Рак ротоглотки вирус папилломы человека

Что такое ВПЧ? Давайте разбираться

Семейство вирусов папилломы человека (ВПЧ) насчитывает более 120 представителей, поражающих кожу и слизистые. Большинство этих вирусов сидит тихо и не высовывается, так как иммунная система эффективно с ними справляется. У других имеются разнообразные непривлекательные последствия в виде папиллом и кондилом.

Самые опасные — онковирусы, и они могут стать причиной рака. Науке известно около 20 видов, самые опасные из которых ВПЧ 16 и 18, которые становятся причиной рака шейки матки в 70% случаев.

Не только ВПЧ влияет на заболеваемость раком. Например, гепатит В и С также могут послужить причиной онкологического заболевания. А вирус Эпштейн-Барр вызывает целый ряд заболеваний, включая лимфому Ходжкина.

Но с точки зрения степени влияния вируса на развитие онкологии ВПЧ нет равных: в 2002 г. Всемирная организация здравоохранения установила, что 5,2% случаев рака вызваны ВПЧ.

У большинства людей, контактировавших с ВПЧ, даже с вирусами высокого онкогенного риска, инфекция проходит сама собой через пару месяцев. Но в худшем случае вирус живет годами, повышая риск развития рака.

Рак шейки матки и ВПЧ опасных типов

ВПЧ 16 и 18 типа признается одним из виновников онкологических болезней с 1980-х, когда выяснилось, что вирус становится распространенной причиной рака шейки матки.
Вскоре появился скрининг рака — раз в 2 года женщине 18–69 лет рекомендуется посетить гинеколога и сделать Пап-тест. Также это касается девушек младше 18 спустя 2 года после первого сексуального контакта.

Нет ничего приятного в дополнительном походе к врачу, но регулярный скрининг может не только выявить вовремя болезнь в начальной стадии, но и предраковые состояния. В 90% случаев после положительного Пап-теста небольшое вмешательство, включающего удаление подозрительной ткани, эффективно предотвращает развитие онкологии.
Связь вируса и рака гортани обнаружилась не так давно, в 2004 г. Человеческие миндалины и задняя часть языка — все равно что Мальдивы для ВПЧ.

В то время как рак губы, десны, передней части языка чаще является результатом курения или жевания табака и употребления алкоголя, рак гортани развивается за счет ВПЧ.
Высокое распространение опухолей головы и шеи положило начало борьбе против курения, но что мы делаем, чтобы защититься от онкологии, вызванной ВПЧ?

Найти и обезвредить

Профилактика — это всегда лучше, чем лечение. Пап-тест (сокращение фамилии греческого гинеколога Папаниколау) — очень простой, но информативный анализ. С его помощью выявляют атипичные — ненормальные клетки, позволяя предположить раковое перерождение слизистой оболочки шейки.
Мазок делается специальной щеточкой для получения клеток из глубоких слоев. В большинстве случаев ощущения безболезненны, выделений и тем более крови нет. Полученный щеточкой материал доктор намазывает на стекла, которые после окраски рассматривают в лаборатории под микроскопом.

Майкл Дуглас, ВПЧ и рак языка

В 2010 году у Дугласа обнаружили рак языка. Злокачественная опухоль располагалась в корне языка. Майкл Дуглас признался, что причиной рака горла стал ВПЧ, передающийся орально, и советует очень ответственно относиться к выбору половых партнеров.

С точки зрения медицины у кунилингуса нет плюсов. И ВПЧ передается так же, как и другие венерические заболевания, через половой и оральный контакт. Безопасный секс может предотвратить заражение вирусом, но помните, что ВПЧ также передается через поцелуи и прикосновения. Кроме использования презервативов обыкновенный поход к стоматологу поможет выявить изменения в ротовой полости и своевременно начать лечение ВПЧ.

Вирус папилломы человека (ВПЧ) является наиболее распространенным заболеванием, передающимся половым путем. По данным всемирной организации здоровья, существует более 40 типов ВПЧ, но большинство из них не причиняют вреда организму человека, так как защищены иммунной системой, не вызывая никаких проблем со здоровьем.

Тем не менее, некоторые типы ВПЧ негативно влияют на полость рта и горло. У людей с низким уровнем риска могут возникать бородавки в ротовой полости или горле, но штаммы с высоким риском связаны с раком головы и шеи (также известный как рак ротоглотки), которые влияют на рот, горло, миндалины, основание языка. Оральный рак - это всего лишь один тип рака головы и ротоглотки. Данные ВОЗ показывают, что около 7% людей имеют пероральное ВПЧ, но только 1% имеют тип перорального ВПЧ, обнаруженного при раке головы и шеи.

Вирус распространяется в большинстве случаев при половом контакте. Много случаев передачи ВПЧ из рук/рта к половым органам. По статистике у женщин вирус диагностируется в 80% случаев в возрасте 50+ . А у мужчин в 60% случаев. Вирус состоит из двойной спирали ДНК. В котором закодировано 2 поздних и 8 ранних типов белков – L и E, соответственно. Всего описано более 1000 видов ВПЧ. Среди них выделяют типы с высоким риском развития опухоли, и с низким.

High risk: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82.

Low risk: 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81, 89.

Какие симптомы рака головы или ротоглотки от ВПЧ?

Болезненность или раздражение, которые не исчезают.

Красные или белые пятна во рту.

Боль, повышенная чувствительность или онемение во рту или губах.

Шероховатые пятна, сыпь, чувствительные или эродированные участки во рту.

Трудность жевания, глотания, произношения.

Сложность перемещения челюсти или языка.

Отклонения в прикусе.

Некоторые пациенты жалуются на стойкое воспаление горла, чувствуя, что что-то попадает в их горло, охриплость, изменение голоса, боли в ушах, боль при глотании и необъяснимую потерю веса. Если у вас есть какие-либо из этих симптомов, сообщите об этом терапевту, особенно они не проходят более 10 дней.

Определить вирус папилломы у пациента можно путем забора ткани и ее исследования. Также существуют тесты на определение ВПЧ:

Выявление вирусов 16 и 18, которые провоцируют большинство онкологических заболеваний.

Обнаружение вируса папилломы 16 и 18 среди других вирусов с высоким уровнем рисков.

Выявление ВПЧ с высоким уровнем риска без определение конкретного типа.

Определить его можно проведя анализ любых клеток организма, но чаще всего проводят скрининг женщинам при подозрении рака шейки матки.

Для труднодоступных областей горла доктор использует фарингоскоп и ларингоскоп. При подозрении на тонзиллярный ВПЧ-рак проводится биопсия папилломы через полую иглу.

Папилломатоз гортани

Это заболевание, которое спровоцировано ВПЧ. Имеет рецидивирующий характер и проявляется образованием наростов (бородавчатого типа) в районе гортани и голосовых связок больного, подскладочном пространстве и надгортаннике. Наросты создают ощущение постороннего (инородного) тела в гортани, могут вызывать приступы одышки, удушья и кашель. В ряде случаев отмечают расстройства дыхания, хрипоту и даже потерю голоса. Вирус передается половым путем. Многие больные отмечали наличие папиллом на половых органах. После вступления в сексуальный контакт вирус проявлялся у акцептора. Также может передаваться при проходе ребенка родовыми путями или через плаценту. Как правило, инфицирование происходи неонкогенными типами ВПЧ (6-й и 11-й).

Лечение папилломатоза гортани противовирусными препаратами при поддержке иммунотерапией не дают стойких результатов, поэтому в большинстве случаев не рекомендуется к применению. Эффективный метод борьбы – удаление наростов с частичной резекцией поврежденных голосовых связок.

Основная группа признаков: проблемы при глотании, сложности пережевывания пищи, шишкоподобное образование на шее или щеке, кашель с мокротой и кровью, непрходящая долгое время хрипота.

Вторая группа признаков: налет на миндалинах белого или алого цвета, боли и спазмы в горле, онемение языка, спазмы и отек в челюсти.

ВПЧ-положительный рак головы и шеи обычно развивается в горле в задней части языка и вблизи или в складках миндалин, что затрудняет их обнаружение. Хотя у людей с ВПЧ-положительным раком риск смерти или рецидива ниже, чем у тех, у кого отрицательный уровень ВПЧ, ранний диагноз связан с лучшими результатами терапии. Регулярные терапевтические осмотры, которые включают осмотр всей головы и шеи, могут быть жизненно важными для раннего выявления рака. Также вы можете попросить вашего стоматолога внимательно изучать ротоглотку во время лечения или профилактики. Иногда дантист может заметить нехарактерные изменения и направить на консультацию к терапевту.

Онкогенные ВПЧ 16 и 18

Данные два типа вирусов являются наиболее опасными, так как могут спровоцировать развитие онкологического заболевания у человека. По статистике они становятся причиной развития рака шейки матки в 70% случаев. Вероятность возрастает при наличии усугубляющих болезней – сахарный диабет, туберкулез, гепатит B и C, вирус Эпштейн-Барра.

В докладе всемирной организации здоровья, который был представлен в начале 2000-х годов, прозвучала информация, что 5,2% случаев рака вызваны вирусом папилломы человека. К сожалению, новых данных по данному направлению ВОЗ не публиковала.

Специфика заболевания у мужчин и женщин

Мужчины. Проявляются в большинстве случаев развитием бородавок в районе половых органов и заднего прохода. Вызывают внутриклеточную неоплазму клеток полового члена и ануса. В возрасте старше 50 лет могут возникать в гортани.

Женщины. В большинстве случае протекают бессимптомно многие годы. Проявляются после наступления менопаузы. Чаще всего в области половых органов, провоцируя онкологию шейки матки.

Дети. Может проявляется наростами в различных частях тела при снижении общего иммунитета ребенка. При нормализации – уходят. У маленьких детей иногда фиксируют папилломатоз гортани при инфицировании через плаценту или при родах.

Почему ВПЧ вызывает рак

Вирус папилломы человека заражает клетки выстилающие эпителий, который покрывает человеческий организм внутри и снаружи. Среди них – горло, шея, голова, половые органы, анус. Он не опадает в кровоток и не разносится по организму. Однако вырабатывает чрезмерное количество белка. Иммунная система способна его распознать, но не всегда может побороть ВПЧ. Следственно, инфицированные клетки не разрушаются, вирус становится стойким к атакам иммунной системы и возможно проявление мутаций. Таким образом появляются новообразования. Стоит отметить, что несмотря на высокий риск перерастания мутации в рак, далеко не всегда так происходит. Кроме того, более чем в половине случаев фиксируется образование доброкачественной онкологии.

Вирус может стать причиной возникновения:

Многие люди знают о связи между ВПЧ и раком шейки матки, но знаете ли вы, что ВПЧ также вызывает как минимум пять других видов рака?

На этой странице мы объясняем, какие виды рака связаны с ВПЧ, как ВПЧ работает, чтобы вызвать рак, и сколько таких случаев возникает в США и Великобритании каждый год. Мы также обсудим шаги, которые вы можете предпринять, чтобы защитить себя и своих близких от рака, связанного с ВПЧ. Наконец, мы предоставляем график ВПЧ и рака, чтобы показать вам, как далеко мы продвинулись и как далеко нам еще предстоит пройти.

КАКАЯ СВЯЗЬ МЕЖДУ ВПЧ И РАКОМ?

Заражение вирусом папилломы человека (ВПЧ) вызывает 5% всех случаев рака во всем мире.

Инфекции ВПЧ как низкого, так и высокого риска могут исчезнуть сами по себе, не нанося вреда организму. Симптомами являются аномальные изменения в клетках, которые обычно очень слабы. Они часто уходят, даже если их не лечить. Иммунная система часто способна атаковать вирус до того, как у него появится шанс вызвать длительную инфекцию. На самом деле, люди могут совершенно не осознавать, что у них даже были симптомы или ВПЧ.

Однако некоторые ВПЧ-инфекции высокого риска могут оставаться в организме годами. Эти длительные инфекции могут привести к более серьезным изменениям в клетках, которые могут прогрессировать до рака, если их не обнаружить и не лечить. Пожалуйста , смотрите нашу Anal предрака информационную страницу для получения более подробной информации о различных типах анального предрака конкретно.

КАКИЕ ВИДЫ РАКА СВЯЗАНЫ С ВПЧ?

ВПЧ вызывает большинство анального рака (91%), рак шейки матки (91%), рак ротоглотки (70%), рак влагалища (75%) и рак вульвы (69%), а также рак полового члена (63%) , Исследования также обнаружили ДНК ВПЧ в опухолях полости рта и гортани . Новые исследования также обнаружили ДНК ВПЧ в опухолях легких .

Связанные с ВПЧ раковые заболевания в целом растут. Национальный институт рака (NCI) сообщает , что случаи (новые случаи) обоих анальных и ротоглотки рака увеличивается. По оценкам, к 2020 году в странах с высоким уровнем дохода, таких как США и Великобритания, будет больше диагнозов рака ротоглотки, связанных с ВПЧ, чем рака шейки матки.

По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC), ежегодно в США у 42 700 человек диагностируется рак, вызванный ВПЧ .

Исследование от 2015 [Saraiya и соавт. (2015). Оценка в США типов ВПЧ при раке: значение для современных и 9-валентных вакцин против ВПЧ. Журнал Национального института рака; 107 (6)] дали следующие оценки рака, ассоциированного с ВПЧ, на основе обзора реестров рака США в 2008-2010 гг .:

В сша :

• ВПЧ-анальный рак поражает около 5530 женщин и 2770 мужчин каждый год.
• Наиболее распространенным раком, вызванным ВПЧ у женщин в США, является рак шейки матки, при этом ежегодно диагностируется 11 886 случаев, связанных с ВПЧ.
• Наиболее распространенным раком, вызванным ВПЧ у мужчин, является рак ротоглотки, причем ежегодно у мужчин и женщин диагностируется примерно 18 226 случаев, связанных с ВПЧ. Рак ротоглотки иногда называют раком головы и шеи. Некоторые виды рака полости рта и гортани также могут быть связаны с ВПЧ.
• ВПЧ-ассоциированный рак полового члена поражает около 1269 мужчин каждый год.
• Ежегодно диагностируется около 846 ВПЧ-ассоциированных случаев рака влагалища.
• Ежегодно проводится диагностика 3934 ВПЧ-ассоциированных случаев рака вульвы.

Обратите внимание, что эти цифры не отражают общее количество этих конкретных раковых заболеваний, диагностируемых каждый год, просто связанные с ВПЧ. За последние несколько десятилетий ученые обнаружили, что больше случаев рака в этих местах связано с ВПЧ.

В Великобритании в 2015 году было диагностировано следующее число случаев рака, связанного с ВПЧ:

• У 910 женщин был диагностирован ВПЧ-анальный рак.
• 437 мужчинам был поставлен диагноз анальный рак, связанный с ВПЧ.
• У 3126 женщин был диагностирован рак шейки матки, связанный с ВПЧ.
• У 6132 мужчин и 2701 женщины был диагностирован рак головы и шеи, связанный с ВПЧ.
• У 401 мужчины был диагностирован рак полового члена, связанный с ВПЧ.
• 174 женщинам был поставлен диагноз: рак влагалища, связанный с ВПЧ.
• У 924 женщин был диагностирован ВПЧ-ассоциированный рак вульвы.

КАК ТИПЫ ВПЧ ВЫСОКОГО РИСКА ВЫЗЫВАЮТ РАК?

Все типы ВПЧ поражают сквамозные эпителиальные клетки, которые представляют собой клетки, покрывающие кожу и слизистые оболочки.

Как только инфекция произошла, вирус способен проникать в клетку и производить белки. Два из белков, произведенных с высокой степенью риска, мешают нормальному функционированию клеток, что предотвращает чрезмерный рост. Это вмешательство заставляет клетку бесконтрольно расти.

Во многих случаях инфицированная клетка распознается иммунной системой организма, что предотвращает причинение серьезного вреда вирусу. Однако если иммунная система не активируется, инфицированные клетки будут продолжать мутировать и делиться, вызывая появление более ненормальных клеток. Это может привести к еще большему неконтролируемому росту.

Если рост продолжается, развиваются поражения (поврежденные ткани), которые могут в конечном итоге превратиться в опухоли (рак). Исследователи полагают, что для развития новой инфекции с ВПЧ высокого риска в рак может потребоваться от 10 до 20 лет или дольше.

Типы ВПЧ, вызывающие рак, включают 16, 18, 31, 33, 34, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 и 70. Типы 16 и 18 являются наиболее распространенными.

СКОЛЬКО РАКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В МИРЕ СВЯЗАНО С ВПЧ 16 И 18?

ВПЧ 16 и 18 являются наиболее распространенными и наиболее опасными типами вируса. Из всех видов рака, вероятно, вызванных ВПЧ в мире, следующие связаны с этими двумя конкретными типами:

• 70% рака шейки матки
• 92% анального рака
• 89% рака ротоглотки
• 63% рака полового члена
• 80% рака влагалища
• 80% рака вульвы

КАК Я МОГУ ПРЕДОТВРАТИТЬ ЗАРАЖЕНИЕ РАКОМ, ВЫЗВАННЫМ ВПЧ?

Три вакцины одобрены для защиты людей от штаммов ВПЧ высокого риска, которые вызывают большинство раковых заболеваний. Две из этих вакцин одобрены для использования всеми мужчинами и женщинами, а одна – только для женщин.

Всем детям мужского и женского пола в США в возрасте до 26 лет рекомендуется получать вакцину против ВПЧ. Рутинная вакцинация рекомендуется в возрасте 11 или 12 лет в период до подростковой проверки, но серия вакцинации может начаться уже в 9 лет.

В Великобритании всем детям женского пола рекомендуется получать вакцину в 12 и 13. Пожалуйста, смотрите нашу страницу Вакцинации, чтобы узнать больше об этих вакцинах и их эффективности в борьбе с раком.

ПОНЯТЬ ПЕРЕДАЧУ ВПЧ

ВПЧ передается через кожу к коже. Помимо иммунизации против различных штаммов вируса, обеспечение безопасности от рака, связанного с ВПЧ, включает в себя защиту от инфекции ВПЧ. Это означает избегать всякого интимного ручного и генитального контакта с другим человеком на всю жизнь.

ВПЧ передается через несколько форм полового контакта. ВПЧ даже был обнаружен у молодых женщин и мужчин, которые сообщают о неограниченной проникающей сексуальной активности, подтверждая важность вакцинации до любой формы сексуальной активности.

Передача ВПЧ также возможна при всех формах секса, включая оральный. Новые исследования показывают, что также может быть пероральная передача ВПЧ от орального к оральному, но необходимы дополнительные исследования, чтобы показать, возможна ли эта передача посредством поцелуев.

Поскольку у большинства людей в какой-то момент их жизни будет хотя бы один интимный партнер, почти каждый человек будет подвержен ВПЧ. Кто-то с одним жизненным партнером все еще может получить ВПЧ. Тем не менее, сексуально моногамные отношения с неинфицированным партнером, скорее всего, уменьшат вероятность заражения вирусом. Большинство людей не знают, что они – или когда-либо – были заражены.

Даже латексные презервативы, хотя они и помогают уменьшить воздействие, не на 100% надежны в предотвращении инфекции. Области кожи, не покрытые презервативом, могут по-прежнему передавать вирус половому партнеру.

СКРИНИНГ И ТЕСТИРОВАНИЕ

Рак также можно предотвратить с помощью обычного скрининга и последующего наблюдения. Единственный и наиболее известный метод скрининга – это мазок из шейки матки.

Однако, если вы чувствуете или видите аномальные изменения в других частях аногенитальной или оральной области, обратитесь к своему врачу за дополнительной консультацией.

Тесты шейки матки рекомендуется искать аномальные клетки на шейке матки, вызванные ВПЧ. Это не анализы крови, а поиск ДНК ВПЧ в клетках шейки матки.

Они могут помочь определить, есть ли у женщины какой-либо из штаммов высокого риска. Затем ее врач может порекомендовать соответствующий курс действий для предотвращения рака.

К сожалению, не существует стандартного стандартного теста или процесса скрининга для выявления ВПЧ у мужчин. Также не существует стандартных протоколов скрининга для выявления ВПЧ в других местах у женщин, кроме шейки матки.

Однако люди, которые считают, что могут подвергаться риску, могут проконсультироваться со своими поставщиками относительно вариантов скрининга, которые существуют, но не применяются регулярно.

В настоящее время предпринимаются усилия по изучению лучших методов профилактики и лечения предраковых заболеваний в других частях аногенитальной области, а также в области головы и шеи, поскольку шейка матки является единственным местом, в котором регулярно проводится скрининг на наличие аномальных изменений, связанных с ВПЧ.

Мы помогаем возглавить усилия по созданию лучших вариантов профилактики анального предрака для мужчин и женщин. Существуют инструменты для обнаружения анального предрака, такие как анальный мазок, аноскопия с высоким разрешением и DRE, но они еще не включены в официальные руководства по скринингу.

Мы работаем над тем, чтобы как можно быстрее пропагандировать расширенные рекомендации для других сайтов, затронутых ВПЧ, в целях дополнения уже утвержденных руководств по скринингу на рак шейки матки.

Обновление руководств по скринингу предраковых заболеваний, связанных с ВПЧ, поможет заболеть раком на ранних стадиях тысяч людей.

ЗНАТЬ ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ВПЧ В РАК И КАК ОНИ ВЛИЯЮТ НА ВАС

Важно помнить, что заражение ВПЧ НЕ означает, что диагноз рака неизбежен. ВПЧ является наиболее распространенным заболеванием, передаваемым половым путем, в Соединенных Штатах, где в настоящее время инфицировано около 80 миллионов человек, и почти каждый человек заражается в какой-то момент своей жизни.

Тем не менее, определенные факторы риска, такие как курение или нарушение иммунной системы, могут увеличить вероятность развития инфекции ВПЧ в рак.

Вам также с большей вероятностью будет поставлен диагноз рака, связанного с ВПЧ, если он у вас уже был. Например, фактором риска для ВПЧ-ассоциированного рака вульвы является предыдущий диагноз ВПЧ-ассоциированного рака шейки матки.

Обязательно обсудите с врачом факторы риска и обеспечьте своевременное и адекватное обследование и медицинскую помощь в случае необходимости.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Стукань А.И., Бодня В.Н., Дулина Е.В., Леонов А.А., Александров В.И.

В статье представлен обзор зарубежной литературы по проблеме заболеваемости ВПЧ-ассоциированным раком ротоглотки . Эпидемиологические исследования демонстрируют увеличение случаев развития орофарингеальной плоскоклеточной карциномы (ОФПКК), особенно у белых мужчин среднего возраста. Такое увеличение заболеваемости раком ротоглотки в настоящее время связывают с вирусом папилломы человека (ВПЧ) 16-го типа. Маркером интеграции ДНК ВПЧ в ядерную ДНК человека выступает экспрессия белка р16 . Предполагается, что определение ВПЧ-статуса опухоли будет иметь прогностическую значимость и создаст предпосылки для проведения профилактических мероприятий.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Стукань А.И., Бодня В.Н., Дулина Е.В., Леонов А.А., Александров В.И.

THE ROLE OF HUMAN PAPILLOMAVIRUS IN DEVELOPMENT OF OROPHARYNGEAL CANCER

This article provides review of foreign literature on the problem of HPV-associated oropharyngeal cancer incidence. Epidemiological researches demonstrate increase of incidence of oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC) especially among white men of middle age. Such growth of oropharyngeal cancer incidence is associated with human papilloma virus type 16 (HPV 16). The p16 protein expression is the marker of HPV DNA integration into human nuclear DNA. It is suggested that detection of tumor HPV-status can predict prognosis and develop preventive measures.

А.И. СТУКАНЬ1, В.Н. БОДНЯ1, Е.В. ДУЛИНА2, А.А. ЛЕОНОВ2,

РОЛЬ ВИРУСА ПАПИЛЛОМЫ ЧЕЛОВЕКА В РАЗВИТИИ РАКА

'Кафедра онкологии с курсом торакальной хирургии ФПК и ППС ГБОУ ВПО Куб ГМУ Минздрава России,

312510, г. Краснодар, ул. Димитрова, 146

В статье представлен обзор зарубежной литературы по проблеме заболеваемости ВПЧ-ассоциированным раком ротоглотки. Эпидемиологические исследования демонстрируют увеличение случаев развития орофаринге-альной плоскоклеточной карциномы (ОФПКК), особенно у белых мужчин среднего возраста. Такое увеличение заболеваемости раком ротоглотки в настоящее время связывают с вирусом папилломы человека (ВПЧ) 16-го типа. Маркером интеграции ДНК ВПЧ в ядерную ДНК человека выступает экспрессия белка р16. Предполагается, что определение ВПЧ-статуса опухоли будет иметь прогностическую значимость и создаст предпосылки для проведения профилактических мероприятий.

Ключевые слова: рак ротоглотки, ВПЧ-позитивная ОФПКК, экспрессия белка р16.

A.I. STUKAN1, V.N. BODNYA1, E.V. DULINA2, A.A. LEONOV2, V.I. ALEKSANDROV2

THE ROLE OF HUMAN PAPILLOMAVIRUS IN DEVELOPMENT OF OROPHARYNGEAL CANCER

This article provides review of foreign literature on the problem of HPV-associated oropharyngeal cancer incidence. Epidemiological researches demonstrate increase of incidence of oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC) especially among white men of middle age. Such growth of oropharyngeal cancer incidence is associated with human papilloma virus type 16 (HPV 16). The p16 - protein expression is the marker of HPV DNA integration into human nuclear DNA. It is suggested that detection of tumor HPV-status can predict prognosis and develop preventive measures.

Key words: oropharyngeal cancer, HPV-positive OPSCC, expression of p16 protein.

Ежегодно в мире регистрируется около леваемости орофарингеальной плоскоклеточной

600000 случаев плоскоклеточного рака головы и карциномой, особенно при локализации в минда-

шеи (ПРГШ). В США и Европе этот диагноз уста- линах и корне языка. Эти исследования также ука-

навливается около 60000 пациентам ежегодно. зывают на значимую роль вируса папилломы че-

Плоскоклеточный рак головы и шеи - это анато- ловека (ВПЧ) в развитии орофарингеального рака

мически гетерогенная группа заболеваний, разви- в США и Европе в течение последних десятилетий

вающихся из эпителия ротовой полости, глотки и [8]. В 2000 году установлена взаимосвязь орофа-

гортани со специфичной клинической картиной и рингеальной карциномы с инфицированностью

подходами к терапии. ПРГШ зачастую выявляется ВПЧ. В исследовании при анализе 253 образцов

на стадии местнораспространённого заболевания опухоли методами полимеразной цепной реакции

с вовлечением регионарных лимфатических узлов (ПЦР) и гибридизации in situ ДНК ВПЧ была выяв-

шеи. Клинические симптомы могут быть связаны с лена у 25 % пациентов. Также была установлена

первичной опухолью или с регионарным распро- обратная зависимость между обнаружением ВПЧ

странением. После проведения адекватной хирур- и употреблением алкоголя и курением [14]. гической и/или химиолучевой терапии у 40-50 % По результатам многочисленных исследований

пациентов в последующем наблюдается местный предложено разделить ОФПКК на 2 молекулярных

рецидив заболевания [11]. Эпидемиологические типа - ВПЧ-позитивный тип и ВПЧ-негативный тип.

исследования демонстрируют увеличение забо- ВПЧ-негативная ОФПКК схожа по эпидемиологии

с традиционным типом плоскоклеточнои карциномы верхних дыхательных путей, при котором длительное употребление алкоголя и курение ведут к развитию злокачественного новообразования. ВПЧ-позитивная ОФПКК развивается под воздействием ВПЧ высокого онкогенного риска, зачастую ВПЧ 16-го типа, вне зависимости от воздействия табака и алкоголя [14, 23].

Заболеваемость ВПЧ-позитивной ОФПКК приобретает признаки эпидемии [3]. Предполагается, что к 2020 году заболеваемость ВПЧ-позитивной ОФПКК будет больше, чем заболеваемость раком шейки матки, и к 2030 году половина случаев рака головы и шеи будет ассоциирована с ВПЧ [6].

В США с 1988 по 2004 год наблюдалось увеличение заболеваемости ВПЧ-позитивной ОФПКК на 225 % в популяции - с 0,8 случая на 100000 человек в 1988-м до 2,6 на 100000 в 2004 году. Одновременно отмечено снижение заболеваемости ВПЧ-негативной ОФПКК на 50 % - с 2,0 случая на 100000 человек в 1988-м году до 1,0 на 100000 в 2004 г. [6,12].

В 2008 году с помощью базы данных программы по статистике выживаемости, эпидемиологии и конечных результатов SEER проведён анализ заболеваемости ОФПКК в США. Учитывался временной промежуток с 1973 по 2004 г. Было показано, что увеличение заболеваемости ОФПКК произошло в определённой возрастной группе - у лиц среднего возраста. Здесь с 2000 года наблюдалось годовое увеличение заболеваемости на 10 %. В возрастных группах до 40 лет и страше 59 лет не наблюдалось значимых изменений в заболеваемости ОФПКК [5].

Установлено, что у 65-100 % взрослого населения ВПЧ выявляется в различных анатомических областях (ротовая полость, гениталии или анальная область). Инфицированность ВПЧ - это настолько частое явление, что присутствие ДНК ВПЧ в ткани злокачественной опухоли не устанавливает причину её возникновения, но клетка, трансформированная в злокачественную вследствие ВПЧ-ассоциированного канцерогенеза, обычно экспрессирует определённые белки.

ДНК ВПЧ кодирует 8 основных белков. Эписо-мальная экспрессия вирусных капсидов L1 и L2 приводит к пролиферации вируса, что является отличительной чертой ВПЧ-инфекции, но недостаточной для канцерогенеза. В некоторых случаях может произойти интеграция вирусной ДНК в ядерную ДНК клетки человека и экспрессия онко-генных белков Е6 и Е7. Этот процесс интеграции

является центральным звеном канцерогенеза. Белок Е6 взаимодействует с белком - супрессо-ром опухолевого роста р53 и даёт сигнал клетке к разрушению р53. Белок Е7 связывается с белком ретинобластомы (pRb), запуская бесконтрольное клеточное деление. Повышение экспрессии белка р16 возникает как попытка управления неконтролируемым клеточным делением, которое опосредовано нарушением пути pRb [6, 14]. Белок р16 является продуктом гена CDKN2A и играет ключевую роль в регуляции клеточного цикла. Он экс-прессирован на злокачественных клетках ВПЧ-по-зитивной ОФПКК. В большинстве ВПЧ-негативных опухолей белок р16 отсутствует [4, 25].

Установлены наиболее информативные молекулярные маркеры, которые помогают различить ВПЧ-позитивную и ВПЧ-негативную ОФПКК. При ВПЧ-позитивной ОФПКК р53 не мутирован и наблюдается высокий уровень экспрессии белка р16. ВПЧ-негативная ОФПКК имеет мутации р53 и другие соматические мутации, что ведёт к потере функции белка р53 и вызывает злокачественную трансформацию. В то время как при ВПЧ-пози-тивной ОФПКК наблюдается гиперэкспрессия р16 при иммуногистохимическом (ИГХ) исследовании, ВПЧ-негативная ОФПКК обычно не окрашивается либо наблюдается слабое окрашивание [6, 14]. Таким образом, выявление экспрессии р16 и статус мутации р53 помогут отличить ВПЧ-ассоции-рованный рак от носительства ВПЧ или ложнопо-ложительного результата.

В литературе описаны различные методы выявления ВПЧ при раке ротоглотки, которые фактически не позволяют подтвердить вирусный канцерогенез. Так, взаимосвязь ВПЧ с раком ротоглотки была установлена при обнаружении ДНК ВПЧ в опухолях ОФПКК и серопозитивности при наличии антител к ВПЧ. В исследованиях показано, что в образцах орофарингеальной опухоли в 7,7 раза чаще обнаружена ДНК ВПЧ в сравнении с другими локализациями рака головы и шеи [14]. Также было обнаружено, что у ВПЧ16-пози-тивных пациентов, у которых факт наличия ВПЧ подтверждён серологически, риск развития рака ротоглотки был выше в 14 раз в сравнении с ВПЧ16-негативными пациентами [23]. Интересен и тот факт, что наличие антител к белкам Е6 и Е7 ВПЧ 16-типа было связано с 73-кратным увеличением риска орофарингеального рака в сравнении с серонегативными образцами [26]. Иммунная система элиминирует большинство инфекционных агентов, поэтому лишь половина пациентов с

выявленной ВПЧ-инфекцией любой локализации имеет антитела к ВПЧ. По этой причине серопози-тивность не является точным критерием перенесённой ВПЧ-инфекции в прошлом, так как высока вероятность ложноотрицательных результатов [15, 17]. А различия в методах обнаружения ВПЧ могут способствовать увеличению частоты лож-ноположительных результатов. Таким образом, только лишь выявление ДНК ВПЧ не позволяет сделать вывод о ВПЧ-статусе опухоли. По этой причине случайное выявление ДНК ВПЧ в мазке из ротовой полости и ротоглотки или образце слюны не может являться универсальным скри-нинговым тестом для установления факта вирусного канцерогенеза [28].

Роль факторов риска развития ВПЧ-позитив-ной ОФПКК остаётся предметом дискуссий. Курение является фактором риска неполной элиминации ВПЧ в ротовой полости. Поэтому курение табака, а также иммунный статус и полиморфизм генов могут играть роль в развитии ВПЧ-позитив-ной ОФПКК и показателях выживаемости [29]. В то же время есть данные, что больные ВПЧ-по-зитивной ОФПКК реже имеют анамнез курения [19]. Пациенты, больные ВПЧ-позитивной ОФПКК, реже употребляют алкоголь в сравнении с больными ВПЧ-негативной ОФПКК или в сравнении с больными плоскоклеточным раком головы и шеи другой локализации [13].

Если говорить о половом поведении, то в течение последних 20 лет наблюдается тенденция более раннего начала половой жизни и увеличение числа половых партнёров. Это может способствовать инфицированию ротовой полости и ротоглотки вирусом папилломы человека [2]. Риск инфицирования ВПЧ ротовой полости и ротоглотки возрастает пропорционально количеству половых партнёров [9].

Тем не менее демографические данные, распространённость и поведенческие факторы являются лишь предикторами ВПЧ-статуса больных ОФПКК и не должны заменить ВПЧ-тестирования опухоли [10].

Исходя из клинической картины, зачастую больные ВПЧ-позитивной ОФПКК имеют малый размер первичной опухоли и метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов [24]. Ввиду того, что небольшие опухоли ротоглотки редко носят выраженную симптоматику, большинство пациентов не получает медицинскую помощь до тех пор, пока не возникают метастазы в лимфатические узлы [22].

Метастатическое поражение лимфатических узлов может проявляться в виде кист, что затрудняет постановку диагноза, так как это не является специфичным проявлением заболевания. Зачастую происходит неверная интерпретация подобного очага как доброкачественной кисты. Для врача первичного звена важно учитывать, что не все плоскоклеточные карциномы верхних дыхательных путей возникают у злостных курильщиков и пациентов, употребляющих алкоголь. Больные ВПЧ-позитивной ОФПКК не имеют анамнеза длительного воздействия табака и алкоголя. Также эти пациенты могут быть моложе, чем типичные больные раком головы и шеи. При обращении с жалобами на образование в области шеи или другие симптомы, связанные с верхними дыхательными путями, возникает необходимость исключить онкопатологию. Небольшую первичную опухоль можно легко пропустить при проведении инструментальных методов обследования, а ки-стозные метастазы лимфатических лимфоузлов могут быть неправильно интерпретированы [7].

Интерес вызывает то, что, несмотря на раннее метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов, в исследованиях отмечено увеличение выживаемости больных ВПЧ-позитивной ОФПКК в сравнении с ВПЧ-негативной ОФПКК [1, 21, 24]. Точный механизм, вызывающий увеличение выживаемости, не ясен. Тем не менее клинические исследования ведутся по пути установления возможности снижения интенсивности терапии при сохранении выживаемости на прежнем уровне с целью уменьшения частоты острых и отсроченных нежелательных явлений лечения [27].

Более 90 % случаев ВПЧ-позитивной ОФПКК вызваны единственным типом ВПЧ - ВПЧ 16-го типа. Лишь несколько случаев ОФПКК могут быть связаны с другими типами ВПЧ [20].

В США на данный момент одобрены 2 вакцины для профилактики инфицирования ВПЧ 16-го типа. На сегодняшний день вакцины одобрены для профилактики развития рака шейки матки, доброкачественных генитальных кондилом и анального рака у мужчин и женщин [16].

В исследовании показано, что вакцинирование с целью предотвращения инфицирования ВПЧ высокого риска уменьшает распространённость инфекции ротовой полости у привитых людей. В настоящее время нет показаний для профилактики ВПЧ-позитивной ОФПКК, поскольку не проводилось исследований, выявляющих эффективность вакцины в предотвращении развития ОФПКК.

Предполагается, что вакцина поможет предотвратить инфицирование ВПЧ 16-го типа и последующее развитие ОФПКК, если она вводится до момента инфицирования ВПЧ 16-го типа [18].

Таким образом, выявляется необходимость в проведении дополнительных эпидемиологических исследований для установления распространённости ВПЧ-позитивного рака ротоглотки. Актуальными становятся вопросы диагностики ВПЧ-стату-са опухоли у больных орофарингеальным раком, прогностической значимости ВПЧ-статуса опухоли и разработка адекватных подходов к лечению больных различными типами ОФПКК. Также появляется возможность проведения дополнительных профилактических мероприятий для предотвращения развития рака ротоглотки.

1. Ang K.K., Sturgis E.M. Human papillomavirus as a marker of the natural history and response to therapy of head and neck squamous cell carcinoma // Semin Radiat Oncol. 2012; 22:128142.

2. Bajos N., Bozon M., Beltzer N. et al. Changes in sexual behaviours: from secular trends to public health policies // AIDS. 2010; 24:1185-1191.

3. Blomberg M., Nielsen A, Munk C, Kjaer S.K. Trends in head and neck cancer incidence in Denmark, 1978-2007: focus on human papillomavirus associated sites // Int J Cancer. 2011;129: 733-741.

4. Boyer S.N., Wazer D.E., Band V. E7 protein of human papilloma virus-16 induces degradation of retinoblastoma protein through the ubiquitin-proteasome pathway // Cancer Res. 1996;56 (20):4620-4624.

5. Chaturvedi A.K., Engels E.A., Anderson W.F., Gillison M.L. Incidence trends for human papillomavirus-related and -unrelated oral squamous cell carcinomas in the United States // J Clin Oncol. 2008; 26:612-619.

6. Chaturvedi A.K., Engels E.A., Pfeiffer R.M. et al. Human papillomavirus and rising oropharyngeal cancer incidence in the United States // J Clin Oncol. 2011; 29:4294-4301.

7. Corey A.S., Hudgins P.A. Radiographic imaging of human papillomavirus related carcinomas of the oropharynx // Head Neck Pathol. 2012; 6(Suppl 1):S25-40.

8. Doorbar J., Quint W., Banks L. et al. The biology and life-cycle of human papillomaviruses // Vaccine. 2012; 30(5): 55-70.

9. D'Souza G., Agrawal Y., Halpern J., Bodison S., Gillison M.L. Oral sexual behaviors associated with prevalent oral human papillomavirus infection // J Infect Dis. 2009; 199:1263-1269.

10. D'Souza G., Zhang H.H., D'Souza WD,, Meyer R.R., Gillison M.L. Moderate predictive value of demographic and behavioral characteristics for a diagnosis of HPV16-positive and HPV16- negative head and neck cancer // Oral Oncol. 2010; 46:100-104.

11. Everett E. Vokes, Nishant Agrawal, Tanguy Y. Seiwrt HPV-associated head and neck cancer // J Natl Cancer Inst (2015) 107(12): djv344 (1-7).

12. Ferlay J., Franceschi S., de Martel C. et al. Global burden of cancers attributable to infections in 2008: a review and synthetic analysis // Lancet Oncol. 2012; 13:607-615.

13. Gillison M.L., D'Souza G., Westra W. et al. Distinct risk factor profiles for human papillomavirus type 16-positive and human papillomavirus type 16-negative head and neck cancers // J Natl Cancer Inst. 2008; 100:407-420.

14. Gillison M.l., Koch W.M., Capone R.B. et al. Evidence for a casal association between human papillomavirus and a subset of head and neck cancers // J Natl Cancer Inst.2000; 92 (9): 709-720

15. Giuliano A.R., Lazcano-Ponce E, Villa L.L. et al. The human papillomavirus infection in men study: human papillomavirus prevalence and type distribution among men residing in Brazil, Mexico, and the United States // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008; 17:2036-2043.

16. Hamers F.F. European Centre for Disease Prevention and Control. European Centre for Disease Prevention and Control issues guidance for the introduction of human papillomavirus (HPV) vaccines in European Union countries // Euro Surveill. 2008; 13:8022.

17. Hariri S. Unger E.R., Sternberg M. et al. Prevalence of genital human papillomavirus among females in the United States, the National Health And Nutrition Examination Survey, 2003-2006. // J Infect Dis. 2011; 204:566-573.

18. Herrero R., Quint W, Hildesheim A. et al. Reduced prevalence of oral human papillomavirus (HPV) 4 years after bivalent HPV vaccination in a randomized clinical trial in Costa Rica. // PLoS One. 2013; 8:е68329.