Палбоциклиб при раке молочной железы

Известно, что ингибиторы CDK4/6 используются для лечения эстроген-рецептор -положительного метастатического рака молочной железы (ER+ РМЖ) в сочетании с гормональной терапией. PALLET - II фаза рандомизированного клинического исследования, в котором оценивается влияние комбинации палбоциклиб (Ибранса) с летрозолом в качестве неоадъювантной терапии.

Палбоциклиб представляет собой пероральный высокоселективный, обратимый низкомолекулярный ингибитор циклинзависимых киназ (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и киназы CDK4/6 входят в состав множества сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. Ингибируя CDK4/6, палбоциклиб подавляет пролиферацию клеток путем блокировки перехода клетки из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла.

Летрозол оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента — гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.

В исследование были включены 307 пациенток в постменопаузе с первичным метастатическим ER+ РМЖ, с опухолевым узлом ≥2 см, которые были рандомизированы в соотношении 3:2:2:2 на группы, получавшие:

а) летрозол (в дозе 2,5 мг/сутки) в течение 14 недель;
б) летрозол первые 2 недели, затем палбоциклиб+летрозол до 14 недели;
в) палбоциклиб первые 2 недели, затем палбоциклиб+летрозол до 14 недели;
г) палбоциклиб+летрозол в течение 14 недель.
Пациентки принимали летрозол в дозе 2,5 мг/сутки; палбоциклиб - в дозе 125 мг/сут перорально 21-дневными курсами (7 дней - перерыв).

Исследование проводили под контролем экспрессии маркера пролиферации - Ki67, для этого в начале исследования, на 2 и 14 недели проводили кор-биопсию. Для оценки эффекта использовали комбинированную первичную конечную точку исследования - отличия в экспрессии KI67 в начале исследования и на 14 неделе и клинический ответ (УЗИ) после 14 недель терапии в группе летрозола в сравнении с группами, получавшими паблоциклиб. При экспрессии Ki67 на уровне ≤2,7%, считали о полной остановке клеточного цикла, апоптоз оценивали по расщеплению PARP.

Результаты исследования не выявили никаких значительных отличий между группами палбоциклиб+летрозол и группой летрозола в клиническом ответе (p=0,20 (полный ответ + частичный ответ) 54,3% против 49,5%) и прогрессии заболевания (3,2% против 5,4%, соответственно). При этом экспрессия Ki-67 в группах, принимавших палбоциклиб, была достоверно ниже и наблюдалась у большего числа пациентов, чем в группах, принимавших летрозол (90% против 59%, p

В ис­сле­до­ва­нии, опуб­ли­ко­ван­ном в JAMA Surgery, бы­ло по­ка­за­но, что ста­ди­ро­ва­ние по недав­но из­дан­ной TNM 8-й клас­си­фи­ка­ции для ра­ка под­же­лу­доч­ной же­ле­зы име­ет боль­шую про­гно­сти­че­скую зна­чи­мость, чем 7-я вер­сия.

В Сан-Ан­то­нио на сим­по­зи­у­ме по ра­ку мо­лоч­ной же­ле­зы SABCS 2018 бы­ли пред­став­ле­ны ре­зуль­та­ты ре­тро­спек­тив­но­го ис­сле­до­ва­ния, ко­то­рые по­ка­за­ли, что от­сроч­ка на­ча­ла хи­мио­те­ра­пии по­сле хи­рур­ги­че­ско­го ле­че­ния кор­ре­ли­ру­ют с ухуд­ше­ни­ем вы­жи­ва­е­мо­сти у жен­щин с трой­ным нега­тив­ным фе­но­ти­пом ра­ка мо­лоч­ной же­ле­зы (РМЖ-ТНФ).

FDA одоб­ри­ло при­ме­не­ние пре­па­ра­та ри­бо­цик­либ (Kisqali®) ком­па­нии Novartis для ле­че­ния па­ци­ен­тов с гор­мон-ре­цеп­тор (HR)-по­ло­жи­тель­ным HER2-от­ри­ца­тель­ным рас­про­стра­нён­ным ра­ком мо­лоч­ной же­ле­зы (РМЖ) в со­че­та­нии с ле­тро­зо­лом в пер­вой ли­нии.

FDA предо­ста­ви­ло ста­тус при­о­ри­тет­но­го рас­смот­ре­ния за­яв­ке на одоб­ре­ние пре­па­ра­та ри­бо­цик­либ (ribociclib) швей­цар­ской фарм­ком­па­нии Novartis. Ле­кар­ствен­ное сред­ство пред­на­зна­че­но для ис­поль­зо­ва­ния в со­че­та­нии с ле­тро­зо­лом в ка­че­стве пер­вой ли­нии те­ра­пии у жен­щин с…

Кли­ни­че­ские ис­пы­та­ния тар­гет­ных пре­па­ра­тов вы­яви­ли, что од­но­крат­ная биоп­сия не поз­во­ля­ет про­во­дить точ­но­го ге­не­ти­че­ско­го про­фи­ли­ро­ва­ния опу­хо­лей, и есть ве­ро­ят­ность упу­стить клю­че­вые му­та­ции, ко­то­рые вли­я­ют на чув­стви­тель­ность опу­хо­ли к ле­кар­ствен­ным сред­ствам.

Но­вый пе­ро­раль­ный тар­гет­ный пре­па­рат Ибранс (пал­бо­цик­либ) ком­па­нии Pfizer был одоб­рен 5 ок­тяб­ря 2016 го­да в Рос­сий­ской Фе­де­ра­ции для ле­че­ния мест­но­рас­про­стра­нен­но­го или ме­та­ста­ти­че­ско­го ра­ка мо­лоч­ной же­ле­зы (РМЖ) , по­ло­жи­тель­но­го по гор­мо­наль­ным ре­цеп­то­рам (HR+), от­ри­ца­тель­но­го…

Ком­па­ния AstraZeneca анон­си­ро­ва­ла пред­ва­ри­тель­ные ре­зуль­та­ты III фа­зы кли­ни­че­ско­го ис­сле­до­ва­ния OLYMPIAD (NCT02000622), в ко­то­ром изу­ча­лась эф­фек­тив­ность и без­опас­ность ис­поль­зо­ва­ния про­ти­во­опу­холе­во­го пре­па­ра­та ола­па­риб (olaparib) в мо­но­те­ра­пии по срав­не­нию со стан­дар­том…

Клю­че­вы­ми и дол­го­ждан­ны­ми со­бы­ти­я­ми 2016 го­да мож­но на­звать ре­ги­стра­цию в Го­судар­ствен­ном ре­ест­ре ле­кар­ствен­ных средств трех пре­па­ра­тов, от­но­ся­щих­ся к но­во­му клас­су им­му­но­он­ко­ло­ги­че­ских пре­па­ра­тов – ин­ги­би­то­ров то­чек им­мун­но­го от­ве­та: ин­ги­би­то­ра CTLA-4 - Ер­вой® (ипи­ли­му­маб);…

Аме­ри­кан­ская фар­ма­цев­ти­че­ская ком­па­ния Pfizer объ­яви­ла о том, что в Ев­ро­со­ю­зе одоб­рен пре­па­рат Ибранс (Ibrance, palbociclib, пал­бо­цик­либ) для ле­че­ния ра­ка мо­лоч­ной же­ле­зы .

Pfizer Inc. анонсировала обновленную версию выживаемости без прогрессирования из исследования 3 фазы PALOMA-2, усиливающего клиническое преимущество IBRANCE® (palbociclib) в сочетании с летрозолом. Данные, которые будут представлены на Симпозиуме рака груди Сан-Антонио 2018 года (SABCS) 8 декабря [аннотация № P5-21-03], показывают, что сочетание ИБРАНС плюс летрозола уменьшало риск прогрессирования заболевания на 44 процента и улучшает медиана PFS более чем на один год по сравнению с летрозолом плюс плацебо при использовании в качестве исходного лечения для женщин в постменопаузе с рецепторами эстрогена- положительный, рецептор 2-отрицательного (ER +, HER2-) метастатического рака молочной железы человека.

Обновленные данные согласуются с результатами первичного анализа для PALOMA-2, в котором показана средняя PFS для женщин, получавших IBRANCE плюс летрозол в 24,8 месяца по сравнению с 14,5 месяцами для женщин, получавших летрозол плюс плацебо.

В соответствии с результатами первичного анализа, обновленные данные показывают, что клиническая польза наблюдалась во всех подгруппах пациентов, получавших комбинацию IBRANCE и летрозола. Общие данные о выживаемости еще не созревали во время этого обновленного анализа PFS.

В SABCS будет представлено 10 дополнительных тезисов, спонсируемых Pfizer, для оценки IBRANCE, некоторые из которых исследуют дальнейший анализ PALOMA-2 наряду с тремя исследованиями в реальном мире пациентов, получавших IBRANCE в клинической практике. Эти данные в реальном мире включают пациентов, которые получили ИРАНС в сочетании с эндокринной терапией в различных условиях и во всех возрастных группах, включая молодых женщин (в возрасте 50 лет и младше, которые функционировали как суррогат для состояния пременопаузы при анализе).

Профиль безопасности IBRANCE в обновленном анализе PALOMA-2 соответствует предыдущим отчетам и будет представлен на SABCS. В первичном анализе наиболее частыми побочными реакциями (≥20%) любого уровня, о которых сообщалось в исследовании IBRANCE PALOMA-2 плюс летрозол против плацебо плюс летрозол, были нейтропения (80% против 6%), инфекции (60% против 42% ), лейкопения (39% против 2%), усталость (37% против 28%), тошнота (35% против 26%), алопеция (33% против 16%), стоматит (30% против 14%), диарея (26 % против 19%) и анемии (24% против 9%). 1

IBRANCE был первым ингибитором CDK 4/6, одобренным любым регулирующим органом, и теперь одобрен в более чем 75 странах. Эти глобальные одобрения основаны на данных программы PALOMA, в том числе PALOMA-2, а также на этапе 3 PALOMA-3, в ходе которого была проведена оценка IBRANCE в сочетании с фулвестрантом у женщин в пре-, пери- и постменопаузе с HR +, HER2-метастатическим раком груди, болезнь которого прогрессировала после предшествующей эндокринной терапии. Пре- и пери-менопаузальные женщины, включенные в PALOMA-3, получали агонист LHRH-госерелин.

На сегодняшний день IBRANCE было назначено более чем 90 000 пациентов во всем мире.

О выставке PALOMA-2

PALOMA-2 представляет собой рандомизированное (2: 1), многоцентровое, многонациональное, двойное слепое исследование фазы 3, предназначенное для оценки PFS IBRANCE (125 мг перорально один раз в день в течение трех из четырех недель в повторных циклах) в сочетании с летрозолом ( 2,5 мг один раз в день непрерывно) по сравнению с летрозолом плюс плацебо в качестве лечения первой линии для женщин в постменопаузе с ER +, HER2-метастатическим раком молочной железы. PALOMA-2 оценила в общей сложности 666 женщин из 186 глобальных сайтов в 17 странах.

Результаты от PALOMA-2 после медианного 23-месячного наблюдения были ранее опубликованы в журнале New England Journal of Medicine в ноябре 2016 года.

О IBRANCE® (palbociclib) 125 мг капсул

IBRANCE является пероральным ингибитором CDK 4 и 6,1, которые являются ключевыми регуляторами клеточного цикла, которые вызывают клеточную прогрессию.2,3 В США ИРАНС указывается для лечения HR +, HER2 - продвинутого или метастатического рака молочной железы в комбинации с ингибитором ароматазы в качестве начальной эндокринной терапии у женщин в постменопаузе или фулвестрантом у женщин с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии.

ВАЖНО IBRANCE® (palbociclib) ИНФОРМАЦИЯ ПО ТЕХНИКЕ БЕЗОПАСНОСТИ ИЗ США ПРЕДПИСЫВАЮЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Наиболее часто отмечалась неблагоприятная реакция нейтропении в ПАЛОМЕ-2 (80%) и ПАЛОМА-3 (83%). В PALOMA-2 у пациентов, получавших IBRANCE плюс летрозол, сообщалось о снижении количества нейтрофилов в 3 (56%) или 4 (10%) случаях. В PALOMA-3 у пациентов, получавших IBRANCE plus фулвестрант, отмечались 3-й (55%) или 4-й (11%) снижение нейтрофилов. Сообщается, что фебрильная нейтропения у 1,8% пациентов, подвергшихся воздействию ИБРАНСА через PALOMA-2 и PALOMA-3. Одна смерть из-за нейтропения сепсиса наблюдалась в ПАЛОМА-3. Информируйте пациентов, чтобы оперативно сообщить о любой лихорадке.

Контролируйте полный анализ крови до начала ИБРАНСА в начале каждого цикла, в День 15 первых 2 циклов и, как указано клинически. Прерывание дозы, снижение дозы или задержка начала цикла лечения рекомендуется для пациентов, у которых развивается нейтропения 3 или 4 степени.

Основываясь на механизме действия, IBRANCE может нанести вред плоду. Консультировать женщин репродуктивного потенциала использовать эффективную контрацепцию во время лечения ИБРАНС и в течение как минимум 3 недель после последней дозы. IBRANCE может ухудшить фертильность у мужчин и может вызвать генотоксичность. Консультировать пациентов мужского пола с партнерами женского пола по репродуктивному потенциалу для использования эффективной контрацепции во время лечения ИБРАНС и в течение 3 месяцев после последней дозы. Посоветуйте женщинам информировать своего поставщика медицинских услуг о известной или предполагаемой беременности. Необходимо предупреждать женщин не кормить грудью во время лечения ИБРАНС и в течение 3 недель после последней дозы из-за возможности серьезных побочных реакций у грудных детей.

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥10%) любого сорта, зарегистрированного в PALOMA-2 для IBRANCE плюс летрозол против плацебо плюс летрозол, были нейтропения (80% против 6%), инфекции (60% против 42%), лейкопения (39% против 2%), усталость (37% против 28%), тошнота (35% против 26%), алопеция (33% против 16%), стоматит (30% против 14%), диарея (26% против 19%), анемия (18% против 9%), сыпь (18% против 12%), астения (17% против 12%), тромбоцитопения (16% против 1%), рвота (16% против 17%), снижение аппетита (15% 9%), сухая кожа (12% против 6%), пирексия (12% против 9%) и дисгезия (10% против 5%).

Наиболее часто сообщаемые побочные реакции класса ≥3 (≥5%) в PALOMA-2 для IBRANCE плюс летрозол против плацебо плюс летрозол были нейтропенией (66% против 2%), лейкопения (25% против 0%), инфекции (7% против 3%) и анемии (5% против 2%).

Лабораторные аномалии любого класса, происходящие в PALOMA-2 для ИБРАНС плюс летрозол против плацебо плюс летрозол, были снижены WBC (97% против 25%), уменьшились нейтрофилы (95% против 20%), анемия (78% против 42%), уменьшенные тромбоциты (63% против 14%), увеличение аспартатаминотрансферазы (52% против 34%) и увеличение аланинаминотрансферазы (43% против 30%).

Наиболее распространенными побочными реакциями (≥10%) любого уровня, зарегистрированного в PALOMA-3 для IBRANCE плюс фульвестрант против плацебо плюс фульвестрант, были нейтропения (83% против 4%), лейкопения (53% против 5%), инфекции (47% против 31%), усталость (41% против 29%), тошнота (34% против 28%), анемия (30% против 13%), стоматит (28% против 13%), диарея (24% против 19%), тромбоцитопения (19% против 0%), рвота (19% против 15%), алопеция (18% против 6%), сыпь (17% против 6%), снижение аппетита (16% против 8%) и пирексия (13% против 5%).

Наиболее часто сообщаемые побочные реакции класса ≥3 (≥5%) в PALOMA-3 для IBRANCE плюс фульвестрант против плацебо плюс фульвестрант были нейтропенией (66% против 1%) и лейкопенией (31% против 2%).

Лабораторные аномалии любого класса, происходящие в PALOMA-3 для IBRANCE плюс фульвестрант против плацебо плюс фулвестрант, были снижены WBC (99% против 26%), уменьшились нейтрофилы (96% против 14%), анемия (78% против 40%), снижение тромбоцитов (62% против 10%), увеличение аспартатаминотрансферазы (43% против 48%) и увеличение аланинаминотрансферазы (36% против 34%).

Избегайте одновременного использования сильных ингибиторов CYP3A. Если пациентам необходимо назначить сильный ингибитор CYP3A, уменьшите дозу IBRANCE до 75 мг / сут. Если сильный ингибитор прекращают, увеличьте дозу ИБРС (после 3-5 периодов полувыведения ингибитора) до дозы, используемой до начала сильного ингибитора CYP3A. Грейпфрут или грейпфрутовый сок могут увеличить концентрацию в плазме в ИБРАНСЕ, и их следует избегать. Избегайте использования сильных индукторов CYP3A. Доза чувствительных субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом может потребоваться уменьшить, поскольку ИРАНС может увеличить их воздействие.

IBRANCE не изучалась у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью или у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CrCl

О онкологии Pfizer

Pfizer Oncology стремится к инновационным методам лечения, которые оказывают значимое влияние на людей, живущих с онкологическими заболеваниями. Наша работа сосредоточена на выявлении и переводе лучших научных прорывов в клиническое применение для пациентов через разнообразные массивные солидные опухоли и гематологические раковые образования. Сегодня у нас есть 10 одобренных онкологических лекарств и 17 активов, находящихся в настоящее время в клиническом развитии. Максимизируя наши внутренние научные ресурсы и сотрудничая с другими компаниями, государственными и академическими учреждениями, а также некоммерческими и профессиональными организациями, мы объединяем самые яркие и предприимчивые умы, чтобы принимать самые жесткие раковые образования.

Совместная работа для более здорового мира®

В Pfizer мы применяем науку и наши глобальные ресурсы, чтобы привнести терапию людям, которые расширяют и значительно улучшают их жизнь. Мы стремимся установить стандарт качества, безопасности и ценности при открытии, разработке и производстве медицинских изделий. Наш глобальный портфель включает в себя лекарства и вакцины, а также многие из самых известных в мире продуктов для ухода за потребителями. Каждый день коллеги Pfizer работают на развитых и развивающихся рынках, чтобы продвигать оздоровительные процедуры, профилактику, и лечение, которые бросают вызов самым страшным заболеваниям нашего времени. В соответствии с нашей ответственностью как одной из ведущих инновационных биофармацевтических компаний в мире, мы сотрудничаем с поставщиками медицинских услуг, правительствами и местными сообществами для поддержки и расширения доступа к надежной и доступной медицинской помощи во всем мире. На протяжении более 150 лет мы работали над тем, чтобы сделать разницу для всех, кто полагается на нас.

Потеря контроля за клеточным циклом является важнейшим атрибутом любой опухолевой клетки. Циклинзависимые киназы и регуляторные протеины циклины играют ключевую роль в регуляции клеточного цикла. Молекулярно-генетические нарушения, обнаруживаемые в опухолевых клетках, включая клетки рака молочной железы, свидетельствуют о потере ингибирующего эффекта над взаимодействием циклинзависимых киназ и циклинов, что ведет к активации циклиновых комплексов и усиленной пролиферации. Таким образом, циклинзависимые киназы являются перспективной мишенью для противоопухолевой терапии, а разработка препаратов, их ингибирующих, является актуальной.

Палбоциклиб является обратимым пероральным ингибитором циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6). CDK4/6 совместно с циклином Д являются регуляторами перехода клетки из фазы G1 в S фазу клеточного цикла за счет фосфорилирования белка-контролера Rb. Белок ретинобластомы Rb в фосфорилированном состоянии освобождает ранее блокированный фактор транскрипции E2F, который запускает транскрипцию генов и последующий синтез белков, необходимых для клеточного деления. На этапе предклинических исследований палбоциклиб продемонстрировал противоопухолевую активность на клеточных линиях рака молочной железы, с экспрессией рецепторов эстрогенов и амплификацией HER2. Это сопровождалось значительным снижением фосфорилирования белка Rb и арестом опухолевых клеток в фазе G1. Показан синергизм палбоциклиба с тамоксифеном и трастузумабом. В рамках первой фазы была изучена токсичность и определены дозы комбинации палбоциклиба и летрозола. Палбоциклиб рекомендуется в пероральной дозе 125 мг внутрь ежедневно в течение 3 недель с последующей неделей перерыва и возобновлением приема препарата в том же режиме. Летрозол назначался в обычной дозировке 2,5 мг внутрь ежедневно. Не отмечено фармакокинетических взаимодействий двух препаратов. Основными побочными эффектами были нейтропения и слабость.

На основании этих данных было решено провести рандомизированное исследование II фазы (исследование ) для оценки эффективности и токсичности палбоциклиба в комбинации с летрозолом у больных ранее нелеченным местнораспространенным неоперабельным или метастатическим раком молочной железы с наличием экспрессии рецепторов эстрогенов и отсутствием амплификации HER2. Больные включались в исследование в двух когортах. В первой было необходимо иммуногистохимическое подтверждение позитивного содержания рецепторов эстрогенов и отсутствие экспрессии HER2. Во второй когорте кроме вышеперечисленных признаков больные должны были иметь амплификацию циклина D1 и/или потерю белка p16. Основным критерием эффективности было время до прогрессирования. Вторичными критериями были частота объективного ответа и его продолжительность, общая выживаемость и токсичность.

В исследование было включено 165 больных: 84 получали летрозол и пальбоциклиб и 81 – только летрозол. По своим демографическим и клиническим характеристикам больные в обеих группах существенно не различались. При медиане наблюдения 29,6 мес. 19 (23%) и 8 (10%) продолжали получать лечение комбинацией или только летрозолом соответственно. Медиана времени до прогрессирования в группе палбоциклиба и летрозола составила 20,2 мес. и в группе летрозола – 10,2 мес. (HR=0,48 p=0,0004). Для больных первой когорты медиана времени до прогрессирования составила 26,1 мес. и 5,7 мес. соответственно (HR=0,30, p Поделиться |

Фармакологическое действие

Ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Циклин D1 и киназы CDK4/6 являются компонентами нисходящих сигнальных путей, которые активируют пролиферацию клеток. In vitro палбоциклиб снижал пролиферацию клеточных линий эстрогенпозитивного (ER+) рака молочной железы, блокируя переход клеток из G1-фазы в S-фазу клеточного цикла. Комбинированная обработка клеточных линий рака молочной железы палбоциклибом и антиэстрогенами приводила к снижению фосфорилирования ретинобластомного протеина (Rb) и, как следствие, к снижению экспрессии и сигналинга E2F и к выраженной блокировке роста по сравнению с обработкой клеточных линий каждым препаратом по отдельности. Комбинированная обработка клеточных линий ER-позитивного рака молочной железы палбоциклибом и антиэстрогенами in vitro приводила к ускорению старения клеток по сравнению с обработкой каждым веществом в отдельности, которое сохранялось до 6 дней после прекращения воздействия, и было более выраженным при продолжении обработкой антиэстрогеном. Исследования in vivo с использованием ксенотрансплантационных моделей из полученных от пациентов клеток ER-позитивного рака молочной железы показали, что комбинация палбоциклиба и летрозола усиливала ингибирование фосфорилирования Rb, нисходящего сигналинга и роста опухоли по сравнению с монотерапией каждым препаратом по отдельности.

Фармакокинетика

После приема внутрь средняя C max палбоциклиба, как правило, достигается через 6-12 ч (T max ). При дозе 125 мг средняя абсолютная биодоступность составляет 46%. В целом, AUC и C max в диапазоне доз от 25 мг до 225 мг возрастают пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 дней после многократного приема препарата 1 раз/сут. При многократном приеме палбоциклиба 1 раз/сут происходит кумуляция палбоциклиба, при этом медиана коэффициента кумуляции составляет 2.4 (диапазон 1.5-4.2).

По сравнению с приемом утром натощак средние показатели AUC inf и C max палбоциклиба в популяции увеличивались на 21% и 38%, соответственно, при приеме с высококалорийной пищей с высоким содержанием жиров (приблизительно от 800 до 1000 калорий, из них 150, 250 и 500-600 калорий приходились на белки, углеводы и жиры соответственно); на 12% и 27% соответственно - при приеме с низкокалорийной пищей с низким содержанием жиров (приблизительно от 400 до 500 калорий, из них 120, 250 и 28-35 калорий приходились на белки, углеводы и жиры соответственно); и на 13% и 24%, соответственно, когда прием пищи нормальной калорийности и с умеренным содержанием жиров (приблизительно от 500 до 700 калорий, из них 75-105, 250-350 и 175-245 калорий приходились на белки, углеводы и жиры, соответственно) осуществлялся за 1 ч до приема и через 2 ч после приема палбоциклиба.

Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло примерно 85%, при этом в диапазоне концентраций 500-5000 нг/мл зависимости от концентрации активного вещества не наблюдалось. Средняя доля несвязанной фракции (fu) палбоциклиба в плазме крови человека in vivo увеличивалась постепенно с ухудшением функции печени. Не наблюдалось очевидной тенденции относительно изменения среднего значения fu палбоциклиба в плазме крови человека in vivo с ухудшением функции почек. Геометрическое среднее кажущегося объема распределения (V z /F) составляло 2583 л с коэффициентом вариации (КВ) 26%.

Исследования in vitro и in vivo указывают на то, что у человека палбоциклиб подвергается биотрансформации в печени. После однократного перорального приема 125 мг палбоциклиба, меченного [ 14 C], основные пути метаболизма палбоциклиба включали окисление и сульфонирование, а второстепенные - ацилирование и глюкуронирование. Палбоциклиб был основным соединением, высвободившимся из состава препарата и циркулирующим в плазме крови (23%). Основным циркулирующим метаболитом являлся глюкуронидный конъюгат палбоциклиба, хотя на его долю в экскретах приходилось всего 1.5% принятой дозы препарата. Палбоциклиб подвергался интенсивному метаболизму, при этом на долю неизмененного препарата приходилось 2.3% и 6.9% радиоактивности в кале и моче, соответственно. Основным метаболитом лекарственного вещества, обнаруживаемым в кале, был конъюгат палбоциклиба с сульфаминовой кислотой, на долю которого приходилось 26% введенной дозы препарата. Исследования in vitro на гепатоцитах человека, цитозольной и S9 фракции печени, а также с рекомбинантными энзимами SULT показали, что в метаболизме палбоциклиба задействованы главным образом ферменты CYP3A и SULT2A1.

У пациенток с распространенным раком молочной железы геометрическое среднее кажущегося перорального клиренса (CL/F) палбоциклиба составляло 63.1 л/ч (КВ 29%), а средний (± стандартное отклонение) Т 1/2 из плазмы крови равнялся 29 ч ± 5 ч. У 6 здоровых добровольцев мужского пола после однократного перорального приема меченного [ 14 C] палбоциклиба, медиана общей введенной радиоактивной дозы, составлявшая 91.6%, была выведена за 15 дней; основным путем элиминации было выведение с калом (74.1% дозы), и 17.5% - с мочой. Большая часть активного вещества выводилась в виде метаболитов.

Результаты фармакокинетического исследования у пациентов с различным функциональным состоянием печени показывают, что значение несвязанного AUC inf палбоциклиба уменьшался на 17% у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлда-Пью) и увеличивалось на 34% и 77% у пациентов с нарушением функции печени умеренной (класс В по классификации Чайлда-Пью) и тяжелой (класс С по классификации Чайлда-Пью) степени тяжести, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальным функциональным состоянием печени. Значение несвязанного С max палбоциклиба увеличивалось на 7%, 38% и 72% при нарушении функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальным функциональным состоянием печени.

Нарушение функции почек. Результаты фармакокинетического исследования у пациентов с различным функциональным состоянием почек показывают, что значение AUC inf палбоциклиба увеличивалось на 39%, 42% и 31% при легком (60 мл/мин ≤ КК mах ) увеличивалась на 17%, 12% и 15% при нарушении функции почек легкой, средней и тяжелой степени тяжести, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальным функциональным состоянием почек.

Данные доклинической безопасности

Изменения, обнаруженные в органах-мишенях, потенциально релевантные для людей, в исследованиях продолжительностью до 39 недель на крысах и собаках включали эффекты на гемато-лимфопоэтическую систему и половую систему самцов. Нарушения метаболизма глюкозы были связаны с изменениями в поджелудочной железе, что проявлялось вторичными эффектами на глазах, зубах, почках и жировой ткани в исследованиях продолжительностью ≥15 недель у крыс, а изменения костной ткани наблюдались у крыс только после 27 недель дозирования. Эти проявления системной токсичности регистрировали при клинически значимых воздействиях, основанных на данных AUC. Кроме того, влияние на сердечно-сосудистую систему (удлинение интервала QT c , снижение ЧСС и увеличенный интервал RR и систолического давления) были обнаружено у собак при дозировании в 4 раза превышающем клиническую дозу, определяемом по С mах . Не была установлена обратимость эффектов на гомеостаз глюкозы, поджелудочную железу, глаза, почки и костную ткань после 12-недельного периода последействия, в то время как зарегистрированное действие на гемато-лимфопоэтическую систему и половую систему самцов, зубы и жировую ткань было частично или полностью обратимым.

В 27-недельном токсикологическом исследовании при повторном введении препарата у крыс, не достигших половой зрелости на момент начала исследования, был выявлен измененный метаболизм глюкозы (глюкозурия, гипергликемия, снижение уровня инсулина), связанный с изменениями в поджелудочной железе (вакуолизация островковых клеток), глазах (катаракта, дегенерация хрусталика), почках (вакуолизации канальцев, хроническая прогрессирующая нефропатия) и жировой ткани (атрофия), и эти изменения наблюдались чаще у самцов, получавших препарат в дозах ≥30 мг/кг/сут (примерно в 11 раз выше воздействия у взрослого человека (AUC) при рекомендованной дозе). Некоторые из этих изменений (глюкозурия/гипергликемия, вакуолизация островковых клеток поджелудочной железы и вакуолизация почечных канальцев) наблюдались в 15-недельном токсикологическом исследовании с повторным введением препарата на крысах, но отличались более низкой частотой возникновения и степенью тяжести. Изменение метаболизма глюкозы или связанные изменения в поджелудочной железе, глазах, почках и жировой ткани не наблюдались в 27-недельном токсикологическом исследовании при повторном введении препарата у крыс, достигших половой зрелости на момент начала исследования, и в токсикологическом исследованиях при повторном введении препарата длительностью до 39 недель у собак.

У крыс наблюдалось токсическое действие на зубы, не зависящее от изменения метаболизма глюкозы. Применение палбоциклиба в дозе 100 мг/кг/сут в течение 27 недель (воздействие приблизительно в 13 раз выше воздействия у взрослого человека (AUC) при рекомендуемой дозе) приводило к возникновению аномалий в растущих резцах (изменение цвета, дегенерация/некроз амелобластов, инфильтрация мононуклеарными клетками). Другие проявления токсичности, потенциально значимые для пациентов детского возраста, у молодых животных не изучались.

Палбоциклиб оценивали на предмет канцерогенности в 6-месячном исследовании трансгенных мышей и в двухлетнем исследовании крыс. Не было отмечено негативных эффектов, связанных с канцерогенностью у трансгенных мышей при применении в дозах 60 мг/кг/сут (доза препарата, не вызывавшая наблюдаемого негативного влияния [NOEL] была приблизительно в 11 раз выше дозы для человека, используемой в стандартной практике, на основании AUC). Отмечавшиеся эффекты палбоциклиба, связанные с новообразованиями, включали увеличение числа опухолей из микроглиальных клеток центральной нервной системы у самцов при применении препарата в дозе 30 мг/кг/сут; у самок не отмечалось развития каких-либо новобразований при применении препарата в дозах до 200 мг/кг/сут. NOEL для канцерогенного эффекта палбоциклиба составляла 10 мг/кг/сут (приблизительно в 2 раза выше дозы, используемой в стандартной клинической практике у человека, на основании AUC) и 200 мг/кг/сут (приблизительно в 4 раза выше дозы, используемой в стандартной клинической практике у человека, на основании AUC) у самцов и самок, соответственно.

Палбоциклиб индуцировал микроядра через анэугенетический механизм в клетках яичников китайских хомячков in vitro и в костном мозге самцов крыс при применении в дозах 100 мг/кг/сут и более. Концентрация препарата, не вызывавшая наблюдаемого негативного влияния, была в 7 раз выше концентрации препарата у человека при применении в стандартных клинических дозах, на основании AUC.

На основании неклинических исследований на крысах и собаках считается, что палбоциклиб способен нарушать репродуктивную функцию и плодовитость у мужчин.

С палбоциклибом связывают следующие эффекты на яички, эпидидимис, простату и семенной пузырек: снижение массы органа, атрофия, дегенерация, гипоспермия, появление внутриканатикового клеточного детрита, снижение концентрации и подвижности сперматозоидов, снижение секреции спермы. Эти явления были обнаружены у крыс и/или собак при субтерапевтических экспозициях или в 7 и более раз превосходящих клинические экспозиции при пересчете на человека, определенные на основе AUC, соответственно.

Частичная обратимость эффектов, оказываемых на мужские репродуктивные органы, наблюдалась у крыс и собак после 4- и 12-недельного периода отмены препарата, соответственно. Несмотря на зарегистрированные изменения репродуктивных органов самцов, не было обнаружено никакого влияния на спаривание или фертильность у крыс-самцов при дозах воздействия, равных 13-кратной дозе клинического воздействия при пересчете на человека на основе AUC.

Палбоциклиб является обратимым ингибитором циклинзависимых киназ 4 и 6, которые обе участвуют в регуляции клеточного цикла. Поэтому у него может быть риск вредного воздействия на плод, если он используется во время беременности. Палбоциклиб оказался фетотоксичным для беременных животных. У крыс наблюдалась повышенная частота изменения скелета (увеличение частоты появления ребер на седьмом шейном позвонке) при удельной дозе ≥100 мг/кг/сут. Снижение веса тела плода наблюдалось при получении матерью токсической дозы 300 мг/кг/сут для крыс (в 3 раза превосходящая клинические экспозиции при пересчете на человека, определенные на основе AUC, соответственно), а увеличение частоты скелетных изменений, включая появление маленьких фаланг на передней конечности, наблюдалось при получении матерью токсической дозы 20 мг/кг/сут у кроликов (в 4 раза превосходящая клинические экспозиции при пересчете на человека, определенные на основе AUC, соответственно). В репродуктивных исследованиях на животных введение палбоциклиба беременным самкам крыс и кроликов во время органогенеза вызывало эмбриофетальную токсичность при уровнях экспозиции в материнском организме в ≥4 раз превышавших экспозицию, достигаемую при применении клинических доз препарата у человека (в перерасчете на AUC).

Показания активного вещества ПАЛБОЦИКЛИБ

Лечение HR-положительного, HER2-отрицательного распространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации ингибитором ароматазы в качестве первичной эндокринной терапии у женщин в постменопаузе, или с фулвестрантом у женщин с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии.