Метилирование днк в опухолях


Метилирование ДНК в злокачественных опухолях

В качестве причин возникновения практически всех онкологических заболеваний все большая роль отводится эпигенетической регуляции активности генов, основанной на аномальном метилировании/ деметилировании (Esteller M. et al., 2001).

Во всех опухолевых клетках существует дисбаланс метилирования – аномальное метилирование/деметилирование. С одной стороны, он заключается в общем гипометилировании генома опухолевой клетки, с другой – в локальном гиперметилировании промоторов ряда генов, вовлеченных в регуляцию клеточного цикла, процессы дифференцировки и апоптоза.

Функциональный анализ определенных генов в злокачественной опухоли показывает отсутствие экспрессии одних и гиперэкспрессию других, однако механизмы, приводящие к этому, были неясны.

Одним из первых изменений, обнаруженных в опухолевых клетках, было гипометилирование единичных CpG- динуклеотидов. Для опухолей молочной железы, яичников, шейки матки и мозга была показана корреляция между снижением общего уровня метилирования генома и увеличением степени злокачественности опухоли. Таким образом, гипометилирование может служить одним из маркеров, имеющим прогностическое значение.

Тотальное гипометилирование генома опухолевой клетки может вызывать несколько эффектов, которые имеют существенный вклад в процессы злокачественной трансформации:

  • может привести к гиперэкспрессии клеточных онкогенов, в частности CMYC и HRAS и многочисленных факторов роста. Кроме того, увеличивается транскрипционная активность большой группы генов семейств MAGE, GAGE, LAGE, SAGE, которые обычно экспрессируются на ранних этапах эмбрионального развития;
  • вызывает транскрипционную активацию мобильных генетических элементов, называемых ретротранспозонами. Несметное количество мобильных элементов генома может интегрироваться в гены, регулирующие клеточный цикл, и вызывать их инактивацию, что показано для генов APC, BRCA1, BRCA2, MLH и др.;
  • может вызывать хромосомную нестабильность, которая приводит к изменению дозы определенных генов, т.е. к потере генов-супрессоров и гиперамплификации онкогенов, и/или к появлению химерных генов с новыми онкогенными функциями. Изменение общего профиля метилирования играет роль в создании мутантного фенотипа опухолевой клетки.

Что касается механизма глобального деметилирования, в настоящее время он остается неизученным.

В промоторных районах участвующих в регуляции клеточного цикла генов сочетано с гипометилированием генома происходит аномальное метилирование CpG-островков, что приводит к их полной инактивации. К ним также относятся гены, участвующие в апоптозе, ангиогенезе, дифференцировке, репарации ДНК, метастазировании, передаче сигнала, детоксикации, лекарственной резистентности и др. Таким образом, при отсутствии каких-либо структурных изменений нуклеотидной последовательности гена он полностью теряет свою активность.

При резистентном к гормональной терапии раке предстательной железы метилированию подвергается промоторная область и первый экзон андрогенового рецептора, что инактивирует его.

Гиперметилирование промоторной области рецептора эстрогена обнаруживается в 40-70% колоректальных раков, в 20-30% РМЖ, в 60-70% острых лейкозов. Ген N33 подвергается метилированию в этих же типах опухолей почти в 90% случаев.

Метилирование промоторного района CDKN2A/Р16 обнаружено во многих типах опухолей. В гепатокарциномах и аденокарциномах поджелудочной железы инактивация гена таким способом происходит почти в 70% случаев, при РЛ – в 20-60%, опухолях толстого кишечника – в 25-30%, лимфом – в 5-25%.

Тканевой ингибитор металлопротеиназы-3 (TIMP-3) может подавлять рост опухоли, ангиогенез, инвазию и метастазирование. Показано, что аномальное метилирование промотора гена происходит в различных опухолях: при НМРЛ в 19-26%, РМЖ – в 27%, РТК – в 27%, раке почки – в 78% и глиобластомах – в 26% случаев.

Мутации гена кадгерина Е (СDH1), являющегося супрессором инфильтрации и метастазирования при раке щитовидной железы, практически не обнаруживаются. При этом в результате аномального метилирования промоторной области обнаруживается функциональная инактивация гена, и она наиболее характерна для папиллярного рака.

Аномальное метилирование CDH1 отмечается в 15-80% рака гортани, молочной железы, предстательной железы, матки, желудка, печени, мочевого пузыря, инактивация гена сопровождает ОМЛ и ОЛЛ.

Привет. В этой статье мы простым языком попытались донести азы процессов метилирования и почему это важно знать. Костяк теории, суть эпигенетики и 2 дельных книги по эпигенетике на русском языке.

Если все свести к 2 простым мыслям, то:

Основной постулат генетической теории – основа всему гены, цепочка ДНК формируется по заданному сценарию и повлиять действительно кардинально – не выйдет.

Основной постулат эпигенетической теории – гены раскрываются сильно по-разному и это зависит от поведения, питания, окружающей среды.

Есть ли есть грубые неточности – поправьте в комментариях.

Например, проблемой метилирования ДНК и его негативного влияния на здоровье занимаются учёные ещё с 70-х годов прошлого века, причём в нашей стране (Б.Ф. Ванюшин, подробнее на Википедии). Позже эксперименты в этой области стали ставить и зарубежом, надолго опередив нашу медицину.

Сейчас все известные данные переведены на русский язык, они активно используются грамотными докторами и просто заинтересованными людьми. Давайте разбираться: те, кто занимаются корректировкой метилирования ДНК — тупо выпендирваются или же за этим реально что-то стоит.

🧬 Реально дельно разобраться в теме поможет курс “Epigenetic Control of Gene Expression” на Coursera, потребуется уверенное знание английского (не ниже Intermediate + знание специфичных терминов).

Азы Метилирования. Разберитесь в сути

Метилирование ДНК — это модификация молекулы ДНК без изменения самой нуклеотидной последовательности ДНК, что можно рассматривать как часть эпигенетической составляющей генома.

Метилирование ДНК заключается в присоединении метильной группы к цитозину в составе CpG-динуклеотида в позиции С5 цитозинового кольца. Метилирование в промоторной зоне гена, как правило, приводит к подавлению соответствующего гена. Метилированный цитозин может затем окисляться особыми ферментами, что в конечном итоге приводит к его деметилированию обратно в цитозин.

Подробности в статье “Метилирование ДНК” на Википедии

В биологической химии такой процесс вреден, т.к. нарушает нормальный синтез ДНК (последовательность генов), а затем других молекул.

Например, вместо азотистого основания нуклеотида аденина встанет цитозин. Даже такая, казалось бы, мелочь, нарушает синтез сотен ферментов, гормонов, защитных веществ организма, клеток тканей и оболочек и др.

🛑 Так с малого уровня начинается большие проблемы: одна неправильная клетка для миллиарда нормальных это немного, но когда патологических становится сотни и тысячи, это приводят к различным сбоям в работе организма.

Метилирование используется организмом и на более крупном уровне: оно обезвреживает продукты распада лекарств, собственные токсины. При нарушении этого процесса все эти вещества накапливаются в организме человека.

Сбои в метилировании особенно очевидны, так как оно участвует в обмене эстрогенов. Повышение этого гормона приводит к раку молочной железы, патологиям эндокринной системы.

Нарушение метилирования может передаваться по наследству. Виной тому служит эпигенетическое нарушение синтеза фермента MTHFR. Изучение его активности это одна из частей диагностики патологического присоединения метильной группы.

Метилирование необходимо для синтеза триптофана. Он в свою очередь образовывает серотонин, мелатонин, ацетилхолин. Все эти вещества являются нейромедиаторами, то есть регулируют работу головного мозга.

Малейшие отклонения вызывают психические (неврозы, депрессия, биполярно-аффективное расстройство) и неврологические (болезнь Альцгеймера, нарушения памяти и внимания) заболевания.

Важность нормального синтеза нейромедиаторов и роль их в нормальном функционировании станет ясна после просмотра этой картинки:

Гомоцистеин (побочный продукт при избыточном метилировании), накапливаясь в больших количествах, разрушает стенку артерий. На них появляются трещины, в которых легко образуются бляшки. Так развивается атеросклероз.

Увеличение вероятности инфаркта или инсульта из-за гомоцистеина подтвердили недавние исследования учёных, например Фрамингемское исследование.

Сердечно-сосудистые заболевания стоят на первом месте в структуре причин смертности во всём мире. Поэтому если у Вас есть такие заболевания или Вы к ним предрасположены, обязательно нужно изучить активность метилирования в организме.

Как оказалось, снижение скорости и количества биохимических реакций метилирование тоже вредно. Это приводит к нарушению обмена веществ и следующим последствиям на организм, поэтому их тоже необходимо рассматривать при диагностике.

Аллергические реакции всех типов. Аллергия это спутник жителя XXI века. Зачастую её причина лежит в экзогенных факторах (пыльца, дым, некоторые продукты). Но не всегда удаётся найти аллерген. Тогда приходится обходиться симптоматической терапией.

Снижение важных микроэлементов: цинка (последствие — эндокринные нарушения, главным образом в обмене тестостерона), меди и некоторых других.

Метилирование активно происходит в печени: главном органе-фильтре организма. При снижение этой активности последствия самые неблагоприятные: накопление токсических веществ, тяжёлых металлов, что в конечном счёте может привести к печёночной недостаточности и летальному исходу.

Какие последствия для организма оказывает сбой в метилировании

Условно здесь прослеживаются две проблемы: недостаточное метилирование и избыточное метилирование. Для удобства мы подбили информацию в сводную табличку:

Как видно, для реакций метилирования важно найти золотую середину.

В чём сложность диагностики

Нарушения метилирования сложно обнаружить. Тем более связать с возникновением той или иной болезни. Однако существуют тесты на определение этой реакции. Один из самых доступных это изучение уровня гомоцистеина в крови.

Гомоцистеин это побочной продукт реакции метилирования и её различных модификаций. Если этих реакций много и они происходят часто, то уровень этого вещества будет выше нормы.

К сожалению врачи, особенно первичного звена, мало знают о существовании такой реакции и её вредном воздействии. Не проводят её и в государственных клинических лабораториях. Поэтому, если Вас волнует описываемый вопрос, пройдите исследование в частных исследовательских центрах.

Как грамотно корректировать цикл метилирование

Корректировке нужно подвергать повышенный или пониженный уровень гомоцистеина как главного вредного вещества, образующегося при метилировании. Ни в коем случае не стоит употреблять медикаменты без надзора специалиста с медицинским образованием!

Повышенный гомоцистеин можно изменить приёмом витаминов В6, В12, фолиевой кислоты в терапевтической дозе. Важно: витамины практически не работают при пероральном приёме (драже, таблетки и т.п.), непосредственно в органы и ткани поступает только следовое количество этих веществ.

Поэтому для эффективного лечения придётся использовать парентеральный путь, то есть инъекции. Выбор в аптеках тут достаточно большой: Комбилипен, Мильгамма, простые растворы витаминов, по отдельности. В последнем случае рекомендуется разводить их в растворе лидокаина, т.к. уколы витаминов очень болезненны. Дозировка:

  • В6: 1 мл в день.
  • В12: 200 мкг в день. При болезнях желудка и двенадцатиперстной кишки он может снижаться (при излечении метилирование может прийти в норму само по себе) этот витамин не всасывается. Поэтому сначала пролечите имеющиеся патологии.
  • Фолиевая кислота: 5 мг в день.

В качестве дополнительной терапии следует принимать препараты цинка, витамины Е, С, омега 3, препараты бензодиазепинового ряда.

Изменение пониженного гомоцистеина сложнее. Коррекция займёт в среднем 10 месяцев. В пищу нужно обязательно включить пищу с высоким уровнем кальция, магния, а также биодобавки с этими веществами. Постоянно принимать аминокислоту метионин, витамин B6 (последний есть в комплексе с магнием и экстрактом пустырника в препарате Пустырник Форте).

💊 Дополнительные лекарства: витамины группы В, витамин С и А, антигистамины (лучше использовать нетипичные, например гидроксизин, алимемазин и др.).

Сроки лечения от двух недель до месяца. Если при повторном обследовании результат не будет достигнут, то курс нужно повторить. Стоит соблюдать диету: ограничить мясо индейки, курицы. Кстати, у веганов и вегетарианцев обычно нет проблем с высоким гомоцистеином.

Переваривание мяса приводит к появлению нерастворимых полисахаридов, гомоцистеина. Они откладываются в стенке толстой кишки, что приводит к очагу хронического воспаления. А это высокий риск развития рака кишечника.

Допускается умеренное употребление пива и вина. Повышают метилирование кофе, курение. От последнего вред в наше время настолько очевиден всем и каждому, что курильщик вызывает недоумение. Впрочем, мы отвлеклись.

Литература по эпигенетике

Тема метилирования ДНК перекликаетсся с биохакингом и входит в эпигенетическую теорию. Для тех ному реально нужно больше “мяса”, фактов, предлагаем 2 дельные книги по эпигенетике на русском языке.

В своей поистине сенсационной книге немецкий нейробиолог Петер Шпорк приглашает исследовать мир новой, революционной науки — эпигенетики. Он объясняет, почему от рака умирают даже те люди, которые не унаследовали раковые гены и не вели нездоровый образ жизни; почему взрослые склонны к определенным болезням, если в младенческом возрасте испытывали недостаток любви; как наш образ жизни может повлиять на судьбу наших внуков. И показывает, что может сделать каждый из нас, чтобы прожить здоровую и долгую жизнь.

Перед Вами русскоязычное издание первой в мире обстоятельной научной книги об эпигенетике. Под эпигенетикой обычно понимают область знаний о совокупности свойств организма, которые не прямо, а опосредованно закодированы в геноме и, по определению, должны передаваться по наследству. По сути дела в первую очередь эта наука имеет дело с механизмами, контролирующими экспрессию генов и клеточную дифференцировку.

Вывод. Заметки на полях

Хочется надеяться, что в ближайшее время метилирование как медицинская проблема станет очевидной в работе каждого врача, а обследование на него будет таким же рутинным как измерение уровня сахара или флюорография.

Но пока же приходиться (тем, кто хочет прожить долгую и, самое главное, максимально здоровую жизнь) действовать самому. Вот краткий пошаговый гайд:

1. Определение уровня активности метилирования (повышенного или пониженного) с помощью:

  • нагрузкой метионином: уровень 7.5 η; это самый простой, недорогой и доступный тест;
  • определение гомоцистеина в крови;
  • генетический тест: изучение активности фермента MTHFR (значения нормы устанавливаются каждой лабораторией самостоятельно).

2. При нормальных значениях одного из этих тестов можно спокойно жить дальше. При отклонении — начать лечение, описанное выше. Желательно это делать в содружестве с врачом.


Главный редактор журнала 1timer.ru. Отвечаю за качество контента. Дитя конца 80-х, опыт относительной профессиональной реализации. Перелопатила около 150 книг по психологии, личной эффективности, финансам, вопросам мотивации и немного классики. Подробнее на странице Об авторе.

🗿 Авторов по статьям, пока не указываем точечно, есть определенные открытые вопросы. До II-III квартала 2020 под всеми статьями авторство за главредом. Принципы работы над контентом - на странице О проекте.

Рак молочной железы является наиболее частым раком у женщин и состоит из гетерогенного набора заболеваний с различными гистопатологическими, генетическими и эпигенетическими характеристиками. В этом исследовании мы стремились идентифицировать биомаркеры на основе метилирования ДНК, чтобы отличать пациентов с локально распространенным раком молочной железы, которые могут извлечь выгоду из неоадъювантного лечения доксорубицином.

Мы количественно исследовали образцы метилирования в областях промотора из 14 генов (ABCB1, ATM, BRCA1, CDH3, CDKN2A, CXCR4, ESR1, FBXW7, FOXC1, GSTP1, IGF2, HMLH1, PPP2R2B и PTEN) в 75 хорошо описанных пре- образцы лечения от локально распространенного рака молочной железы и сопоставляли результаты с доступными клиническими и молекулярными параметрами. Шесть нормальных тканей груди использовались в качестве контролей, а 163 не выявленных случая рака молочной железы были использованы для подтверждения ассоциаций с гистопатологическими и клиническими параметрами.

Аберрантное метилирование было обнаружено у 9 из 14 генов, включая обнаружение метилирования в промоторе FOXC1. Отсутствие метилирования в промоторе ABCB1 коррелировало с прогрессирующим заболеванием во время лечения доксорубицином. Самое главное, что уровень метилирования ДНК у промоторов GSTP1, FOXC1 и ABCB1 коррелирует с выживаемостью, благодаря чему комбинация метилированных генов улучшает деление по выживаемости пациентов. При многофакторном анализе состояния метилирования GSTP1 и FOXC1 оказались независимыми прогностическими маркерами, связанными с выживанием.

Количественное профилирование метилирования ДНК является мощным инструментом для определения молекулярных изменений, связанных с конкретными фенотипами. Метилирование в промоторе ABCB1 или GSTP1 улучшало общую выживаемость, вероятно, из-за продолжительной доступности и активности препарата в клетке, тогда как метилирование FOXC1 могло быть защитным фактором против инвазивности опухолей. FOXC1 оказался общим прогностическим фактором, тогда как ABCB1 и GSTP1 могут быть прогностическими факторами для ответа и эффективности лечения доксорубицином. Фармакоэпигенетические эффекты, такие как сообщенные ассоциации в этом исследовании, дают молекулярные объяснения дифференциальных ответов на химиотерапию, и может оказаться полезным учитывать статус метилирования выбранных генов для принятия решений о лечении и лечении пациентов.

Рак молочной железы, наиболее частый рак у женщин, состоит из гетерогенного набора заболеваний с различными гистопатологическими, генетическими и эпигенетическими характеристиками [1]. Обычные одиночные параметры, а также сигнатуры экспрессии генов были сопоставлены с прогнозом рака молочной железы. Однако, в отличие от эндокринной терапии, для которой экспрессия рецептора эстрогена является прогностическим маркером ответа на терапию, до сих пор не хватает прогностических факторов для выбора химиотерапевтического режима, кроме избыточной экспрессии ERBB2 (HER-2), защищающей трастузумаб и увеличения дозы антрациклина [ 2].

Хотя вклад генетических факторов в канцерогенез груди давно признан, стало очевидным, что эпигенетические изменения, ведущие к транскрипционному молчанию генов-супрессоров опухолей, являются по меньшей мере одинаково способствующим механизмом. В опухолях глобальная потеря метилирования ДНК (гипометилирования) генома наблюдается на ранних стадиях рака молочной железы, которая протекает с увеличением злокачественности [3]. Общее снижение метилирования ДНК сопровождается генно-специфическим увеличением метилирования (гиперметилирования) множественных островков CpG, связанных с промотором, что приводит к транскрипционному замораживанию генов, участвующих в остановке клеточного цикла, а также апоптозу [4,5].

Число генов, которые были идентифицированы как аберрантно-метилированные при раке молочной железы, быстро растет. Таким образом, технологии картографирования метилирования с высокой пропускной способностью могут идентифицировать отдельные сигнатуры метилирования, коррелирующие со специфическими клиническими стадиями и подтипами, а также выявить большую гетерогенность образцов метилирования ДНК в опухолевой подгруппе 9. Учитывая необходимость улучшения прогнозирования рака молочной железы в целом и прогнозирования чувствительности к лекарственным средствам, в частности [2], исследование изменений эпигенетического гена может улучшить наши знания об исходе и реакции пациента на лечение.

Недавно мы сообщили, что структура гаплотипов влияет на уровень метилирования ДНК промотора GSTP1 при раке молочной железы и влияет на выживаемость пациентов [10]. Здесь мы расширяем наш анализ, изучая образцы метилирования в промоторных областях из 14 генов в 75 образцах предварительной обработки от локально продвинутого рака молочной железы путем пиросеквенирования. Гены были отобраны на следующей основе: 1. предыдущие сообщения о метилировании ДНК в опухолях молочной железы или, по крайней мере, клеточных линиях рака молочной железы (ABCB1 [11], ATM [12], BRCA1 [13], CDH3 [14], CDKN2A [13] , ESR1 [15], GSTP1 [16], IGF2 [17], HMLH1 [13], PPP2R2B [18], PTEN [19]) или других видов рака (CXCR4 [20]), 2. гены, демонстрирующие вариабельность гена рака молочной железы (FOXC1 [21]) и 3. гены-супрессоры опухолей, которые, как известно, содержат соматические мутации или находятся в часто удаляемых областях рака молочной железы, но для которых до сих пор не проводился анализ метилирования ДНК (FBXW7 [22]). Всего было исследовано 432 CpG-положения, в результате чего был получен набор данных более 37 000 количественных эпигенотипов, подтверждающих ранее сообщенные ассоциации и идентифицирующие новые биомаркеры на основе метилирования ДНК, связанные с ответом на лечение и выживаемость.

Мы проанализировали метилирование промотора при 432 CpGs в 14 генах, что привело к возникновению 37 000 эпигенотипов (рис. 1A). Анализ включал метилирование ДНК в ABCB1 (40 CpG), ATM (56 CpG), BRCA1 (46 CpGs), CDH3 (35 CpGs), CDKN2A (30 CpGs), CXCR4 (19 CpGs), ESR1 (50 CpGs) FBXW7 ( 31 CpG), FOXC1 (14 CpGs), GSTP1 (21 CpGs), IGF2 (16 CpGs), MLH1 (24 CpGs), PPP2R2B (51 CpGs) и PTEN (39 CpG). Шесть нормальных образцов были неметилированы для всех анализируемых областей, за исключением высоко метилированной вышерасположенной области BRCA1, дифференцированной метилированной области импринтированного IGF2 и промоторной области ESR1 (фиг. 1A). Было обнаружено, что три продукта амплификации в гене ABCB1 метилированы в 70, 64 и 81% опухолей. Было обнаружено метилирование для CDKN2A (34% образцов), FOXC1 (50%), PPP2R2B (56% и 65%), HMLH1 (14%), PTEN (22% и 76%) и GSTP1 (65% и 83% ). Все образцы были неметилированы для сайта начала транскрипции BRCA1, ATM, CDH3, CXCR4 и FBXW7. 10% образцов проявили значительное гипометилирование в далеко вверх по течению области острова BRCA1 CpG. Некоторое метилирование было обнаружено вокруг сайта начала транскрипции для ESR1, но также и в нормальных образцах молочной железы. Ни один из генов не выявил зависящую от возраста вариацию метилирования ДНК в анализируемых локусах.

Резюме данных о метилировании. A) Резюме средних значений метилирования ДНК в процентах для анализа четырнадцати генов (по оси x) в 75 образцах рака молочной железы, шести нормальных грудных тканях (сверху) и шести линиях рака молочной железы (нижние линии). Отсутствие метилирования по продукту амплификации показано желтым, полное метилирование темно-синим; промежуточных степеней метилирования соответствующими смесями двух цветов. B) Непараметрическая корреляция уровней метилирования между генами и между регионами внутри одного и того же гена. Первая строка и последний столбец содержат имя гена или имя гена, а затем число, которое указывает разные геномные области внутри одного и того же гена (дополнительный файл 5). Зеленые квадраты были привязаны к корреляциям, несущественным. Корреляции красного квадрата значимы после коррекции FDR (порог 10%). Для каждой значимой корреляции 3 значения приведены сверху вниз: коэффициент корреляции (значение R2), значение p и количество тестируемых образцов.

Метилировании ДНК при раке играют различные роли, помогая изменить здоровую регуляцию экспрессии генов на характер болезни .

Все клетки млекопитающих произошли от оплодотворенной яйцеклетки (в зиготе ) разделяют общую последовательность ДНК (для новых мутаций в некоторых родословных , за исключением). Тем не менее, в процессе разработки и формирования различных тканей эпигенетические факторы изменяются. Эти изменения включают в себя гистоны модификацию, CpG острова метилирование и хроматин реорганизации , которые могут вызвать стабильные глушитель или активацию определенных генов. После того, как формируются дифференцированные ткани, CpG - метилирование острова , как правило , стабильно наследуется от одного клеточного деления к другому через метилирования ДНК технического обслуживания оборудования.

При раке, ряд мутационных изменений встречается в белковых кодирующих генах. Колоректальный рак , как правило , имеет от 3 до 6 драйверов мутации и от 33 до 66 попутчиков или пассажирских мутаций , что молчание экспрессии белка в генах , затронутых. Однако транскрипционное молчание может быть более важным , чем мутации в результате чего гена глушителей в прогрессии к раке. В колоректальном раке приблизительно от 600 до 800 генов транскрипционно подавлены, по сравнению с соседними нормальными тканями-появляется, по CpG острова метилирование. Транскрипционной репрессии при раке может также происходить другими эпигенетических механизмов, таких , как измененном экспрессии микроРНК .

содержание

  • 1 CpG острова являются частыми элементами управления
  • 2 метилирование CpG островки в промоторах генов стабильно заглушает
  • 3 Промоутер CpG - гипер / гипо-метилирование в рак
    • 3.1 ДНК гена ремонт глушителей при раке
    • 3,2 Частота гиперметилированием репарации ДНК генов рака
  • 4 Вероятно , роль гиперметилирования репарации ДНК генов рака
  • 5 метилирование ДНК микроРНК при раке
  • 6 микроРНК генов , которые контролируют метилтрансферазы ДНК при раке
  • 7 Ссылки

CpG острова являются частыми элементами управления

CpG острова длиной , обычно от 200 до 2000 пар оснований, имеют C: G пар оснований контента> 50%, и имеют частые 5' → 3' последовательности CpG. Около 70% человеческих промоторов , расположенных вблизи сайта инициации транскрипции гена содержит остров CpG .

Промоторы , расположенные на некотором расстоянии от транскрипции сайта инициации гена также часто содержат CpG островков. Промотор гена репарации ДНК ERCC1 , например, был идентифицирован и расположен около 5,400 нуклеотидов выше по потоку от его кодирующей области. CpG острова также часто встречаются в промоторов для функциональных некодирующих РНК , таких как микроРНК и длинных некодирующих РНК (lncRNAs).

Метилирование CpG островки в промоторах генов стабильно заглушает

Гены могут быть подавлены многократным метилирования сайтов CpG в островах CpG своих промоутеров. Даже если глушителей гена инициируется другим механизмом, это часто сопровождается метилированием сайтов CpG в промоторной CpG острова , чтобы стабилизировать глушителей гена. С другой стороны, гипометилирование CpG островов в промоторов может привести к гену сверхэкспрессии.

Промотор CpG-гипер / гипо-метилирование в рак

В раковых заболеваниях, потеря экспрессии генов происходит примерно в 10 раз чаще от гиперметилирования промотора CpG островков , чем мутации. Так , например, в опухолях толстой кишки по сравнению с соседной нормальным видом слизистой оболочки толстой кишки, приблизительно от 600 до 800 сильно метилированных CpG островки происходят в промоторах генов в опухолях в то время как эти острова CpG не метилированные в смежной слизистой оболочки. В противоположность этому , как Vogelstein и соавт. указывают, в колоректального рака , как правило , существует лишь около 3 до 6 драйверов мутации и от 33 до 66 автостопом или пассажирские мутации.

В спорадическом раке, ремонт ДНК дефицит иногда оказываются из - за мутации в гене репарации ДНК. Тем не менее, гораздо чаще, снижение или отсутствие экспрессии гена репарации ДНК при раке происходит из - за метилирование его промотора. Так , например, из 113 колоректального рака исследовал, только четыре был миссенс - мутация в гене репарации ДНК MGMT , в то время как большинство сократили MGMT экспрессию вследствие метилирования УПРА области промотора. Аналогичным образом , в том числе 119 случаев несоответствия ремонта с дефицитом колоректальных раковых заболеваний , которые испытывали недостаток гена репарации ДНК PMS2 экспрессию, 6 имели мутацию в PMS2 гена, в то время как для 103 PMS2 было недостаточным , поскольку его сопряжение партнер MLH1 был репрессирован за счет метилирования промотора (PMS2 белок нестабильны в отсутствии MLH1). В остальных 10 случаях, потеря экспрессии PMS2, вероятно , связано с эпигенетической гиперэкспрессией микроРНК, MIR-155, который вниз регулирует MLH1.

Двадцать два гена репарации ДНК с гиперметилированы промоторов, а также снижение или полное отсутствие экспрессии, было обнаружено , что происходит среди 17 видов рака, как перечислено в двух обзорных статьях. Как указано в одном из обзоров, промоутер гиперметилирование MGMT часто встречается в ряде злокачественных опухолей , включая 93% рака мочевого пузыря, 88% случаев рака желудка, 74% случаев рака щитовидной железы, 40% -90% от колоректального рака и 50% рака мозга. Этот обзор также показал промотор гиперметилирование LIG4 , NEIL1 , банкомат , MLH1 или FANCB происходит на частотах между 33% до 82% в одной или нескольких из головы и шеи рака , рака легких немелкоклеточные-клеток или рака легкого , не-мелкоклеточного плоскоклеточный рак. клеточные Статье синдром Вернера АТФ-зависимой хеликаза указывает ген репарации ДНК ПРПЖД имеет промотор , который часто гиперметилированы в ряде злокачественных опухолей, с гиперметилирование происходит в 11% до 38% от колоректального , головы и шеи , желудка , предстательной железы , молочной железы , щитовидной железы , неходжкинская лимфома , хондросаркома и остеосаркомы виды рака (см WRN ).

Скорее всего, роль гиперметилирования репарации ДНК генов рака

Как обсуждался Jin и Робертсон в своем обзоре, глушители гена репарации ДНК с помощью гиперметилирования может быть очень рано шагом в прогрессии к раке. Такое молчание предлагается действовать аналогично мутации зародышевой линии в гене репарации ДНК, и предрасполагает клетку и его потомков до прогрессирования рака. Другой обзор также указал на раннюю роль гиперметилирования репарации ДНК генов рака. Если ген, необходимый для ремонта ДНК гиперметилирован, что приводит к недостаточному ремонту ДНК, повреждение ДНК будет накапливаться. Увеличение повреждений ДНК, как правило, вызывает увеличение ошибок в процессе синтеза ДНК, что приводит к мутации, которые могут привести к раку.

Если гиперметилирование гена репарации ДНК является ранним этапом канцерогенеза, то это может также произойти в нормальных виде тканей , окружающих раки , из которых возникли рак (The дефект поле ). Смотрите таблицу ниже.

Частоты гиперметилированы промоторы генов репарации ДНК в спорадическом раке и в смежных дефектах полевых
рак Ген Частота в Раке Частота в полевом Дефекте Ссылка
колоректальный MGMT 55% 54%
колоректальный MSH2 13% 5%
колоректальный ПРПЖД 29% 13%
Голова и шея MGMT 54% 38%
Голова и шея MLH1 33% 25%
Немелкоклеточного рака легкого Банкомат 69% 59%
Немелкоклеточного рака легкого MLH1 69% 72%
желудок MGMT 88% 78%
желудок MLH1 73% 20%
пищевод MLH1 77% -100% 23% -79%

Хотя повреждения ДНК могут привести к мутациям через ошибку склонного синтез translesion , повреждение ДНК может также привести к эпигенетическим изменениям при неисправных процессах репарации ДНК. Повреждения ДНК , которые накапливаются в результате гиперметилирования промоторов генов репарации ДНК могут быть источником повышенных эпигенетических изменений , обнаруженных во многих генах в раковых образованиях .

В раннем исследовании, глядя на ограниченный набор транскрипционных промоторов, Фернандес и др. исследовали метилирования ДНК профили 855 первичных опухолей. Сравнивая каждый тип опухоли с соответствующей нормальной тканью, 729 островных сайты CpG (55% из 1322 островных участков CpG оцененных) показали дифференциальное метилирование ДНК. Из этих сайтов, 496 были гиперметилированы (репрессирован) и 233 были hypomethylated (активированный). Таким образом, существует высокий уровень метилирования промотора изменения в опухолях. Некоторые из этих изменений могут способствовать прогрессированию рака.

Метилирование ДНК микроРНК при раке

У млекопитающих микроРНК (миРНК) регулируют транскрипционную активность около 60% белковых генов , кодирующих. Индивидуальные микроРНК могут каждую мишень, и подавлять транскрипцию, в среднем, около 200 матричными РНК белковых генов , кодирующих. Промоторы около одной трети 167 микроРНК , оцененных Vrba и соавт. в нормальных тканях молочной железы были дифференциально гипер / гипо-метилированных в опухоли молочной железы. Более недавнее исследование показало, что в 167 микроРНК оценивали Vrba и др. были только 10% из микроРНКа обнаружил выраженный в тканях молочной железы. Это позже исследование показало , что 58% из микроРНКа в ткани молочной железы было дифференцированно метилированные области в их промоторах рака молочной железы, в том числе 278 гиперметилирован микроРНКа и 802 hypomethylated микроРНКа.

Один микроРНКа , который сверхэкспрессия приблизительно в 100 раз в раке молочной железы является микроРНК-182. MIR-182 предназначается для РНК мессенджера BRCA1 , и может быть одной из основных причин снижения экспрессии белка BRCA1 во многих видов рака молочной железы (также см BRCA1 ).

микроРНК генов, которые контролируют метилтрансферазы ДНК при раке

Некоторые микроРНК нацелены на матричный РНКЕ для ДНК - метилтрансфераза генов DNMT1 , Dnmt3a и DNMT3b , чьи продукты гена необходимы для инициирования и стабилизации промотора метилирования. Как показано в трех обзорах, микроРНК микроРНК-29a, 29b-микроРНК и микроРНК-29c целевой Dnmt3a и DNMT3b; микроРНК-148а и 148b микроРНК-мишени DNMT3b; и микроРНК-152 и микроРНК-301 мишень DNMT1. Кроме того, микроРНК-34b цели DNMT1 и промотор MIR-34b сам гиперметилирован и под-экспрессируются в большинстве случаев рака простаты. Когда экспрессия этих микроРНК изменяется, они также могут быть источником гипер / гипо-метилирования промоторов белок-кодирующих генов в раковых заболеваний.

Читайте также:

Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!
При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.