Метотрексат при раке молочной железы

Ответы на частозадаваемые вопросы. Данный документ не является заменой для инструкции к препарату. Препарат нельзя назначать самостоятельно. Данный препарат назначает только врач.

Что такое метотрексат?

Метотрексат — лекарственное средство для химиотерапии. Метотрексат нашел применение при лечении многих злокачественных опухолей, а также неопухолевых заболеваний (ревматоидный артрит и др.).

Каков механизм действия препарата?

Метотрексат действует на все быстро делящиеся клетки, с этим связано большинство побочных эффектов метотрексата.

Показания к применению метотрексата?

  • трофобластические опухоли
  • острые лейкозы (лимфобластный, миелобластный варианты)
  • нейролейкемия
  • неходжкинские лимфомы, включая лимфосаркомы
  • рак молочной железы (в схеме МММ, в схеме CMF)
  • плоскоклеточный рак головы и шеи , рак легкого, рак кожи , рак шейки матки , рак вульвы, рак пищевода , рак почки , рак мочевого пузыря , рак яичка , рак яичников , рак полового члена , ретинобластома, медуллобластома
  • остеогенная саркома и саркомы мягких тканей
  • грибовидный микоз

Тяжелые формы псориаза, псориатический артрит, ревматоидный артрит, дерматомиозит, системная красная волчанка, анкилозирующий спондилоартрит, дерматомиозит, системная красная волчанка

CMF — схема химиотерапии, включающая циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил. Раствор метотрексата желтого цвета, поэтому пациенты часто называют эту схему химиотерапии желтой.

МММ- схема химиотерапии, предполагающая введение метотрексата, митоксантрона и митомицина.

Побочные эффекты метотрексата (наиболее частые)?

Со стороны крови: снижение уровня лейкоцитов (лейкопения), снижение уровня нейтрофилов (нейтропения), снижение уровня тромбоцитов (тромбоцитопения), анемия.

Со стороны пищеварительной системы: снижение аппетита, тошнота и рвота, воспаление слизистой оболочки полости рта, десен, языка, фарингит. Воспаление слизистой оболочки тонкой кишки (энтерит), диарея (понос), кровотечение из желудочно-кишечного тракта, нарушение функции печени и др.

Со стороны дыхательной системы: воспаление ткани легкого (пневмонит), обострение легочных эффектов.

Со стороны мочевыделительной системы: цистит (воспаление мочевого пузыря), повреждение почек (нарушение выведения уровня креатинина, появление крови в моче).

Со стороны репродуктивной системы: нарушение процесса образования яйцеклетки, сперматозоидов, снижение либидо (полового влечения), снижение потенции, снижение фертильности (способности к зачатию и деторождению), нарушение развития плода (тератогенный эффект).

Со стороны кожи и придатков кожи: покраснение кожи, сыпь, зуд, крапивница, фурункулез, светлые или темные пятна на коже (депигментация, гиперпигментация), угри, шелушение кожи, фолликулит, выпадение волос, повышенная чувствительность к солнечным лучам и др.

Со стороны органов чувств: слезотечение, конъюнктивит, катаракта, светобоязнь, нарушение зрения и слепота.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, синдром Стивена Джонсона и синдром Лайелла (омертвение всей поверхности кожи)

Прочие: снижение устойчивости к инфекционным заболеваниям, недомогание, остеопороз, повышение уровня мочевой кислоты в крови, боли в мышцах и суставах.

Метотрексат представляет собой один из нескольких антагонистов фолиевой кислоты, которые применяются в клинике. Он обладает комплексным механизмом действия, который включает ингибирование фермента дигидрофолатредуктазы. Этот фермент необходим для восстановления дигидрофолата (FH2) в тетрагидрофолат (FH4), который, в свою очередь, превращается в различные коферменты, необходимые для протекания реакций переноса атома углерода, таких как синтез тимидилата, пуринов, метионина и глицина.

В клетке к молекуле метотрексата и других анагонистов фолиевой кислоты присоединяется полиглутаминовый остаток, что увеличивает эффективность их связывания с дигидрофолатредуктазой. Ключевым событием, вызывающим торможение клеточного деления, является блокирование синтеза тимидинмонофосфата. Этот блок приводит к ингибированию синтеза ДНК и РНК, и поэтому метотрексат является S-фазным агентом.

Блокирование активности дигидрофолатредуктазы снимается при наличии альтернативных промежуточных метаболитов. Таковым является N5-формил-FH4 известный под названиями лейковорин или цитроворум фактор. Более распространенное название для этого метаболита — фолиновая кислота. Она превращается в коферменты FH4, необходимые для функционирования тимидилатсинтетазы.

Наиболее важным механизмом, определяющим устойчивость к метотрексату, является образование повышенных количеств дигидрофолатредуктазы. В клетках, устойчивых к метотрексату, может происходить увеличение копийности гена, кодирующего синтез этого фермента. Это можно наблюдать на препаратах хромосом или на небольших их фрагментах, называемых двойными микрохромосомами.

На препаратах хромосом заметно присутствие плотных гомогенно окрашенных областей. Эти области стабильны и могут быть ответственны за передачу устойчивости к метотрексату в поколения клеток. К другим механизмам устойчивости относится образование в клетках ферментов с пониженным сродством к метотрексату, а также нарушение процесса его транспорта в клетки.

Особенности выведения, распределения и метаболизма метотрексата делают его одним из наиболее опасных препаратов, применяемых в клинике. Если его назначают в небольших дозах, то он полностью всасывается из кишечника. Однако при больших дозах метотрексата лекарство всасывается только частично. После внутривенного введения препарата наступает фаза его быстрого распределения по тканям (с полупериодом 45 мин).


При этом, даже в случае приема небольших доз препарата, могут проявляться неожиданные токсические эффекты. Около 50% метотрексата, введенного в организм, связываются с альбуминовой фракцией белков крови. Препарат может вытесняться из этого комплекса при действии таких лекарственных средств, как салицилаты, сульфамиды, тетрациклин и фенитоин. Метотрексат не подвергается значительному метаболизму и в основном выводится из организма в неизмененном виде, попадая в мочу. Это происходит главным образом в течение первых 8 ч за счет гломерулярной фильтрации и тубулярной секреции. Лекарственные препараты, влияющие на тубулярную секрецию или нарушения функции почек, могут привести к существенной задержке выведения метотрексата и тем самым усилить его токсический эффект.

При назначении лекарства в высоких дозах его концентрация в цереброспинальной жидкости может достигать цитотоксического уровня, т. е. до 10% от его концентрации в плазме. Препарат можно также вводить интратекально, и обычно используют дозу 10 мг/м2. При этом достигается высокая концентрация лекарства в цереброспинальной жидкости, особенно в позвоночнике.

Препарат проявляет токсическое действие главным образом на систему кроветворения и на эпителиальную ткань. После назначения больших доз быстро развивается панцитопения. Через 4-6 дней отмечаются изъязвления полости рта, диарея (часто с кровью) и эритематозные высыпания на коже. К числу прочих токсических эффектов относятся алопеция, дисфункция почек (при больших дозах), поражение печени (иногда приводящие к развитию цирроза), пневмония и остеопороз (при длительном приеме препарата).

Метотрексат входит в принятую схему лечения больных острым лимфобластным лейкозом. Он также назначается при неходжкинских лимфомах, раке груди, остеосаркоме и хориокарциноме. Для преодоления устойчивости к препарату его часто применяют в высокой дозе, с последующим назначением нейтрализующей дозы фолиновой кислоты.

Если эффект препарата через 24 ч будет нейтрализован, то его доза может быть увеличена в 100 раз. При назначении метотрексата крайне существенно обеспечить гидратацию организма. Для предотвращения отложений препарата в почечных канальцах необходимо поддерживать щелочность мочи, что обеспечивается назначением бикарбоната натрия или ацетазоламида. Через 24 и 48 ч после приема необходимо измерять уровень препарата в плазме крови.

При надлежащем контроле токсические эффекты могут быть минимальны, однако при таком подходе следует постоянно иметь в виду потенциальную опасность применения метотрексата. Цена этих процедур высока, а их польза сомнительна. Правда, были сообщения о повышении эффективности препарата в случае остеосаркомы.

Содержание

  • Структурная формула
  • Латинское название вещества Метотрексат
  • Фармакологическая группа вещества Метотрексат
  • Характеристика вещества Метотрексат
  • Фармакология
  • Применение вещества Метотрексат
  • Противопоказания
  • Ограничения к применению
  • Применение при беременности и кормлении грудью
  • Побочные действия вещества Метотрексат
  • Взаимодействие
  • Передозировка
  • Пути введения
  • Меры предосторожности вещества Метотрексат
  • Особые указания
  • Взаимодействия с другими действующими веществами
  • Торговые названия

Структурная формула

Русское название

Латинское название вещества Метотрексат

Химическое название

N-[4-[[(2,4-Диамино-6-птеридинил)метил]метиламино]бензоил]-L-глутаминовая кислота (и в виде динатриевой соли)

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Метотрексат

  • Антиметаболиты

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • C00-C14 Злокачественные новообразования губы, полости рта и глотки
  • C15-C26 Злокачественные новообразования органов пищеварения
  • C16 Злокачественное новообразование желудка
  • C30 Злокачественное новообразование полости носа и среднего уха
  • C30-C39 Злокачественные новообразования органов дыхания и грудной клетки
  • C31 Злокачественное новообразование придаточных пазух
  • C32 Злокачественное новообразование гортани
  • C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
  • C40 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей конечностей
  • C41 Злокачественное новообразование костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций (остеосаркома, рак остеогенный)
  • C44 Другие злокачественные новообразования кожи
  • C45 Мезотелиома
  • C45-C49 Злокачественные новообразования мезотелиальной и мягких тканей
  • C49 Злокачественное новообразование других типов соединительной и мягких тканей
  • C50 Злокачественные новообразования молочной железы
  • C53 Злокачественное новообразование шейки матки
  • C54 Злокачественное новообразование тела матки
  • C56 Злокачественное новообразование яичника
  • C58 Злокачественное новообразование плаценты
  • C62 Злокачественное новообразование яичка
  • C67 Злокачественное новообразование мочевого пузыря
  • C69.2 Злокачественное новообразование сетчатки
  • C71 Злокачественное новообразование головного мозга
  • C76.0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеи
  • C81 Болезнь Ходжкина [лимфогранулематоз]
  • C81-C96 Злокачественные новообразования лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей
  • C82 Фолликулярная [нодулярная] неходжкинская лимфома
  • C83 Диффузная неходжкинская лимфома
  • C83.3 Крупноклеточная (диффузная) неходжкинская лимфома
  • C83.7 Опухоль Беркитта
  • C84.0 Грибовидный микоз
  • C84.1 Болезнь Сезари
  • C85 Другие и неуточненные типы неходжкинской лимфомы
  • C85.0 Лимфосаркома
  • C91.0 Острый лимфобластный лейкоз
  • L40 Псориаз
  • M06.9 Ревматоидный артрит неуточненный

Код CAS

Характеристика вещества Метотрексат

Антиметаболит группы структурных аналогов фолиевой кислоты. Желтый или оранжево-желтый кристаллический порошок. Практически нерастворим в воде и спирте, гигроскопичен и неустойчив к действию света. Выпускается в виде лиофилизированной пористой массы от желтого до желто-коричневого цвета, растворимой в воде. Молекулярная масса 454,45.

Фармакология

Ингибирует дигидрофолатредуктазу (ДГФ), превращающую дигидрофолиевую кислоту в тетрагидрофолиевую, являющуюся донором одноуглеродных групп в синтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата, необходимых для синтеза ДНК . Кроме того, в клетке метотрексат подвергается полиглутаминированию с образованием метаболитов, оказывающих ингибиторное действие не только на ДГФ, но и на другие фолатзависимые ферменты, включая тимидилатсинтетазу, 5-аминоимидазол−4-карбоксамидорибонуклеотид(АИКАР)трансамилазу.

Подавляет синтез и репарацию ДНК , клеточный митоз, в меньшей степени влияет на синтез РНК и белка. Обладает S-фазовой специфичностью, активен в отношении тканей с высокой пролиферативной активностью клеток, тормозит рост злокачественных новообразований. Наиболее чувствительны активно делящиеся клетки опухолей, а также костного мозга, эмбриона, слизистых оболочек полости рта, кишечника, мочевого пузыря.

Оказывает цитотоксическое действие, обладает тератогенными свойствами.

В исследованиях на канцерогенность обнаружено, что метотрексат вызывает хромосомные повреждения в соматических клетках животных и клетках костного мозга человека, но это не позволило сделать окончательные выводы о канцерогенности препарата.

После приема внутрь в дозе 30 мг/м 2 и ниже быстро и полностью всасывается из ЖКТ (биодоступность около 60%). У детей с лейкемией показатель абсорбции колеблется от 23 до 95%. Абсорбция значительно снижается при превышении дозы 80 мг/м 2 (возможно из-за эффекта насыщения). Cmax достигается через 1–2 ч при пероральном и через 30–60 мин при в/м введении. Прием с пищей замедляет время, необходимое для достижения Сmax , примерно на 30 мин, но уровень абсорбции и биодоступность не меняются.

После в/в введения быстро распределяется в пределах объема, эквивалентного общему объему жидкостей организма. Первоначальный объем распределения — 0,18 л/кг (18% массы тела), равновесный объем распределения составляет 0,4–0,8 л/кг (40–80% массы тела).

50–60% циркулирующего в сосудистом русле метотрексата связано с белками (главным образом с альбумином).

Через ГЭБ при приеме внутрь или парентерально проходит только в ограниченной степени (дозозависимо); после интратекального введения в значительных количествах поступает в системный кровоток. Секретируется в грудное молоко, проходит через плаценту (оказывает тератогенное действие на плод).

Метаболизируется в клетках печени и других клетках с образованием полиглутаматов (ингибиторы ДГФ и тимидилатсинтетазы), которые могут конвертироваться в метотрексат под действием гидролаз. Частично метаболизируется кишечной микрофлорой (после приема внутрь). Незначительное количество полиглутаминированных производных удерживается в тканях длительное время. Время удерживания и продолжительность действия этих активных метаболитов зависит от типа клеток, ткани и вида опухоли. Незначительно метаболизируется (при приеме обычных доз) до 7-гидроксиметотрексата (растворимость в воде в 3–5 раз ниже, чем у метотрексата). Аккумуляция этого метаболита происходит при приеме высоких доз метотрексата, назначаемых для лечения остеосаркомы.

Конечный T1/2 дозозависимый и составляет 3–10 ч при введении низких и 8–15 ч — высоких доз метотрексата. 80–90% в/в введенной дозы выводится почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции в течение 24 ч, и менее 10% — с желчью. Клиренс метотрексата варьирует широко, снижается при высоких дозах.

Выведение препарата у больных с выраженным асцитом или выпотом в плевральную жидкость замедленно.

Применение вещества Метотрексат

Хорионкарцинома матки, острый лимфолейкоз, опухоли ЦНС (лейкемоидная инфильтрация мозговых оболочек), рак молочной железы, рак головы и шеи, рак легких, мочевого пузыря, желудка; болезнь Ходжкина, неходжкинская лимфома, ретинобластома, остеосаркома, саркома Юинга, саркома мягких тканей; рефрактерный псориаз (только при установленном диагнозе в случае резистентности к другим видам терапии), ревматоидный артрит.

Противопоказания

Гиперчувствительность, иммунодефицит, анемия ( в т.ч. гипо- и апластическая), лейкопения, тромбоцитопения, лейкоз с геморрагическим синдромом, печеночная или почечная недостаточность.

Ограничения к применению

Инфекционные заболевания, язвы полости рта и ЖКТ , перенесенные недавно операции, подагра или почечные конкременты в анамнезе (риск гиперурикемии), пожилой и детский возраст.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано при беременности (может вызвать гибель плода или стать причиной врожденных уродств).

Категория действия на плод по FDA — X.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Побочные действия вещества Метотрексат

Со стороны нервной системы и органов чувств: энцефалопатия (особенно при введении множественных доз интратекально, а также у больных после облучения головного мозга), головокружение, головная боль, нарушение зрения, сонливость, афазия, боль в области спины, ригидность мышц задней части шеи, судороги, паралич, гемипарез; в отдельных случаях — утомление, слабость, спутанность сознания, атаксия, тремор, раздражительность, кома; конъюнктивит, избыточное слезотечение, катаракта, светобоязнь, корковая слепота (при высоких дозах).

Со стороны сердечно-сосудистой системы (кроветворение, гемостаз): анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения, лимфопения (особенно Т-лимфоциты), гипогаммаглобулинемия, геморрагия, септицемия вследствие лейкопении; редко — перикардит, экссудативный перикардит, гипотензия, тромбоэмболические изменения (артериальный тромбоз, церебральный тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз почечной вены, тромбофлебит, легочная эмболия).

Со стороны респираторной системы: редко — интерстициальный пневмонит, фиброз легких, обострение легочных инфекций.

Со стороны органов ЖКТ : гингивит, фарингит, язвенный стоматит, анорексия, тошнота, рвота, диарея, затрудненное глотание, мелена, изъязвление слизистой оболочки ЖКТ , желудочно-кишечное кровотечение, энтерит, поражение печени, фиброз и цирроз печени (вероятность повышена у больных, получающих непрерывную или длительную терапию).

Со стороны мочеполовой системы: цистит, нефропатия, азотемия, гематурия, гиперурикемия или выраженная нефропатия, дисменорея, нестойкая олигоспермия, нарушение процесса оогенеза и сперматогенеза, фетальные дефекты.

Со стороны кожных покровов: кожная эритема, зуд, выпадение волос (редко), фотосенсибилизация, экхимоз, угревидное высыпание, фурункулез, шелушение, де- или гиперпигментация кожи, образование волдырей, фолликулит, телеангиэктазия, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса — Джонсона.

Аллергические реакции: лихорадка, озноб, сыпь, крапивница, анафилаксия.

Прочие: иммуносупрессия, редко — оппортунистическая инфекция (бактериальная, вирусная, грибковая, протозойная), остеопороз, васкулит.

Взаимодействие

Усиленному и пролонгированному действию метотрексата, приводящему к интоксикации, способствует одновременное применение НПВС , барбитуратов, сульфаниламидов, кортикостероидов, тетрациклинов, триметоприма, хлорамфеникола, парааминобензойной и парааминогиппуровой кислот, пробенецида. Фолиевая кислота и ее производные снижают эффективность. Усиливает действие непрямых антикоагулянтов (производные кумарина или индандиона) и повышает риск кровотечений. Препараты группы пенициллина снижают почечный клиренс метотрексата. При одновременном применении метотрексата и аспарагиназы возможно блокирование действия метотрексата. Неомицин (для приема внутрь) может снижать всасывание метотрексата (для приема внутрь). Препараты, вызывающие патологические изменения крови, усиливают лейкопению и/или тромбоцитопению, если эти препараты оказывают такое же, как и метотрексат, действие в отношении функции костного мозга. Другие препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, или лучевая терапия потенцируют эффект и аддитивно угнетают функцию костного мозга. Возможен синергический цитотоксический эффект с цитарабином при одновременном использовании. При одновременном применении метотрексата (интратекально) с ацикловиром (парентерально) возможны неврологические нарушения. В сочетании с живыми вирусными вакцинами может вызывать интенсификацию процесса репликации вакцинного вируса, усиление побочного действия вакцины и снижение выработки антител в ответ на введение как живых, так и инактивированных вакцин.

Передозировка

Симптомы: специфические симптомы отсутствуют.

Лечение: немедленное введение кальция фолината для нейтрализации миелотоксического действия метотрексата (внутрь, в/м или в/в). Доза кальция фолината должна быть по меньшей мере равна дозе метотрексата, ее необходимо ввести в течение первого часа; последующие дозы вводят по мере надобности. Увеличивают гидратацию организма, проводят ощелачивание мочи во избежание выпадения в осадок препарата и его метаболитов в мочевых путях.

Пути введения

Внутрь, парентерально (в/м, в/в , внутриартериально, интратекально), в зависимости от показаний.

Меры предосторожности вещества Метотрексат

Применяют под тщательным врачебным контролем. Для своевременного выявления симптомов интоксикации необходимо контролировать состояние периферической крови (количество лейкоцитов и тромбоцитов: сначала через день, затем каждые 3–5 дней в течение первого месяца, далее 1 раз в 7–10 дней, в период ремиссии — 1 раз в 1–2 нед), активность печеночных трансаминаз, функцию почек, периодически проводить рентгеноскопию органов грудной клетки. Терапию метотрексатом прекращают, если число лимфоцитов в крови составляет менее 1,5·10 9 /л, количество нейтрофилов — менее 0,2·10 9 /л, количество тромбоцитов менее 75·10 9 /л. Повышение уровня креатинина на 50% и более первоначального содержания требует повторного измерения клиренса креатинина. Возрастание уровня билирубина требует интенсивной дезинтоксикационной терапии. Исследование костномозгового кроветворения рекомендуется проводить до лечения, 1 раз в период лечения и по окончании курса. Уровень метотрексата в плазме определяют сразу же после окончания инфузии, а также через 24, 48 и 72 ч (для выявления признаков интоксикации, которую купируют введением кальция фолината).

Во время лечения в повышенных и высоких дозах необходимо следить за рН мочи (реакция должна быть щелочной в день введения и в последующие 2–3 дня). Для этого в/в (капельно) вводят смесь из 40 мл 4,2% раствора натрия гидрокарбоната и 400–800 мл изотонического раствора натрия хлорида накануне, в день лечения и в последующие 2–3 дня. Лечение метотрексатом в повышенных и высоких дозах сочетают с усиленной гидратацией (до 2 л жидкости в сутки).

Следует обратить особое внимание на случаи снижения кроветворной функции костного мозга, вызванные применением лучевой терапии, химиотерапии или длительным применением некоторых препаратов (сульфаниламиды, производные амидопирина, хлорамфеникол, индометацин). В таких случаях обычно ухудшается общее состояние, что представляет наибольшую опасность для больных молодого и пожилого возраста.

При развитии диареи и язвенного стоматита терапию метотрексатом необходимо прервать, в противном случае это может привести к развитию геморрагического энтерита. При появлении признаков пульмональной токсичности (особенно сухой кашель без мокроты) лечение метотрексатом рекомендуется прекратить из-за риска, возможно, необратимого токсического действия на легкие. С осторожностью назначают больным с нарушенной функцией печени и/или почек (дозы снижают).

Следует избегать применения алкоголя и препаратов, обладающих гепатотоксичностью, т.к. их использование при лечении метотрексатом увеличивает риск поражения печени; длительного пребывания на солнце. При комбинированном лечении следует принимать каждый препарат в назначенное время; при пропущенной дозе препарат не принимают, дозу не удваивают.

В период лечения не рекомендуется проведение вакцинации вирусными вакцинами, следует избегать контакта с людьми, получившими вакцину против полиомиелита, с больными бактериальными инфекциями. Применять живые вирусные вакцины у больных лейкозом в стадии ремиссии не следует по крайней мере в течение 3 мес после последнего курса химиотерапии. Иммунизацию пероральной вакциной против полиомиелита людей, находящихся в близком контакте с таким больным, особенно членов семьи, следует отсрочить.

Появление признаков угнетения функции костного мозга, необычных кровотечений или кровоизлияний, черного дегтеобразного стула, крови в моче или кале или точечных красных пятен на коже требует немедленной консультации врача.

Соблюдать осторожность во избежание случайных порезов острыми предметами (безопасной бритвой, ножницами), избегать занятий контактными видами спорта или других ситуаций, при которых возможны кровоизлияние или травмы.

Наличие асцита, плевральных экссудатов, выпота в области операционных ран способствует накоплению метотрексата в тканях и усилению его действия, что может привести к интоксикации организма.

Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость десен). В ходе лечения соблюдать осторожность при использовании зубных щеток, нитей или зубочисток.

У больных с развившейся в результате применения метотрексата тромбоцитопенией рекомендуется соблюдать особые меры предосторожности (ограничение частоты венопункций, отказ от в/м инъекций, проведение анализов мочи, кала и секретов на скрытую кровь; предотвращение запоров, отказ от употребления ацетилсалициловой кислоты и т.д.), при лейкопении — тщательно следить за развитием инфекций. У больных с нейтропенией при повышении температуры применение антибиотиков необходимо начинать эмпирически.

Особые указания

Метотрексат для инъекций в виде лиофилизированного порошка в связи с присутствием консерванта не пригоден для интратекального введения.

Следует избегать зачатия во время лечения метотрексатом и после него (мужчинам — 3 мес после лечения, женщинам — не менее одного овуляционного цикла). После проведения курса лечения метотрексатом рекомендуется применение кальция фолината для уменьшения токсических эффектов высоких доз препарата.

Следует соблюдать необходимые правила использования и уничтожения препарата.

Противоопухолевым лекарством является Метотрексат. Инструкция по применению указывает, что таблетки 2,5 мг, 5 мг и 10 мг, уколы в ампулах для инъекций Эбеве относят к группе антиметаболитов.

  1. Форма выпуска и состав
  2. Фармакологическое действие
  3. Показания к применению
  4. Инструкция по применению
  5. Противопоказания
  6. Побочные явления
  7. При беременности и кормлении грудью
  8. Особые указания
  9. Лекарственное взаимодействие
  10. Аналоги лекарства Метотрексат
  11. Условия отпуска и цена

Форма выпуска и состав

Препарат выпускают в следующих лекарственных формах:

  • Таблетки Метотрексат имеют белое окрашивание, круглую форму. Основным действующим веществом препарата является метотрексат, его содержание в одной таблетке составляет 2,5 мг. Таблетки расфасованы в полимерном флаконе в количестве 50 штук. Картонная пачка содержит 1 флакон с таблетками и инструкцию по применению.
  • Раствор для инъекций 10 мг (уколы в ампулах для инъекций).
  • Концентрат для приготовления раствора для инфузий (импортного производства фирмы Эбеве Австрия).

Фармакологическое действие

Метотрексат является противоопухолевым, цитостатическим средством, относящимся к группе антиметаболитов. Он ингибирует дигидрофолатредуктазу, отвечающую за восстановление дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту (переносчик углеродных фрагментов, необходимых для продуцирования пуриновых нуклеотидов и их производных).

Метотрексат замедляет клеточный митоз, а также синтез и репарацию ДНК. Повышенную чувствительность к его действию проявляют ткани, склонные к быстрой пролиферации: эпителиальные клетки слизистой оболочки ротовой полости, мочевого пузыря, кишечника, клетки злокачественных опухолевых образований, эмбриональные клетки, клетки костного мозга.

Кроме противоопухолевого, препарат характеризуется также иммунодепрессивным действием.

Показания к применению

От чего помогает Метотрексат? Таблетки и уколы назначают:

  • артрит псориатический и ревматоидный, системная красная волчанка, дерматомиозит, анкилозирующий спондилоартрит;
  • неходжкинская лимфома, в т.ч. лимфосаркома;
  • нейролейкемия;
  • остеогенная саркома и мягких тканей;
  • опухоли трофобласта;
  • рак кожи, рак легкого, рак молочной железы, плоскоклеточный рак, рак половых органов (мужских и женских), рак мочевого пузыря, рак пищевода, рак почки, медуллобластома, ретинобластома;
  • тяжелые стадии грибовидного микоза, псориаза;
  • острые лейкозы (миелобластный и лимфобластный).

Инструкция по применению

Метотрексат входит в состав многих схем химиотерапевтического лечения, в связи с чем при выборе пути введения, режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы. Метотрексат для инъекций может вводиться внутримышечно, внутривенно, внтуриартериально или интратекально.

Таблетки следует принимать внутрь перед приемом пищи, не разжевывая.

При лейкозах или лимфомах — по 200-500 мг/м2 путем внутривенной инфузии 1 раз в 2-4 недели.

При нейролейкемии — по 12 мг/м2 интратекально в течение 15-30 секунд 1 или 2 раза в неделю.

При трофобластических опухолях — по 15-30 мг внутрь или в/м, ежедневно в течение 5 дней с интервалом более 1 недели (в зависимости от признаков токсичности). Либо по 50 мг 1 раз в 5 дней с интервалом более 1 месяца. Курсы лечения обычно повторяют от 3 до 5 раз до суммарной дозы 300-400 мг.

При солидных опухолях в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами — 30-40 мг/м2 в/в струйно 1 раз в неделю.

При лечении детей дозу подбирают в зависимости от возраста:

  • детям в возрасте до 1 года назначают 6 мг;
  • детям в возрасте 1 года — 8 мг;
  • детям в возрасте 2 лет — 10 мг;
  • детям старше 3 лет — 12 мг.

Перед введением следует произвести удаление спинномозговой жидкости в объеме, приблизительно равном объему лекарственного средства, которое предполагается ввести.

При применении высокодозной терапии — от 2 до 15 г/м2 в виде 4-6-часовой в/в инфузии с интервалом в 1-5 недель с обязательным последующим введением кальция фолината, которое обычно начинают через 24 ч после начала инфузии метотрексата и вводят каждые 6 ч в дозе 3-40 мг/м2 (обычно 15 мг/м2) и выше в зависимости от концентрации метотрексата в сыворотке крови в течение 48-72 ч.

При псориазе внутрь, внутримышечно или внутривенно струйно в дозах от 10 до 25 мг в неделю. Дозу обычно наращивают постепенно, при достижении оптимального клинического эффекта начинают снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы.

При ревматоидном артрите начальная доза обычно составляет 7.5 мг 1 раз в неделю, которая вводится одномоментно в/в, в/м или внутрь — по 2.5 мг через каждые 12 ч (всего 3 дозы). Дня достижения оптимального эффекта недельная доза может быть повышена, но при этом не должна превышать 20 мг. Когда достигается оптимальный клинический эффект, следует начинать снижение дозы до достижения наиболее низкой эффективной дозы. Оптимальная длительность терапии не известна.

При грибовидном микозе в/м по 50 мг 1 раз в неделю или по 25 мг 2 раза в неделю или внутрь по 2.5 мг в сутки в течение нескольких недель или месяцев. Снижение дозы или отмена введения препарата определяется реакцией пациента и гематологическими показателями.

Читайте также: как принимать при артрозе и артрите препарат Аркоксиа.

Противопоказания

  • Острая форма инфекционных заболеваний.
  • Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
  • Возраст до 3 лет.
  • Выраженные нарушения функции почек и/или печени.
  • Гематологические расстройства, включая гипоплазию костного мозга, лейкопению, тромбоцитопению, анемию.
  • Синдром иммунодефицита.
  • Период беременности и грудного вскармливания.

Согласно инструкции, Метотрексат с осторожностью рекомендуется назначать пациентам с язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки, язвенным колитом, инфекционными заболеваниями бактериального, вирусного или грибкового генеза, при выпоте в плевральную полость, асците, обезвоживании, нефролитиазе или подагре в анамнезе; на фоне проводившейся ранее лучевой или химиотерапии.

Побочные явления

Прием таблеток Метотрексат может приводить к развитию нежелательных реакций со стороны различных органов и систем:

  • Органы зрения – воспаление конъюнктивы (конъюнктивит), нарушения зрения, в том числе преходящая слепота.
  • Опорно-двигательная система – боли в суставах (артралгия), скелетных мышцах (миалгия), остеопороз (снижение плотности костной ткани) с высоким риском формирования патологических переломов, остеонекроз (гибель участка костной ткани).
  • Аллергические реакции – крапивница (характерная сыпь и припухлость, напоминающая ожог крапивой), ангионевротический отек Квинке (выраженный отек мягких тканей области лица и наружных половых органов), анафилактический шок (тяжелая системная аллергическая реакция с выраженным снижением артериального давления и полиорганной недостаточностью).
  • Пищеварительная система – снижение аппетита вплоть до его полного отсутствия (анорексия), тошнота, периодическая рвота, воспаление слизистой оболочки полости рта (стоматит), глотки (фарингит), десен (гингивит) и тонкого кишечника (энтерит), формирование эрозий и язв в желудке или двенадцатиперстной кишке с риском возникновения кровотечения из них, медикаментозное поражение печени (лекарственный гепатит) вплоть до развития ее функциональной недостаточности и цирроза, панкреатит (воспаление поджелудочной железы).
  • Мочеполовая система – поражение почек (нефропатия) с развитием нарушения их функциональной активности и азотемии (повышение уровня азотистых соединений в крови вследствие нарушения их выведения с мочой), протеинурия (появление белка в моче), нарушение формирования и дозревания сперматозоидов (сперматогенез) и яйцеклеток (овогенез), транзиторная (преходящая) олигосперимия (уменьшение количества сперматозоидов в единице объема спермы), у женщин появляются патологические выделения из влагалища, бесплодие, во время беременности может быть выкидыш плода или формирование пороков его развития, у мужчин может быть гинекомастия (увеличение молочных желез).
  • Сердечно-сосудистая система – снижение уровня системного артериального давления, тромбоэмболия (формирование внутрисосудистого тромба с его миграцией в кровяном русле), перикардит (воспаление перикарда, который является соединительнотканной оболочкой сердца), развитие перикардиального выпота (скопление жидкости в полости перикарда).
  • Нервная система – головная боль, сонливость, головокружение, дизартрия (нарушение речи), гемипарез (нарушение двигательной активности одной половины тела), судороги, при применении препарата в высоких терапевтических дозировках могут развиваться эмоциональная лабильность (резкие перемены настроения), когнитивные нарушения (снижение памяти и умственной трудоспособности человека), энцефалопатия (патологическое состояние головного мозга с нарушением его функциональной активности).
  • Кожа и подкожная клетчатка – сыпь и зуд кожи, нарушение ее пигментации (окрашивание), мультиформная эритема (появление красных пятен на коже различных размеров и локализации), эпидермальный токсический некролиз (реактивная гибель участков кожи), угревая сыпь, телеангиоэктазии (расширение сосудов верхних слоев кожи), формирование язв кожи, ощущение жжения кожи при лечении псориаза.
  • Кровь и красный костный мозг – снижение количества тромбоцитов (тромбоцитопения), лейкоцитов (лейкоцитопения), гранулоцитов, вплоть до их полного исчезновения (агранулоцитоз), эритроцитов (анемия), всех форменных элементов крови (панцитопения), повышение количества эозинофилов (эозинофилия).
  • Дыхательная система – редко может развиваться фиброз легких (замещение их структур соединительной тканью), дыхательная недостаточность, интерстициальный пневмонит, хроническая обструктивная болезнь бронхов с нарушением проходимости воздуха в них.

При развитии побочных эффектов вопрос об отмене препарата врач решает в индивидуальном порядке, в зависимости от их выраженности и характера.

При беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания. Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения метотрексатом и, как минимум, в течение 3 месяцев после следует применять надежные методы контрацепции.

Особые указания

Цитотоксичность препарата требует осторожного обращения с ним. Назначение препарата может производить только опытный специалист. Учитывая свойства и особенности действия Метотрексата, врач должен информировать больного о способности препарата вызывать тяжелые, а порой и фатальные побочные действия и о необходимости соблюдения строгого режима терапии для их минимизации.

Применение препарата следует сопровождать тщательным медицинским наблюдением для своевременного выявления признаков токсического действия, их оценки, и принятия адекватных мер.

Назначение должно производиться на основании полного общего анализа крови с определением содержания тромбоцитов, биохимического анализа крови с установлением активности ферментов печени, сывороточного альбумина, билирубина, исследования функции почек, рентгенографии грудной клетки, при необходимости – тестов на гепатит и туберкулез.

Лекарственное взаимодействие

Комбинация с радиотерапией повышает вероятность некроза тканей. Нужно избегать в процессе лечения повышенного потребления кофе, чая и сладких напитков с кофеином, поскольку может снижаться клиренс теофиллина.

При введении ацикловира и одновременное применение Метотрексата интратекально увеличен риск неврологических поражений.

Триметоприм и сульфаметоксазол, которые вызывают дефицит фолатов, а также гиполипидемические препараты и непрямые антикоагулянты могут усиливать токсический эффект Метотрексата.

Метотрексат угнетает иммунный ответ на вакцинацию, а в случае введения живых вакцин вероятны тяжелые реакции антигенного характера.

Хлорамфеникол, сульфаниламиды, пириметамин оказывают негативное действие на костный мозг, поэтому комбинированный прием с Метотрексатом усугубляет гематологические нарушения.

При одновременном приеме с цитостатиками клиренс Метотрексата снижается.

Ципрофлоксацин, гликопептиды, пенициллины, петлевые диуретики, фенилбутазон снижают клиренс препарата в почках, что повышает его концентрацию в крови и усиливает токсичность на кроветворение.

Прием амиодарона способствует появлению язв кожи. Одновременный прием с лефлунамидом повышает частоту панцитопении и случаев гепатотоксичности.

Также токсичность Метотрексата увеличивается при одновременном применении с салицилатами и нестероидными противовоспалительными препаратами. Хлорамфеникол, тетрациклин при пероральном применении снижают всасывание лекарства.

При злоупотреблении алкоголем и приеме гепатотоксических средств, возрастает токсическое действие медикамента на печень.

Аналоги лекарства Метотрексат

По структуре определяют аналоги:

  1. Веро Метотрексат.
  2. Метотаб.
  3. Метотрексат Эбеве.
  4. Трексан.
  5. Метотрексат натрия.
  6. Методжект.
  7. Метотрексат (Эмтексат, ЛЭНС, Тева, Лахема).
  8. Эветрекс.
  9. Зексат.

Что лучше: Метотрексат или Методжект?

Если сравнивать с обычным Метотрексатом, то Методжект некоторые называют более эффективным, но если это Метотрексат Австрия Эбеве – именно австрийский препарат характеризуется хорошим эффектом и чистотой, т.е. с меньшим количеством побочных эффектов. По цене лекарства практически не отличаются.

Условия отпуска и цена

Средняя стоимость Метотрексат (таблетки 10 мг №50) в Москве составляет 540 рублей.

Срок годности таблеток составляет 3 года с момента их изготовления. Препарат следует хранить в защищенном отсвета и влаге месте при температуре воздуха не выше +25 С.

Читайте также: