Множественная миелома и макроглобулинемия вальденстрема

Клинические симптомы вследствие их нехарактерных проявлений могут вызвать лишь предположение о наличии миеломы. Сюда относятся общая слабость, утомляемость, неопределенные, ноупорные ревматические боли, боли в костях, которые обычно локализуются в особо поражаемых местах (часто в позвоночнике), увеличение печени и селезенки. В конечной стадии на первый план иногда выступают уремические явления вследствие поражения почек — мне-домной почки (межуточный нефрит).

Сывороточная фосфатаза обычно не повышается. Отрицательные данные, если рентгенологически имеется подозрение на миелому (фиброзный остит Реклингаузена, метастазы, первичные злокачественные опухоли костей, остеомаляция), говорят против последней. Однако умеренное повышение уровня сывороточной фосфатазы встречается и при миеломе.

При экстрамедуллярной миеломе без видимых костных изменений с преимущественной локализацией на слизистой верхних дыхательных путей диагноз подтверждают данные биопсии..

Частота отдельных симптомов на основании изучения 61 достоверного случая миеломы (Brownell) представлена на рисунке.
Особо затруднителен диагноз изолированной миеломы, так как в подобных случаях отказывают два таких самых существенных диагностических критерия, как данные исследования стернального пунктата и рентгенологическое выявление очагов миеломы в своде черепа. При наличии ограниченных костных очагов также всегда следует думать о возможности миеломы. В некоторых случаях удается поставить диагноз, если в пунктате опухоли обнаруживаются миеломные клетки. Недавно мы наблюдали 2 случая изолированной миеломы крестца с рентгенологически установленными обширными костными дефектами и типичными изменениями белков крови.

Не всегда легко отличить от миеломы макроглобулинемию Вальденстрема (Waldenstrom) (редкое заболевание). Поражаются преимущественно мужчины пожилого возраста. В анамнезе задолго отмечаются кровотечения из слизистых и более или менее генерализованное увеличение лимфатических узлов. При исследовании обнаруживается (не обязательно) гепатоспленомегалия, умеренная или выраженная нормохромная анемия, легкий лейкоцитоз с лимфоцитозом. Количество тромбоцитов, продолжительность кровотечения и свертываемость крови, а также концентрация протромбина нормальны (несмотря на явления геморрагического диатеза).

В костном мозгу обычно отмечается преобладание лимфоидных клеточных форм и увеличение тучных тканевых клеток. Последнее наблюдается также в пунктате лимфатических узлов. РОЭ чрезвычайно резко ускорена. Электрофоретически узкие высокие зубцы в области глобулинов. Никаких болей в костях и никаких рентгенологических костных изменений не имеется в отличие от миеломы, при которой костные очаги обнаруживаются примерно в 70% (Schulten).

Лишь в единичных случаях были описаны рентгенологически выявленные костные очаги (Kappeler Krebs, Riva). Решающее диагностическое значение имеет обнаружение при ультрацентрифугировании макроглобулинов (константа осаждения 12—26 S). По-видимому макроглобулины, из-за которых это заболевание выделено в особую нозологическую форму, не во всех случаях превышают требуемые 5% (собственное наблюдение). Согласно новейшим данным, макроглобулины можно обнаружить также и иммунологически (Hassig—Schaub). Практический врач может обнаружить патологические белковые тела и поставить предположительный диагноз уже при помощи простой sia-реакции (сыворотка в воде—serum in aqua): при добавлении нескольких капель сыворотки больного в пробирку, наполовину заполненную дистиллированной водой, тотчас же происходит выпадение хлопьев.

В норме приблизительно через 15 минут появляется лишь легкое помутнение. Это заболевание можно рассматривать также как гистоплазмоцитарный ретикулоз.

Лимфатический лейкоз, миелома и макроглобулинемия Вальденстрема представляют собой родственные заболевания, которые, однако, почти всегда могут быть разграничены. Миелому и макроглобулинемию отличают прежде всего наличие парапротеинов и более редкое вымывание клеток в периферическую кровь, а лимфатический лейкоз — вымывание клеток в периферическую кровь и более редкое образование патологических белковых тел. Речь идет о разрастании находящихся в близком родстве, но функционально различных ретикулярных клеток.

Первичные ретикулозы в узком смысле слова — новообразование ретикулярных клеток.

В 1944 г. J.G. Waldenstrom описал двух пациентов с носовыми кровотечениями, лимфоаденопатией, анемией и тромбоцитопенией, ускорением скорости оседания эритроцитов (СОЭ), высокой вязкостью плазмы крови, отсутствием остеодеструкций и наличием лимфоидной инфильтрации костного мозга (КМ).

Поскольку в то время электрофорез не производился, он предположил, что симптомы гипервязкости (ГВ) обусловлены наличием аномального белка с высоким молекулярным весом.

Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ) является В-клеточным лимфопролиферативным заболеванием, характеризующимся лимфоплазмоклеточной инфильтрацией КМ или лимфоидной ткани и наличием моноклонального иммуноглобулина М (IgM) в плазме. Заболеваемость составляет 3-5 случаев на 1 млн населения в год или 1-2% от всех гематологических новообразований.

Медиана возраста в момент установления диагноза между 63 и 68 годами, в основном (55-70%) заболевают мужчины, более часто болеют лица белой расы. Выявлена четкая семейная предрасположенность; в семьях пациентов выявлена генетическая предрасположенность к другим заболеваниям В-клеточного происхождения. Повышена частота заболеваемости у лиц (особенно при наличии криоглобулинемии II типа) при наличии гепатита С.

Таблица 21. Системная патология и ее применение у пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема

Для установления диагноза необходимо установить наличие моноклонального IgM в плазме в сочетании с наличием инфильтрации КМ лимфоплазматическими клетками. Не имеет значения ни уровень моноклонального IgM, ни уровень инфильтрации костного мозга, поскольку пациенты могут иметь симптоматику и требовать терапии при низком уровне IgM (ниже 10 г/л) и при небольшом вовлечении КМ. Однако в целом уровень IgM плазмы коррелирует с массой опухоли. Исключением из этого правила являются пациенты с криоглобулинемией или получающими терапию биопрепаратами (ритуксимаб, бортезомиб).

При подозрении на наличие МВ рекомендуется выполнить общий анализ крови, электрофорез белков крови, количественное определение Ig, исследование функции печени, уровень мочевины и креатинина. Забор крови необходимо производить в подогретую пробирку во избежание ошибки определения при наличии криоглобулинемии.

Желательно определение уровня легких цепей Ig, но в обычной клинической практике оно не рекомендуется. Поскольку уровень IgM у этих пациентов повышен, уровень IgA и IgG снижен, что приводит к частым инфекциям. Уровень IgA и IgG редко возвращается к нормальным значениям, что отражает конституциональный дефект в развитии плазматических клеток. Печеночные тесты в начале заболевания редко бывают изменены.

Азотемия бывает при наличии высокого уровня легких цепей или отложений амилоида, а также при лимфоплазмоцитарной инфильтрации паренхимы почек. Возможно нарушение функции почек. В общем анализе крови может быть макроцитоз и ретикулоцитоз при наличии сопутствующего аутоиммунного гемолиза. Для прогностических целей желательно определение уровня альбумина и в2-микроглобулина.

Аутоиммунная гемолитическая анемия (АИГА) может наблюдаться при наличии холодовых или тепловых антител; в большинстве случаев гемолиз внесосудистый, поэтому необходимо исследование уровня ретикулоцитов, гаптоглобина и лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Исследование на наличие холодовых агглютининов, прямой и непрямой тест Кумбса обычно отрицательные за исключением пациентов с АИГА.

Ниже приводятся диагностические критерии и необходимый объем обследования при подозрении на наличие МВ.

.

1. Электрофорез сывороточного протеина.
2. Иммунофиксация - определение типа легких и тяжелых цепей.
3. 24-часовая моча для электрофореза белков - в 40-80% определяется белок Бенс-Джонса.
4. Сывороточный в2-микроглобулин - имеет прогностическое значение.
5. Биопсия КМ-интратрабекулярные моноклональные лимфоплазматические инфильтраты, с наличием преимущественно дифференцировки лимфоцитов до плазматических клеток.
6. Цитогенетическое изучение - желательно.
7. Компьютерная томография органов брюшной полости и таза - для определения органомегалии и лимфоаденопатии. (Скелетография и сканирование костей не требуется при отсутствии симптомов, поскольку остеодеструкции бывают крайне редко).
8. Вязкость крови или сыворотки - при наличии признаков или симптомов гипервязкости или IgM >50 г/л.

Железодефицитная анемия, рефрактерная к пероральному (но не к внутривенному) приему препаратов железа бывает часто, поэтому необходимо исследовать уровень сывороточного железа и ферритина при наличии микроцитарной анемии.

У части пациентов внутривенное применение препаратов железа ведет к улучшению показателей гемоглобина и его необходимо выполнять до проведения химиотерапии. При высоком уровне IgM анемия может быть обусловлена гемодилюцией. Исследование на наличие криоглобулинемии при гипервязкости плазмы необходимо при низком уровне IgM в плазме.

Вследствие повышенной вязкости плазмы у пациентов может быть ретинопатия, включая геморрагии на глазном дне. Периферическая нейропатия диагностируется у 20-25% пациентов, у которых определяется повышение анти-миелинассоциированного гликопротеина, анти-ганглиозида М1, и анти-сульфатидных IgM антител. Хотя наличие этих антител подтверждает диагноз МВ, их отсутствие не исключает данный диагноз, поскольку другие миелин-ассоциированные антигены в это время могут не определяться. Также не исключается наличие амилоидоза; в редких случаях может наблюдаться миопатия.

Костный мозг всегда вовлекается в процесс, поэтому всегда необходимо выполнение миелограммы и трепанобиопсии. Основным в диагностике макроглобулинемии Вальденстрема является наличие в КМ инфильтрации популяцией лимфоплазматических клеток, представленных малыми лимфоцитами с наличием плазмоцитоидной/плазмоклеточной дифференцировки. Инфильтрация КМ может быть диффузной, интерстициальной, нодулярной и обычно интратрабекулярной.

Паратрабекулярная инфильтрация может быть при фолликулярной лимфоме. Необходимо иммунофенотипирование для подтверждения наличия sIgM+, CD19+, CD20+, CD22+, CD79+. В 20% случаев клетки опухоли могут экспрессировать CD5, CD10, CD23, в этих случаях необходимо исключить хронический лимфолейкоз и лимфому зоны мантии. Часто выявляется повышенное количество тучных клеток в ассоциации с лимфоидными агрегатами.

Цитогенетические исследования при МВ демонстрируют большое количество количественных и структурных генетических аномалий. У 21-55% пациентов МВ выявлена делеция 6q хромосомы с наличием 6q21-25. Некоторые исследователи сообщили, что наиболее частыми количественными аномалиями были трисомия 5 и моносомия 8 при наличии структурных аномалий 6 хромосомы.

Из генов, локализованных на 6q21 наибольшее значение имеет ген BLIMP-1, который является мастер-геном, регулирующим пролиферацию и дифференцировку В-лимфоидных клеток. Частичная или полная потеря этого гена может предрасполагать к развитию В-клеточнях опухолей. Представляет также интерес при МВ стимулятор В-лимфоцитов (BlyS), известный как В-клеточный активирующий фактор семейства фактора некроза опухолей (ФНО). BlyS экспрессируется моноцитами и отвечает за поддержку нормального В-клеточного развития и гомеостаза.

Он сверхэкспрессируется в различных В-клеточных опухолях и является ингибитором апоптоза в злокачественных В-клетках. Уровень BlyS в сыворотке пациентов МВ значительно выше, чем у здоровых лиц, и лимфоплазматические инфильтраты в костный мозг положительны при окраске на экспрессию BlyS.

TACI (трансмебранный активатор и кальций-модулятор и интерактор циклофилин лиганда), член семейства ФНО-рецепторов, экспрессированный на В-лимфоцитах, имеет высокий аффинитет к APRIL (индуцирующий пролиферацию лиганд) и BlyS. При макроглобулинемии Вальденстрема гипогаммаглобулинемия IgG и IgA превалирует в большинстве случаев при мутации в процессе передачи сигналов путем TACI.

Аномальная экспрессия гиалуронансинтетазы (HASs) считается возможным патогенетическим фактором в развитии МВ. Гиалуронан играет роль в миграции и метастазировании опухолевых клеток.

Сверхэкспрессия форм HAS1 и HAS3 в матриксе вокруг клеток МВ предохраняет их от элиминации иммунной системой и обеспечивает прогрессирование заболевания. Более поздние исследования показали, что точечный нуклеотидный полиморфизм в гене HAS1 вызывает повышенный риск развития МВ. Эти данные показывают, что уровень гиалуронана в сыворотке крови может иметь прогностическое значение. Уровень интерлейкина-6 (IL-6) отражает степень тяжести и массу опухоли у пациентов МВ.

Это также показывает, что клональная дифференцировка В-клеток крови в плазматические клетки при макроглобулинемии Вальденстрема спонтанно происходит под воздействием IL-6 и его уровень может отражать массу опухоли и ответ на лечение у пациентов с МВ. Однако в практике проведение цитогенетического исследования не рекомендуется за исключением дифференциальной диагностики при подозрении на наличие IgM миеломы.

Большинство пациентов с МВ имеют симптомы, обусловленные опухолевой инфильтрацией или моноклональным протеином сыворотки (или обеими причинами).

Симптомы, обусловленные опухолевой инфильтрацией

Экстенсивная инфильтрация КМ ведет к цитопении и прогрессирующая анемия является наиболее частым показанием для начала лечения. Литические поражения костей при макроглобулинемии Вальденстрема бывают очень редко. Хотя неопластический клон преимущественно поражает КМ, могут быть инфильтраты других органов, включая лимфоузлы, печень и селезенку, что представляется как органомегалия.

В редких случаях может наблюдаться лимфо-плазматическая инфильтрация легочной паренхимы и у пациентов выявляются диффузные легочные инфильтраты, узелки или плевральный выпот. Сообщается о злокачественной инфильтрации желудка, кишечника, а также основания черепа и орбит.

Синдром Бинг-Неела (нарушения сосудистой проницаемости при длительной гипервязкости, ведущей к периваскулярной злокачественной инфильтрации) ведет к головным болям, головокружению, атаксии, нистагму, диплопии и возможному развитию комы. Злокачественный витреит и инфильтрация конъюнктивы являются редкими поражениями глаз.

Симптомы, обусловленные циркулирующим иммуноглобулином

Повышенная концентрация моноклонального протеина ведет к повышению сосудистого сопротивления и вязкости. Гипервязкость сыворотки является наиболее значимым диагностическим признаком МВ, однако наблюдается менее чем у 15% пациентов во время установления диагноза.

Симптомы гипервязкости наблюдаются при повышении вязкости крови до 4-5 сантипуаз (в норме 1,4-1,8 с/п), что соответствует уровню IgM сыворотки выше 30 г/л и проявляется конституциональными симптомами, кровотечениями, глазными, неврологическими, сердечно-сосудистыми проявлениями.

Повышение сердечного выброса развивается вследствие повышенного осмотического давления при повышенном объеме плазмы. Нарушения времени кровотечения и времени свертывания наблюдается в связи с взаимодействием IgM с факторами коагуляции. IgM может также окутывать тромбоциты с нарушением их функций.

Циркулирующий IgM может преципитировать при пониженной температуре при наличии криоглобулинемии II типа. Криоглобулины определяются у 20% пациентов, но менее чем в 5% наблюдаются такие симптомы, как синдром Рейно, артралгия, пурпура, изъязвления кожи; как необычное проявление наблюдается приапизм.

Симптомы, обусловленные отложениями IgM в тканях

Отложения IgM могут наблюдаться в почечных клубочках, тонком кишечнике, коже и вызывать протеинурию, диаррею, образование кожных папул и узелков. Первичный амилоидоз вследствие отложения моноклональных легких цепей может наблюдаться в миокарде, периферических нервах, почках, мягких тканях, печени и легких.

Вторичный амилоидоз наблюдается при МВ редко, с нефротическим и гастроинтестинальным синдромами как первичной презентацией. Острая почечная недостаточность бывает редко при МВ, в большинстве случаев наблюдается прогрессирующая потеря функции почек. Хотя в моче опрелеяются легкие цепи, почечная недостаточность и цилиндровая нефропатия бывают крайне редко.

Симптомы, обусловленные активностью IgM-антител IgM может вызывать различные аутоиммунные симптомы при макроглобулинемии Вальденстрема. Менее чем у 10% пациентов МВ IgM реагируют со специфическими антигенами эритроцитов при температуре ниже 37оС, вызывая хроническую иммунную гемолитическую анемию, ассоциированную с повышенным титром холодовых агглютининов.

Сочетание моноклональной IgM гаммапатии в ассоциации с уртикарными поражениями кожи, лихорадкой и артралгиями является синдромом Шнитцлера. Периферическая нейропатия, в основном симметричная полинейропатия, наблюдается у 15-30% пациентов с IgM-МГНГ или МВ; другие ее формы включают мононейропатию или мультинейропатию.

Некоторые нейропатии обусловлены амилоидозом или криоглобулинемией. Антитела к анти-миелин-ассоциированному гликопротеину могут вызвать демиелинизирующую нейропатию при МВ; гистологическое исследование биоптата кожи показывает наличие депозитов. Наличие IgM на базальной гломерулярной мембране может вызывать гломерулонефрит.

Диагностические критерии для макроглобулинемии Вальденстрема и сходных заболеваний

Макроглобулинемия Вальденстрема:

- наличие моноклональной гаммапатии (независимо от уровня М-протеина),
- лимфоплазматическая инфильтрация, обычно интратрабекулярная, костного мозга (более 10%) малыми лимфоцитами с выраженной плазмоцитоидной или плазмоклеточной дифференцировкой и типичным иммунофенотипом (поверхностный IgM+, CD5-, CD10-, CD19+, CD20+, CD23-), что достоверно исключает другие лимфопролиферативные заболевания, в том числе хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и лимфому зону мантии.

IgM моноклональная гаммапатия неуточненного генеза:

- уровень моноклонального IgM сыворотки 30 г/л и/или лимфоплазматическая инфильтрация костного мозга >10% при отсутствии повреждения органов-мишеней; анемия, конституциональные симптомы, гипервязкость, лимфоаденопатия, спленомегалия могут быть признаками лимфоплазматического пролиферирующего заболевания.

Для установления диагноза рекомендуется выполнение компьютерного исследования (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и таза, поскольку около 20% пациентов имеют экстрамедуллярную локализацию: лимфоаденопатию, спленомегалию и пр. Повторное КТ-исследование проводится при подозрении на рецидив заболевания при наличии экстрамедуллярного поражения при установлении диагноза. Вариант КТ-исследования не играет роли.

Дифференциальная диагностика макроглобулинемии Вальденстрема

Наличие клональных В-клеток с лимфоплазматической инфильтрацией КМ или моноклонального протеина IgM не патогномонично для МВ и может наблюдаться при других лимфопролиферативных заболеваниях, включая лимфому маргинальной зоны селезенки (ЛМЗС). Пациенты при наличии диагностических критериев МВ при отсутствии любых симптомов относятся к группе бессимптомной или тлеющей МВ.

Пациенты без выраженной симптоматики с моноклональным IgM без морфологических данных за инфильтрацию костного мозга (

Множественная (плазмоклеточная - по классификации ВОЗ) миелома или болезнь Рустицкого-Калера - это опухоль, состоящая из терминально дифференцированных В-лимфоцитов, которые имеют структуру плазматических клеток или их ближайших предшественников (проплазмоцитов и плазмобластов), с мн.

Установление диагноза множественной миеломы подразумевает необходимость начала лечения. Выжидательная тактика оправдана при индолентной (вялотекущей) миеломе, когда отсутствуют клинические проявления заболевания. Этим пациентам показано динамическое наблюдение и лечение начинают в случае про.

Миелома Бенс-Джонса не относится к редким формам множественной миеломы, но ее клиническая картина и лабораторные признаки имеют некоторые особенности. Заболевание характеризуется отсутствием М-градиента в сыворотке крови и наличием белка Бенс-Джонса в моче.

Клинические проявления могут отсутствовать у пациентов с множественной миеломой в течение нескольких месяцев и лет, поскольку они обусловливаются тремя основными патогенетическими признаками заболевания: 1. Инфильтрацией костного мозга миеломными клетками, 2. Секрецией миеломными клетками моноклонал.

По данным мировой литературы, клинически анапластическая крупноклеточная лимфома также гетерогенна. Пик заболеваемости анапластическая крупноклеточная лимфома приходится на молодой возраст: приблизительно 40% анапластическую крупноклеточную лимфому диагностируют у больных моложе 16 лет. Отмечено.

Анализ результатов терапии 1-й линии в группе ALK-позитивной системной анапластической крупноклеточной лимфомы показал, что общая эффективность (полная ремиссия + частичная ремиссия) составила 65% (15 пациентов): полная ремиссия была получена у 12 (52%) больных, ч.

Макроглобулинемия Вальденстрема – это B-клеточная лимфоплазмоцитарная лимфома, при которой в кровь секретируется большое количество моноклонального иммуноглобулина М (IgM). Клиническая картина крайне разнообразна, включает кожный зуд, синдром гипервязкости крови, гиперпластический синдром. Решающим в диагностике макроглобулинемии является обнаружение моноклонального IgM в плазме и гистологическое исследование пунктата костного мозга. Для лечения используются моноклональные антитела, комбинации цитостатических препаратов, глюкокортикостероиды, сеансы плазмафереза.

МКБ-10

• Причины
• Патогенез
• Классификация
• Симптомы макроглобулинемии Вальденстрема
  • Общие симптомы
  • Синдром повышенной вязкости (СПВ)
• Осложнения
• Диагностика
• Лечение макроглобулинемии Вальденстрема
  • Консервативное лечение
  • Хирургическое лечение
  • Экспериментальное лечение
• Прогноз и профилактика
• Цены на лечение

Общие сведения

Макроглобулинемия Вальденстрема (макроглобулинемический ретикулез, лимфоплазмоцитарный лейкоз) – злокачественное гематологическое заболевание из группы моноклональных гаммапатий с преимущественным поражением костного мозга, имеющее относительно благоприятный прогноз. Впервые было описано в 1944 году шведским врачом Яном Вальденстремом. Патология распространена повсеместно, частота встречаемости колеблется от 2 до 5 случаев на 1 000 000 человек. Средний возраст дебюта – около 65 лет. Преимущественно страдают мужчины, соотношение с женщинами составляет 2:1.

Причины

Точная причина возникновения макроглобулинемии Вальденстрема до сих пор неизвестна. Предполагается роль дефекта Т-клеточной супрессорной функции, влияние химических мутагенов и радиационного воздействия. Все больше обсуждается этиологическое значение хронической персистенции вирусов гепатита С и ВИЧ. Однако ни одна теория пока не подтверждена убедительными доказательствами.

Примерно у половины пациентов обнаружены хромосомные аномалии – делеция длинного плеча 6 хромосомы (del6q21 или del6q25). Люди с этой мутацией имеют более тяжелый прогноз. У 90% больных выявляется соматическая мутация фактора миелоидной дифференцировки (MYD 88L265P). Случаи заболевания внутри одной семьи расцениваются как дополнительное доказательство генетической предрасположенности к макроглобулинемии.

В настоящее время наиболее существенным фактором риска развития макроглобулинемии Вальденстрема считается наличие в анамнезе IgM-моноклональной гаммапатии неуточненного генеза (МГНЗ с секрецией парапротеина М). По данным многочисленных исследований, у таких людей вероятность возникновения МВ в 46 раз выше, чем в общей популяции.

Патогенез

По неизвестным причинам происходит активация онкогенов, приводящая к опухолевой пролиферации лимфоцитов и плазматических клеток, гиперпродукции иммуноглобулина М. Присутствие большого количества парапротеина М негативно сказывается на гемореологических свойствах крови – нарушается микроциркуляция в различных органах, стенки мелких сосудов разрываются.

В костном мозге опухолевые клетки разрастаются и постепенно замещают нормальные ростки кроветворения – возникает цитопения. Инфильтрация лимфо- и плазмоцитами ретикулоэндотелиальной системы приводит к гепатоспленомегалии и генерализованной лимфаденопатии. В сосудах дермы и синовиальных оболочках откладываются иммунные комплексы и амилоид.

Классификация

Заболевание отличается разнообразием морфологических и клинических вариантов. В современной практике используется одна классификация макроглобулинемии Вальденстрема – классификация клиники Мэйо, которая включает:

• Доброкачественную моноклональную гаммапатию с секрецией IgM.
• Тлеющую (бессимптомную) форму.
• Симптоматическую форму.

Первые две разновидности являются доклинической стадией патологии, требуют наблюдения гематолога в динамике. Вмешательство и специфическое лечение необходимы лишь при симптоматической форме болезни.

Симптомы макроглобулинемии Вальденстрема

Заболевание начинается постепенно, может долго протекать бессимптомно. В течение нескольких месяцев, а иногда и лет пациент испытывает общую слабость, повышенную утомляемость. Затем присоединяются кожный зуд и незначительная ноющая боль в суставах. Через некоторое время появляются В-симптомы (признаки опухолевой интоксикации, специфические для лимфопролиферативных патологий) – лихорадка, ночная потливость, похудание.

Вследствие анемии кожные покровы и слизистые приобретают бледный оттенок, возникает тахикардия, отмечаются ноющие боли в сердце. Из-за увеличения печени и селезенки пациент чувствует тяжесть в правом и левом подреберье. У 5-10% больных развивается периферическая сенсорная нейропатия, проявляющаяся парестезиями (ощущением покалывания, жжения, ползания мурашек) нижних конечностей.

Одним из наиболее типичных проявлений макроглобулинемии Вальденстрема, зачастую определяющим прогноз, считается СПВ крови. Синдром выявляется у 50% больных, обусловлен присутствием в сыворотке большого количества моноклонального иммуноглобулина M, имеющего высокую молекулярную массу. К самым частым признакам СПВ относится кровоточивость, причиной которой является замедление кровотока в микроциркуляторном русле и разрыв мелких сосудов.

Наиболее характерны носовые, десневые и прямокишечные кровотечения. На травмируемых участках тела легко образуются гематомы. Возможны петехиальные кровоизлияния на коже. Вследствие недостаточного кровоснабжения головного мозга присоединяются неврологические симптомы – больные испытывают головную боль, головокружения, неустойчивость при ходьбе. Постепенно ухудшаются зрение и слух, развивается когнитивная дисфункция.

Сильно страдает периферическое кровообращение. Типично возникновение синдрома (феномена) Рейно – спазма сосудов кистей рук, проявляющегося такими симптомами, как боль в пальцах и последовательное изменение цвета кожи (бледность, цианоз, гиперемия). Признаками СПВ также считаются акроцианоз и трофические язвы на коже нижних конечностей.

Осложнения

Макроглобулинемия Вальденстрёма характеризуется большим количеством неблагоприятных последствий. Самые грозные осложнения, определяющие прогноз, – парапротеинемическая кома и кровоизлияние в головной мозг. Возможен инфаркт миокарда, ишемический инсульт. Трофические язвы могут привести к ишемической гангрене дистальных отделов нижних конечностей.

Немалую долю (около 50%) составляют инфекционные осложнения (туберкулез, пневмония, менингит), обусловленные синдромом недостаточности антител. У 5% больных развивается криоглобулинемический васкулит с поражением кожи, центральной и периферической нервной системы, почек. У пациентов с макроглобулинемией повышен риск возникновения базалиомы (15%).

Диагностика

Больных МВ курирует врач-гематолог. При опросе уточняют, страдал ли этой болезнью кто-либо из близких родственников пациента. Во время общего осмотра обращают внимание на увеличение лимфатических узлов, печени, селезенки при пальпации. Специалист назначает дополнительное обследование, включающее:

• Лабораторные исследования. Общий анализ крови показывает снижение уровня, гемоглобина и эритроцитов, а иногда тромбоцитов и лейкоцитов, резкое повышение СОЭ (до 100 мм/час). В биохимическом анализе крови обнаруживается увеличение содержания общего белка за счет фракции гамма-глобулинов.
• Визуализационные методики. При проведении УЗИ органов брюшной полости выявляется увеличение селезенки, печени, внутрибрюшных лимфатических узлов. У некоторых пациентов на рентгенограмме плоских костей (грудина, череп) можно увидеть множественные остеолитические дефекты как при миеломной болезни.
• Офтальмоскопия. Осмотр глазного дна считается обязательной процедурой при наличии симптомов СПВ, производится для диагностики макроглобулинемической ретинопатии. Ее признаки – выраженная гиперемия вен сетчатки, сочетающаяся с их локальным сужением, кровоизлияния, микроаневризмы.
• Обнаружение аномального белка. При электрофорезе белков сыворотки отмечается высокий уровень М-градиента. В плазме выявляется повышенная концентрация иммуноглобулина М (макроглобулинемия).
• Исследование костного мозга. В трепанобиоптате или стернальном пунктате определяется лимфоплазмоцитарная инфильтрация, фиброз стромы. Иммуногистохимический анализ или иммунофенотипирование показывают экспрессию PIgM и опухолевые маркеры (CD19, CD20, CD22).

С учетом особенностей клинической картины (В-симптомы, синдром гипервязкости, сенсорная нейропатия) макроглобулинемию Вальденстрема необходимо дифференцировать с другими моноклональными гаммапатиями, в первую очередь – с множественной миеломой. Иногда избыточная секреция моноклонального белка (парапротеина М) наблюдается при хроническом лимфолейкозе.

Лечение макроглобулинемии Вальденстрема

Госпитализации в гематологическое отделение и проведению специфического лечения подлежат только пациенты с симптоматической формой заболевания. Для выбора лечебной тактики (высокодозовая или низкодозовая химиотерапия, комбинированная терапия и пр.) ориентируются на превалирующие в клинике симптомы и факторы неблагоприятного прогноза (возраст более 65 лет, уровень гемоглобина менее 110*10^12/л и тромбоцитов менее 100*10^9/л, высокий уровень IgM). Основные направления лечения:

• Плазмаферез. Применяется для удаления избытка IgM из организма пациента. На фоне лечения достаточно быстро регрессируют кровоточивость, энцефалопатия и сенсорная нейропатия. Кроме того, плазмаферез показан для элиминации из системного кровотока криоглобулинов и холодовых агглютининов.
• Цитостатическая терапия. Для уменьшения опухолевой пролиферации используются различные схемы химиотерапии, включающей комбинации из алкилирующих препаратов (хлорамбуцил), аналогов нуклеозидов (флударабин) и моноклональных антител (ритуксимаб). При неэффективности перечисленных средств применяют талидомид, бортезомиб.
• Сопроводительная терапия. Лечение химиотерапевтическими препаратами ассоциировано с определенными осложнениями – рвотой, тромбозами, синдромом лизиса опухоли. Поэтому параллельно с химиотерапией пациенту назначают противорвотные средства (ондансетрон), антикоагулянты (гепарин), ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).
• Симптоматическая терапия. При выраженных явлениях криоглобулинемического васкулита, синдрома Рейно или развитии гемолиза прибегают к введению глюкокортикостероидов (метилпреднизолон). При развитии железодефицитной анемии используют пероральные препараты железа.

При рефрактерных формах и частых рецидивах болезни применяются новые лекарственные препараты. К ним относятся ингибиторы протеасом PR-171 (карфилзомиб), ингибиторы протеинкиназы С (энзастаурин), антагонисты рецепторов VEGF (пазопаниб). Имеются данные об успешном использовании анти-CD52-моноклональных антител (алемтузумаб) в терапии МВ.

Прогноз и профилактика

Несмотря на широкий спектр осложнений, при своевременной диагностике и грамотном лечении патология имеет благоприятный прогноз. Медиана выживаемости составляет 7-10 лет. Основными причинами смерти являются последствия гипервискозного синдрома (парапротеинемическая кома, геморрагический инсульт, инфаркт миокарда) и инфекционные осложнения.

Из-за неопределенности этиологического фактора эффективных методов первичной профилактики МВ не существует. Больные с доброкачественной моноклональной гаммапатией и тлеющей формой макроглобулинемии подлежат постоянному наблюдению у гематолога. Пациентам, находящимся в ремиссии, каждые 3 месяца выполняется иммунохимическое исследование сыворотки и мочи.