическая анаплазия:

антигенная дивергенция – синтез АГ других органов.

антигенная реверсия - синтез эмбриональных АГ.

3. Наследуемость изменений - раковая клетка при размножении дает себе подобные.

4. Инвазивный рост (гидролазы).

5. Способность к метастазированию - образование вдали от первичного опухолевого узла вторичного опухолевого зачатка.

6. Склонность к рецидивированию

7. Системное действие на организм.

1. Отрыв опухолевых клеток от тканей опухоли

2. Транспортировка клеток по кровеносному или лимфатическому руслу.

3. Имплантация: фиксация на стенке сосуда, пенетрация в ткань, пролиферация.

Опухолевая прогрессия – изменение свойств опухоли по мере ее роста. Утрата чувствительности к лечению гормонами, малигнизация и др.

Патогенез опухолей. Современные представления о молекулярно-генетических механизмах неопластической трансформации. Современная трактовка концепции онкогена. Роль мутаций, вирусов и эпигеномных нарушений в механизмах превращения протоонкогена в онкоген.

1. Мутационная концепция. Нормальная клетка превращается в опухолевую в результате структур­ных изменений в генетическом материале, т.е. мутаций. Первый вариант концепции касается хромосомных аббераций и геномных му­таций, затрагивающих значительную часть генома. Второй вариант учитывает еще и точечные или генные мутации. Третий вариант касается возможности участия в канцерогенезе мутации регуляторных генов.

Доказательства: Мутагенность 90% известных канцерогенов. Обнаружение в клетках ряда опухолей человека и животных так называемых маркерных хромосом (филадельфийская хромосомы при миелолейкозе). Резкое увеличение опухолей у людей с генетическими дефектами.

2. Эпигеномная концепция. Стойкие нарушения регуляции генной активности. В результате клетка в значительной мере утрачивает присущую ей специфику, становится нечувствительной к регуляторным влияниям целостного организма, неуправляемой.

Доказательства: изоферментное упрощение, антигенную ревер­сию, выработку некоторыми опухолями гормонов, не присущих клеткам гомо­логичной ткани.

3. Вирусо-генетическая концепция. Предложил Зильбер. Опухолевая трансформация клетки происходит в результате привнесения в ее генетический материал новой генетической информации онкогенными вирусами.

4. Современная концепция онкогена.

Мишенью для изменений, обусловливающих начало опухолевого роста, являются протоонкогены, или потенциальные онкогены, существующие в геноме нормальных клеток и обеспечивающие условия для нормальной жизнедеятельности организма. В эмбриональный период они обеспечивают условия для интенсивного размножения клеток и нормального развития организма. В постэмбриональном периоде функциональная их активность в значительной степени снижается — большая часть их оказывается в репрессированном состоянии, а остальные обеспечива­ют лишь периодическое обновление клеток.

  1. Трансформация.
  2. Промоция и активация опухолевых клеток.
  3. Опухолевая прогрессия.

Механизмы превращения протоонкогена в онкоген

1. Присоединение к протоонокгену промотора — участка ДНК, с кото­рым связывается РНК-полимераза, инициирующая транскрипцию гена, в том числе и онкогена, располагающегося непосредственно за ним. Промоторы содержатся в больших терминальных повторах (LTR) ДНК-копий РНК-содержащих вирусов. Роль промотора могут выполнять и транспозирующие элементы генома — мобильные генетические элементы, способные перемещаться по геному и встраиваться в различные его участки.

2. Вставка в геном клетки энхансера — участка ДНК, способного активизировать работу структурного гена, находящегося не только в непосредственной близости от него, но и на расстоянии многих ты­сяч пар нуклеотидов или даже встроенного в хромосому после него. Свойства­ми усилителя обладают подвижные гены, LTR ДНК-копий.

3. Хромосомные абберации с явлениями транслокации.

4. Амплификация (умножение) прогоонкогенов, обладающих в норме небольшой следовой активностью, обусловливает увеличение их общей активности до уровня, достаточного для инициации опухолевой трансформации.

6. Трансдукция неактивных клеточных генов (протоонкогенов) в геном ретровируса и последующее их возвращение в клетку.

Читайте также: