Медуллярный рак с амилоидозом стромы

К этой же группе злокачественных опухолей щитовидной железы принадлежит так называемый рак щитовидной железы, или солидный рак с амилоидозом стромы, впервые описанный в 1951 г. До этого времени указанную форму злокачественной опухоли относили к низкодифферепцированным ракам или солидным аденокарциномам. Данная опухоль имеет такое жо строение, как и солидпый рак (с гиалинозом стромы и наличием амилоида, продуцируемого раковыми клетками), и образуется из фолликулярных и парафолликулярных клеток щитовидпой железы (Д. Г. Заридзе и Р. М. Пропп, Ю. В. Фалилеев).

Особенностью микроскопического строения этой формы опухоли является наличие пластов или отдельных гнезд скоплений эозинофильных опухолевых клеток, окруженных плотной фиброзной тканью, содержащей аморфные массы амилоида. Эпителиальные клетки имеют обычно вытянутую веретенообразную форму и крупное, расположенное в центре ядро. Клетки атипичны, не имеют четких границ и иногда представляются в виде гигантских многоядерных симпластов.

Опухолевая ткань в основном теряет фолликулярную структуру. По гистологическому строению выделяют два основных вида клеточных элементов опухоли. Один из них — диаметром 6—8 мк, со светлоокрашенной цитоплазмой и крупным ядром. В цитоплазме этих клеток мало РНК, нейтральных и кислых мукополисахаридов, щелочной фосфатазы и аскорбиновой кислоты. Второй вид клеток имеет диаметр 4—5 мк, в них много РНК, ДНК, аскорбиновой кислоты, мукополисахаридов. Электронномикроскопически также обнаружено два вида клеток. В одних много митохондрий, в других их очень мало (В. А. Одипокова, В. Ф. Кондаленко, А. П. Калинин, Б. В. Зайратянц).

При электронномикроскоиическом исследовании между опухолевыми клетками выявляется амилоид, который имеет вид тонких фибрилл. В цитоплазме и ядрах этих клеток можно обнаружить мелкозернистые массы, которые, по мнению S. Albores-Saavedra, S. Rose, M. Hbanez, О. Russell, E. Grey и др., являются предшественниками амилоида.
В настоящее время детально изучены метастазы медуллярного рака щитовидной железы в лимфатические узлы (I. Amouroux и др.).

При электронной микроскопии наряду с амилоидозом стромы выявлены в цитоплазме специфические нейросекреторного типа гранулы, а также мельчайшие волокна, которые как бы выводятся за пределы клетки в межклеточное пространство и участвуют в образовании амилоида.

Медуллярный рак, согласно американской статистике, составляет примерно 5—10% среди всех видов злокачественных опухолей щитовидной железы. В настоящее время установлено, что при этой форме рака активно секретируется тиреокальцитонин (в количествах, пропорциональных величине карциномы). Метод ранней диагностики данного опухолевого заболевания щитовидной железы основан на определении его уровня в крови.

Синтетически полученный человеческий тиреокальцитонин, меченный радиоактивным йодом, вводится больным в смеси с антисывороткой против этого гормона, получаемого от морских свинок.

Повышенное содержание в крови тиреокальцитонина отражает реакцию между введенным меченным гормоном и антителами. Достоверное повышение его уровня обычно свидетельствует о наличии медуллярного рака щитовидной железы. В ряде случаев указанный тест позволяет обнаружить опухоль при отсутствии каких-либо клинических симптомов.

- Вернуться в оглавление раздела "физиология человека"

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Рак щитовидный железы возникает при патологическом разрастании клеток в органе. Основной функцией органа является выработка гормонов для нормальной работы всего организма. Существует нескольких форм рака щитовидной, среди которых меньше всего распространен медуллярный рак щитовидной железы (диагностируется у 5% пациентов). При этой форме рака происходит ненормальное разрастание С-клеток, для заболевания характерными симптомами являются покраснение лица, расстройство стула. Также медуллярный рак протекает более агрессивно, в сравнении с другими формами, метастазирует в рядом расположенные лимфоузлы, может поражать трахею, мышцы, реже метастазы обнаруживаются во внутренних органах.

Код по МКБ-10

Медуллярный рак щитовидной железы в МКБ 10 относится ко II классу (новообразования) и стоит под кодом С73.

Код по МКБ-10

Причины медуллярного рака щитовидной железы

Основной причиной развития данной формы рака считаются модификации генов. Именно в генах заложена информация, которая и управляется нашим организмом. Специалисты полагают, что развитие опухоли в ряде случаев заложено генетически.

Медуллярный рак щитовидной железы могут спровоцировать нарушение работы органа (чрезмерная выработка гормонов, аутоиммунные заболевания), а также лучевая терапия в прошлом.

Женщины больше подвержены этой форме рака.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

К развитию медуллярного рака приводят С-клетки, из которых состоит щитовидная железа. Эти клетки производят кальцитонин, необходимый для обменных процессов в организме.

При изменении структуры ткани, увеличении железы начинается аномальное разрастание С-клеток и повышенная выработка кальцитонина, в результате диагностируется медуллярный рак щитовидной железы.

Симптомы медуллярного рака щитовидной железы

При всех формах рака щитовидной железы наблюдаются похожие симптомы – прощупываемое образование спереди шеи. На первых этапах новообразование не беспокоит человека, но через некоторое время появляется болезненность, голос становится хриплым, затрудняется дыхание, глотание, увеличиваются лимфоузлы.

Примерно в половине случаев выявляются метастазы в прилегающих лимфатических узлах, в 20% случаях раковые клетки поражают отдаленные органы, чаще всего поражаются кости, печень, легкие.

Первым признаком патологии является опухоль в области шеи (спереди), медуллярный рак щитовидной железы характеризуется ранним метастазированием, и нередко на него могут указывать увеличенные шейные лимфоузлы.

[7], [8], [9], [10], [11], [12]

Медуллярный рак щитовидной железы крайне агрессивная форма рака, опухоль слишком быстро развивается, на ранних стадиях рак уже распространяется на прилегающие лимфоузлы, со временем рак поражает отдаленные органы (чаще всего кости).

[13], [14], [15], [16], [17], [18], [19]

Медуллярный рак щитовидной железы представляет опасность, в первую очередь, своим быстрым развитием – на начальных стадиях рак уже метастазирует и может поражать шейные лимфоузлы. При раннем выявлении раковой опухоли и метастаз, правильно назначенном комплексном лечении, жизни пациента ничего не угрожает.

Если заболевание выявлено на поздних стадиях, лечение направлено преимущественно на улучшение качества жизни пациента.

С ростом медуллярной опухоли метастазы также могут распространяться в легкие, печень, кости.

[20], [21], [22], [23], [24]

Диагностика медуллярного рака щитовидной железы

Для осмотра голосовых связок пациента с подозрением на медуллярную карциному, используется ларингоскоп, назначаются анализы крови, УЗИ или КТ щитовидной железы, также во время осмотра методом пальпации врач определяет новообразование и определяется с дальнейшей диагностикой.

Медуллярный рак щитовидной железы вызван аномальным ростом С-клеток, которые продуцируют кальцитонин, именно высокий уровень этого гормона может быть связан с развитием патологического процесса в щитовидной. Высокий уровень кальцитонина в крови связан с тем, что С-клетки продолжают производить его, именно этот гормон является своеобразным онкомаркером, который указывает на развитие медуллярной опухоли.

[25], [26], [27], [28], [29], [30]

При подозрении на медуллярный рак щитовидной железы назначается анализ крови, которые поможет выявить онкомаркеры.

Повышенный уровень кальцитонина может указывать на развитие медуллярной карциномы. Если уровень этого гормона повышен после курса лечения, скорее всего, есть отдаленные метастазы.

На метастазы также может указывать повышенный уровень паратиреоидного гормона.

Стоит отметить, что анализ крови не всегда достоверно указывает на рак, иногда при раковых процессах уровень гормонов в норме и, наоборот, у здорового человека. Уровень гормонов может повышаться из-за различных факторов.

Если у родственников пациенты был медуллярный рак, назначается генетический анализ на мутации гена RET.

[31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

После осмотра специалист назначает анализ крови и инструментальную диагностику для подтверждения диагноза.

В обязательном порядке необходимо пройти УЗИ, которое поможет определить размер новообразования, локализацию, распространенность, а также выявить скрытые (не прощупываемые) очаги маленьких размеров.

Поскольку медуллярный рак щитовидной железы отличается ранним метастазированием, для выявления очагов вероятного распространения опухоли назначается рентгенография или томография пищевода, скелета, легких и пр.

Для установления клеток, которые образовали опухоль используют инвазивные диагностические методы – тонкоигольную аспирационную биопсию, которая проводится под контролем аппарат УЗИ. Биопсия позволяет взять небольшой участок опухоли для лабораторного исследования. Метод довольно точный и малотравматичный.

Если результаты биопсии вызывают сомнение, используют открытую биопсию. Данный метод представляет небольшое хирургическое вмешательство, при котором иссекается небольшая часть опухоли и отправляется на исследование.

При дифференциальной диагностике основное значение имеют результаты лабораторного исследования тканей опухоли, взятых на биопсии. Данное исследование позволяет определить тип рака и гистологическую разновидность.

Если медуллярный рак щитовидной железы является наследственным заболеванием, назначается анализ крови на уровень гормонов и RET-мутации.

[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47]

К кому обратиться?

Лечение медуллярного рака щитовидной железы

Медуллярный рак щитовидной железы нечувствителен к лучевой и химиотерапии. С-клетки не восприимчивы к радиоактивному йоду, поэтому данное лечение является неэффективным. Лучевая терапия направлена исключительно на облегчение состояния пациента, но она не помогает побороть рак. Лечение медуллярного рака преимущественно оперативное, что в большинстве случаев позволяет избежать рецидивов. Во время операции удаляется щитовидная железа, пораженные лимфоузлы. После операции в обязательном порядке назначается анализ крови на уровень кальцитонина (при высоких показателях необходима диагностика для поиска новых раковых очагов).

Медуллярный рак щитовидной железы помимо оперативного лечения может включать медикаментозное. Среди лекарственных препаратов используют целевые, которые блокируют рост атипичных клеток.

Распространены такие препараты как Капрелса, Пазопаниб.

Пазопаниб принимаю внутрь по 400-800 мг в сутки, в зависимости от индивидуальной переносимости препарата. На фоне лечения часто возникают головные боли, транзиторная ишемическая атака, головокружения, повышение давления, кашель, носовое кровотечение, боли в грудной клетке, повышенная утомляемость, потеря веса.

Препарат не назначается беременным, детям и подросткам до 18 лет, при почечной и печеночной недостаточности.

Капрелса назначается по 300 мг в сутки, обычно препарат назначается до того момента, пока пациенты не перестанут получать ощутимую пользу от препарата.

На фоне лечения часто наблюдается диарея, рвота, боли в животе, воспаление поджелудочной железы, утомляемость, отечность, потеря веса, увеличение уровня гемоглобина, бессонница. Противопоказан при нарушениях интервала QT, почечной и печеночной недостаточности, беременным, детям и подросткам до 18 лет, при повышенной восприимчивости к компонентам препарата.

В народной медицине для лечения рака используют ядовитые растения, которые убивают раковые клетки. Существуют средства как для приема внутрь, так и для компрессов. Курс лечения может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет (в зависимости от типа и стадии рака).

При опухолях с метастазами требуется интенсивное лечение, иногда требующее приема нескольких средств.

Эффективным средством считается мазь из цикломена: 50 г корня натереть на терке (лучше мелкой), положить в банку, добавить несоленый смалец и протомить на водяной бане 2 часа. Мазь нужно наносить на щитовидку каждый вечер, сверху накрывать марлей (компресс держать до утра). Курс лечения не меньше месяца.

[48], [49], [50], [51], [52], [53], [54]

Медуллярный рак щитовидной железы, как уже отмечалось, развивается быстро и метастазирует, поэтому лечение в этом случае должно быть усиленным.

В народной медицине при серьезных заболеваниях используют сильнодействующие травы, к примеру, вех ядовитый. Для лечения потребуются свежие листья, которые промывают и прикладывают к щитовидной железе на полчаса (лучше проводить процедуру вечером).

Сборы лекарственных трав для приема внутрь также широко распространены для лечения раковых больных.

Наиболее эффективным средством считается следующее средство:

• - по 100 г шалфея, кирказона, корня кровохлебки, чернобыльника, по 50 г почек тополя, болиголова (цветущих частей), омелы белой.
• 3 ст.л. смеси заварить 1 л кипятка (лучше делать это в термосе) и настоять 12 часов.

Дозировка рассчитана на 1 день приема – по 1 стакану через равные промежутки. Курс лечения 14 дней, при необходимости курс можно повторить через 2 месяца.

Еще одно средство, которое немного слабее предыдущего, но не менее эффективное (принимать можно длительно).

• По 75 г побегов калины, чистотела, цветков бузины, 50 г горькой полыни.
• 1 ч.л. смеси заварить в 250 мл кипятка, через 10 минут выпить небольшими глотками.

Через несколько недель состояние улучшается, симптомы исчезают.

Гомеопатические препараты в последнее время используются при различных заболеваниях, не исключением стал и медуллярный рак щитовидной железы.

Среди гомеопатов наиболее распространенным средством является лаконос американский и болиголов пятнистый.

Лаконос (фитоллака) содержит горькие вещества, крахмал, сапонин, эфирные масла, фитолаккцин, витамин С. Выпускается в виде драже. Дозировку и курс лечения назначает специалист с учетом тяжести состояния пациента.

Болиголов считается мощным противораковым средством, к тому же с иммуностимулирующим эффектом. По некоторым данным болиголов помогает на последних стадиях рака с множественными метастазами и может заменить даже наркотические вещества, которые используют для обезболивания. Мнения специалистов насчет этой травы расходятся – одни считают болиголов не эффективным, другие полагают, что данное средство надо включить в список противоопухолевых препаратов.

Принимать настойку надо в теплом виде для лучшего усвоения. Дозировка и длительность лечения определяется врачом в каждом отдельном случае.

Медуллярный рак щитовидной железы лечится в основном хирургическом путем.

Хирург удаляет все пораженные ткани, включая прилегающие лимфоузлы.

Удаление лимфоузлов связано с тем, что при пальпируемых опухолях метастазы в них выявляются в 90% случаях.

Рак щитовидной железы – злокачественное узловое образование, способное образовываться из эпителия, естественно функционирующего в железе.

Рак щитовидной железы составляет более четверти всех злокачественных новообразований в области головы и шеи. За последние десятилетия, по данным ВОЗ, заболеваемость РЩЖ в мире выросла в 2 раза. Рак щитовидной железы ежегодно является причиной смерти 1% всех больных, умирающих от злокачественных опухолей. Среди всех злокачественных новообразований, это заболевание составляет 0.5 — 3.5 %. То есть на 100 000 населения РЩЖ заболевают в среднем 0.5-0.6 мужчин и 1.2-1.6 женщин.

В России самые высокие показатели заболеваемости отмечаются в Брянской области: 4.9 на 100 000 мужчин и 26.3 на 100 000 женщин. Также наиболее неблагополучные районы в отношении заболеваемости РЩЖ — Архангельская, Саратовская, Свердловская и Магаданская области.

Факторы риска развития рака щитовидной железы

Основные факторы риска:

1. Йодная недостаточность
2. Ионизирующее излучение (Радиация)
3. Наследственность (Семейный анамнез)

К факторам риска также относится наличие у пациентов узловых образований в щитовидной железе, т.е. узловые зобы, рецидивирующие их формы, узловые формы хронических тироидитов.

Регионы мира с пониженным содержанием йода в воде и пищевых продуктах, являются эндемичными для узлового зоба, на фоне которого нередко развивается рак щитовидной железы. В Российской Федерации эндемичными районами считаются Алтайский край и республика Адыгея.

С момента обнаружения данного физического явления и до настоящего момента роль этого фактора, как причины развития РЩЖ, резко возросла. Действие данного фактора, прежде всего, связано с попаданием в организм радиоактивных изотопов йода ( 131 I, 125 I). Так, было установлено, что жители Хиросимы и Нагасаки, которые попали под облучение после взрыва атомных бомб, болели раком щитовидной железы в 10 раз чаще, чем остальные японцы.

В России был отмечен резкий рост заболеваемости РЩЖ, особенно у детей, в регионах, которые подверглись радиоактивному загрязнению после аварии на Чернобыльской АЭС, это Брянская, Тульская, Рязанская области.

Риск развития РЩЖ выше в семьях, где отмечались случаи этого заболевания. Наследственная форма рака связана с наследственными синдромами множественной эндокринной неоплазии (МЭН).

Типы рака щитовидной железы

По гистологическим формам классифицируются четыре типа рака щитовидной железы: папиллярный, фолликулярный, медуллярный и анапластический.

Папиллярный рак — наиболее благоприятный тип. Встречается у детей и взрослых, чаще заболевают в 30-40 лет. Является преобладающей формой РЩЖ у детей. Опухоль чаще возникает в одной из долей и лишь у 10-15% пациентов отмечается двустороннее поражение.

Папиллярная карцинома отличается достаточно медленным ростом. Метастазирует в лимфоузлы шеи, отдаленные метастазы в другие органы наблюдаются редко.

Фолликулярный рак встречается у взрослых с пиком заболеваемости в 50-55-м возрасте. Этот вид опухоли характеризуется медленным ростом. В поздних стадиях образует метастазы в лимфатических узлах шеи, а также в костях, печени и легких. Метастазы фолликулярного рака сохраняют способность захватывать йод и синтезировать тиреоглобулин.

Медуллярный рак может быть как самостоятельным заболеванием, так и компонентом МЭН синдрома. Чаще определяется в пожилой возрастной группе пациентов с узловым зобом. Характеризуется быстрым ростом с инвазией в близлежащие органы и ранним метастазированием.

Анапластический рак чаще возникает у пожилых пациентов с узловым зобом. Его отличает агрессивная форма и раннее метастазирование. Быстрый рост опухолевого узла может приводить к его некротическому распаду, изъязвлению и может служить источником кровотечений.

Гистогенетическая классификация рщж

ИСТОЧНИК РАЗВИТИЯ	ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ СТРУКТУРА ОПУХОЛИ
	доброкачественные	злокачественные
А-клетки	Папиллярная аденома

Симптомы

Заболевание может проявляться различными симптомами. Они зависят от стадии, распространенности опухолевого процесса и развившихся осложнений. Небольшие опухоли щитовидной железы обычно не сопровождаются клинической симптоматикой и выявляются случайно при ультразвуковом исследовании. Первой причиной обращения к врачу может послужить увеличение одного шейного лимфатического узла, который при дальнейшем обследовании оказывается метастазом РЩЖ.

Симптомы рака щитовидной железы часто схожи с симптомами простуды, ангины, инфекционных заболеваний:

• Припухлость на шее. Небольшие узлы на шее может выявить только врач, но иногда припухлость можно заметить во время глотания.
• Увеличение шейных лимфоузлов. Однако, этот симптом часто сопровождает простуду или ангину и не связан со злокачественным процессом.
• Изменение тембра голоса. Иногда большой узел щитовидной железы давит на гортань, это может вызвать охриплость.
• Одышка. Причиной может явиться то, что увеличившаяся щитовидная железа вызывает сужение просвета трахеи.
• Затруднение глотания. Также узел щитовидной железы может сдавливать пищевод.
• Боль в шее или горле. Развитие рака щитовидной железы редко вызывает боль, но в сочетании с другими симптомами это сигнал незамедлительно обратиться к врачу.

Большая часть подобных симптомов связана с появлением узла щитовидной железы, который в более чем 95% случаев оказывается доброкачественным. Узлы щитовидной железы довольно частое явление, и в пожилом возрасте риск их появления увеличивается. При обнаружении узелков в области щитовидной железы следует обратиться к врачу.

Диагностика

Ультразвуковая диагностика позволяет обнаружить опухолевые образования от 2-3 мм, определить точное топографическое расположение в железе, визуализировать инвазию капсулы, оценить размеры и состояние лимфатических узлов шеи.

Магнитно-резонансная томография (МРТ) позволяет получить детальную топографо-анатомическую картину опухоли и ее соотношение с органами и структурами шеи. Это необходимо при планировании хирургического лечения в случае инвазии опухоли в соседние структуры.

Компьютерная томография применяется для определения метастатического поражения легких и костей.

Сцинтиграфия щитовидной железы с 125 I, 131 I применяется в основном для выявления остаточной тиреоидной ткани после хирургического лечения, а также для диагностики рецидивов. Она позволяет оценить способность метастазов захватывать йод при планировании радиойодтерапии.

Остеосцинтиргафия позволяет оценить наличие/отсутствие метастатического поражения костей скелета.

Тонкоигольная аспирационная биопсия выполняется преимущественно под контролем УЗИ, позволяет прицельно получить материал для цитологического исследования, что позволяет в большинстве случаев верифицировать диагноз. ТАБ подозрительных лимфатических узлов дает возможность установить метастатический характер поражения.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) выявляет очаги повышенной метаболической активности, выполняется для диагностики метастазов РЩЖ, не накапливающих йод и не выявляемых при сцинтиграфии.

Кальцитонин: гормон щитовидной железы, вырабатывается С-клетками. (Норма-0-11,5 пг/мл). Значительное повышение уровня гормона наблюдается при медуллярном раке, уровень повышения связан со стадией заболевания и размерами опухоли.

Тиреоглобулин: определение уровня при дифференцированном раке щитовидной железы позволяет контролировать возникновение рецидива опухоли. После тиреоидэктомии уровень тиреоглобулина должен приближаться к нулю.

Стадирование рака щитовидной железы

Лечение

Основной метод лечения больных раком щитовидной железы – хирургическое лечение в сочетании с курсами радиойодтерапии, таргетной терапией и супрессивной гормонотерапией, а также дистанционной гамма-терапией по показаниям.

Объем оперативного вмешательства зависит в первую очередь от стадии заболевания, от того, насколько распространился злокачественный процесс. Кроме того, лечение определяется морфологическим вариантом опухоли и возрастом пациента.

У больных папиллярным и фолликулярным раком при небольших стадиях может выполняться гемитиреоидэктомия — удаление одной доли с оставлением или резекцией перешейка железы. При распространении опухоли (T1-3N0M0) производят тотальное удаление щитовидной железы. На поздних стадиях злокачественного процесса производят экстрафисциальную тотальную тиреоидэктомию с удалением лимфоузлов.

Если диагностирован медуллярный, недифференцированный и папиллярный рак, во всех случаях показано тотальное удаление железы — тиреоидэктомия.

Если лимфатические узлы шеи поражены метастазами, выполненяют шейную лимфаденэктомии, в некоторых случаях — расширенную шейную лимфаденэктомию с резекцией соседних органов и структур, в зависимости от распространенности процесса.

Радиойодтерапия После хирургического лечения пациентам с РПЖ назначают проведение радиойодтерапия для уничтожения возможных микрометастазов и остатков тиреоидной ткани (используется 131 I).

Дистанционная лучевая терапия: стандартом лечения является проведение неоадъювантной (предоперационной) терапии для больных с недифференцированным и плоскоклеточным РЩЖ.

Супрессивная гормональная терапия (СГТ) назначается пациентам с папиллярным и фолликулярным РЩЖ в качестве компонента комплексного лечения после операции, чтобы подавить секрецию тиреотропного гормона (ТТГ).

Химиотерапия показана при медуллярном и недифференцированном РЩЖ.

Таргетная терапия применяется для лечения медуллярного и радиойодрезистентных форм дифференцированного РЩЖ.

Наблюдение и прогноз

Сроки наблюдения

• 1й год после лечения – 1раз в 3 мес
• 2 – 3й год после лечения – 1 раз в 4 мес
• 4 – 5й год после лечения – 1 раз в 6 мес
• 6й и последующие годы после лечения – 1 раз в год

Прогноз

5-летняя выживаемость:	10-летняя выживаемость:
Папиллярный рак	95,3%	94,2%
Фолликулярный рак	90,1%	85,7%
Медуллярный рак	87,8%	80%

статья размещена в номере 17/1 за октябрь 2008 года, на стр. 42-44

Медуллярный рак щитовидной железы

А.Е. Коваленко, д.м.н., заведующий хирургическим отделением Института эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины, г. Киев

Медуллярный рак развивается из парафолликулярных С-клеток щитовидной железы (ЩЖ), составляя 5-10% всех злокачественных опухолей этого органа. За последние десятилетия благодаря развитию молекулярной и клинической онкогенетики существенно изменились взгляды на вопросы патогенеза, диагностики и лечения этого заболевания.

Анатомия и физиология С-клеток щитовидной железы
Щитовидная железа – орган, структура которого представлена самостоятельными клеточными группами, обладающими различными морфологическими, гистохимическими и функциональными особенностями.
Парафолликулярные С-клетки ЩЖ, являющиеся частью APUD -системы, происходят из нейроэктодермы и синтезируют преимущественно кальцитонин. Именно из этих парафолликулярных С-клеток развивается медуллярный РЩЖ. Опухоль, как и нормальные С-клетки, сохраняет способность вырабатывать кальцитонин, содержание которого в крови у подавляющего числа больных во много раз превышает норму.
Кальцитонин первично синтезируется как препрогормон с молекулярной массой 17 к D а. После отщепления короткого N -концевого сигнального пептида он находится в секреторных гранулах. Период полураспада составляет 12 мин. Основная функция кальцитонина – уменьшение концентрации кальция в плазме. Увеличение уровня внеклеточного кальция стимулирует секрецию кальцитонина. Очевидно, кальцитонин действует, ингибируя активность остеокластов, в результате чего уменьшается мобилизация кальция из кости.
Определение кальцитонина имеет важное значение для диагностики медуллярного РЩЖ. Обычно повышение в сыворотке крови как базального, так и стимулированного уровней кальцитонина через 3-5 мин после провокационного теста с внутривенным введением пентагастрина в дозе 0,5 мкг/кг служит основным диагностическим критерием медуллярной карциномы ЩЖ и коррелирует со стадией заболевания и величиной опухоли.
Стойкое повышение содержания кальцитонина после удаления опухоли у больных медуллярным РЩЖ может указывать на нерадикальность операции или наличие метастазов. Определение этого гормона применимо в качестве скринингового теста у членов семьи пациентов с медуллярной карциномой. Повышение уровня кальцитонина может наблюдаться при беременности и заболеваниях легких.
Клетки медуллярного РЩЖ обладают очень высокой биосинтетической активностью. Описано, что они могут секретировать кортикотропин, меланоцитостимулирующий гормон, соматостатин, эндорфин, вазоактивный кишечный полипептид, фактор роста нервов, субстанцию Р, катехоламины, серотонин, простагландины, амилоид, меланин, хромогранин А. У некоторых пациентов, особенно при запущенных формах медуллярных карцином, могут выявляться дополнительные симптомы, связанные с продукцией этих гормонов.

Патологическая анатомия медуллярного рака щитовидной железы
При гистологическом исследовании медуллярная карцинома представлена солидной опухолью, состоящей из сплошных клеточных масс, образованных полигональными, округлыми или веретенообразными опухолевыми клетками с округлыми или вытянутыми ядрами и эозинофильной зернистой цитоплазмой, разделенной прослойками соединительной ткани, содержащей аморфные массы амилоида. При этом наличие амилоида ранее считалось патогномоничным признаком медуллярного РЩЖ. Однако он не всегда выявляется при этой опухоли, что вызывает определенные трудности в верификации диагноза. Роль амилоида при медуллярном РЩЖ до настоящего времени окончательно не выяснена. Предполагалось, что в этих опухолях он является видоизмененным тиреоглобулином. Многие исследователи считают, что амилоид в опухолях является продуктом раковых клеток, однако некоторые авторы подчеркивают роль стромальных клеток в его происхождении.
Главной ультраструктурной характеристикой опухолевых элементов медуллярного РЩЖ является наличие электронноплотных эндокринных секреторных гранул разнообразной формы и размера, в которых синтезируется и хранится кальцитонин, а также другие пептидные гормоны.
Наряду с типичной медуллярной карциномой выделены фолликулярный, папиллярный, мелкоклеточный, светлоклеточный, онкоцитарный, смешанный медуллярно-фолликулярный, смешанный медуллярно-папиллярный варианты медуллярного РЩЖ.
Наследственные формы медуллярного РЩЖ имеют свои морфологические особенности. При этом наиболее ранним гистологическим изменением является гиперплазия С-клеток, которая может быть выявлена иммуногистохимически с использованием антител к кальцитонину. Последовательность стадий гистологических изменений С-клеток охарактеризована как гиперплазия, нодулярная гиперплазия, микроскопическая карцинома и, наконец, явная опухоль. Семейная форма медуллярного РЩЖ развивается из С-клеточной гиперплазии, является двусторонней и мультицентрической опухолью, тогда как спорадический медуллярный рак, как правило, является одиночной опухолью, поражающей одну долю ЩЖ.
Клинические формы медуллярного рака щитовидной железы
Медуллярный РЩЖ может возникать спорадически или в виде наследственного синдрома. Клинические характеристики различных форм медуллярного рака щитовидной железы приведены в таблице .
К наследственным формам РЩЖ относится от 20 до 30% случаев медуллярных карцином. Наследственный медуллярный РЩЖ включает три доминантно наследуемых типа: семейный медуллярный РЩЖ и два типа синдрома множественной эндокринной неоплазии (МЭН) – типы 2А и 2В.

Спорадический медуллярный рак щитовидной железы
Первым проявлением спорадического медуллярного рака является пальпируемое узловое образование в ЩЖ. Довольно часто опухоль не вызывает жалоб у пациента. Основным топическим методом выявления опухоли в ЩЖ и метастазов в шейных лимфоузлах является ультразвуковое исследование. Медуллярный РЩЖ выявляется как гипоэхогенный участок неоднородной структуры с нечеткими контурами, мелкими точечными гиперэхогенными зонами. Узел при размере более 0,5 см, как правило, имеет повышенную васкуляризацию при цветном допплеровском картировании кровотока. Высказать подозрение о метастатическом поражении лимфатических узлов можно на основании увеличения их размеров, количества, закругленной формы, неоднородности внутренней структуры. Однако ультразвуковые критерии поражения лимфоузлов не являются окончательными. Метастазы в шейные лимфатические узлы можно выявить, по меньшей мере, в 50% случаев, и они также могут быть одним из первых проявлений заболевания ( рис. 1 ). Отдаленные метастазы в печень, легкие и кости исходно обнаруживаются у 20% больных ( рис. 2 ). У трети пациентов, чаще на поздних стадиях опухолевого процесса, имеют место диарея и приливы (гиперсекреция серотонина и простагландинов).
Тонкоигольная аспирационная пункционная биопсия узла ЩЖ с иммуногистохимическим исследованием на кальцитонин позволяет установить диагноз до оперативного вмешательства. Наиболее важным и диагностически точным критерием является определение повышенного уровня кальцитонина в сыворотке крови.

Синдром множественных эндокринных неоплазий 2В типа (синдром Горлина)
Синдром МЭН-2В представлен сочетанием медуллярного РЩЖ, феохромоцитомы, нейрофиброматоза с поражением слизистых оболочек полости рта, век (болезнь Реклингхаузена), марфаноидных изменений тела и патологии скелета, различных глазных проявлений (фиброзное перерождение роговицы, гипоплазия радужки, глаукома, сухой кератоконъюнктивит, подвывих хрусталика). Часто отмечается интестинальный нейрофиброматоз – дивертикулы толстой кишки и мегаколон (болезнь Гиршпрунга). Гиперпаратиреоз при этом синдроме практически никогда не наблюдается.
Медуллярный РЩЖ при МЭН-2В протекает значительно агрессивнее, чем при МЭН-2А. Он развивается в более молодом возрасте, как правило, до 10 лет, при этом часто выявляются экстратиреоидное распространение, а также регионарные и отдаленные метастазы.
Феохромоцитома развивается относительно рано, примерно у половины пациентов с МЭН-2В, и часто является двусторонней. Нейрофиброматоз проявляется невриномами слизистых оболочек, которые обнаруживаются на дистальной части языка, утолщенных губах, на протяжении пищеварительного и урогенитального трактов. Могут возникать такие желудочно-кишечные расстройства, как кишечные спазмы, запоры и диарея. Часто развивается гипертрофия роговичных нервов.
Марфаноидные изменения включают длинные тонкие конечности, измененное отношение длинны верхней и нижней частей туловища, а также слабость связочного аппарата. Патология скелета встречается часто и проявляется вывихом тазобедренных суставов, деформацией грудной клетки и характерными чертами лица.

Семейная форма медуллярного рака щитовидной железы
Во многих семьях единственным проявлением мутации RET-протоонкогена является медуллярный РЩЖ. Клинически опухоль манифестирует в старшем возрасте и имеет относительно более благоприятный прогноз по сравнению с медуллярным РЩЖ при МЭН-2А синдроме. До сих пор не выяснено, является ли семейная форма медуллярного РЩЖ самостоятельным заболеванием, или речь идет о варианте синдрома МЭН-2А, при котором особенности генотипа обусловливают задержку манифестации других его компонентов.

Скрининг медуллярного рака щитовидной железы
Клиническая онкогенетика – новое, активно развивающееся направление в современной медицине. В последние годы выявление наследственного медуллярного РЩЖ облегчилось благодаря прямому генетическому анализу RET-протоонкогена.
Протоонкогены – нуклеотидные последовательности в геноме человека, гомологичные последовательностям генома онкогенных вирусов. В 1985 г. идентифицирован и клонирован протоонкоген REТ (rеarranged during transfection), являющийся этиологическим фактором развития наследственных форм медуллярного РЩЖ. Определено, что протоонкоген REТ состоит из 20 экзонов, а причиной развития карциномы являются мутации в 10 хромосоме. Установлено, что мутации, ассоциированные с синдромами МЭН-2, превращают нормальный протоонкоген RET в доминантный трансформирующий онкоген.
В организме человека ген RET экспрессируется в нормальных и опухолевых тканях нейроэндокринной дифференцировки, включая парафолликулярные С-клетки и медуллярный РЩЖ, мозговом слое надпочечников, феохромоцитоме, нейробластоме, периферических нервах и их опухолях.
Выявление герминальной мутации гена RET в лимфоцитах периферической крови пациентов – наиболее точный критерий диагностики наследственных форм медуллярного РЩЖ. В последнее время это исследование стало доступным и для украинских пациентов.
Согласно рекомендациям Американского общества клинической онкологии, пациентам с МЭН-2 генетическое тестирование предлагается в качестве стандартной помощи. При обнаружении мутации необходимо целенаправленное обследование всех родственников первой степени родства для выявления носителя патологического гена. Идентифицированных бессимптомных носителей RЕТ-мутаций необходимо проверять на наличие медуллярного РЩЖ, феохромоцитомы и гиперплазии паращитовидных желез.
Поскольку практически для всех больных медуллярным РЩЖ характерен повышенный уровень кальцитонина в сыворотке крови, его исследование у больных и их ближайших родственников является ценным диагностическим тестом. Биохимическое исследование исходного индивидуального уровня кальцитонина (базального и комбинированного с нагрузкой пентагастрином) позволяет выявлять предрасположенность к развитию этого заболевания у родственников больных из семей с наследственным медуллярным РЩЖ.
Согласно современным представлениям у бессимптомных носителей патологических мутаций гена RET оправдано профилактическое удаление ЩЖ. У носителей мутаций гена RET из семей с синдромом МЭН-2А рекомендуется проведение тотальной тиреоидэктомии с 5-летнего возраста. В семьях с синдромом МЭН-2В рекомендуют проводить тиреоидэктомию в еще более младшем возрасте, так как у детей с этой формой заболевания метастазы могут развиваться очень рано. При проведении тотальной тиреоидэктомии у детей существует такой же риск развития операционных осложнений, как и у взрослых, однако заместительная терапия гипотиреоза тиреоидными препаратами проста и не имеет отдаленных неблагоприятных последствий.
В случае семейного медуллярного РЩЖ вопрос об оперативном вмешательстве решается индивидуально, поскольку течение заболевания при этом синдроме менее агрессивно, клинические проявления возникают в возрасте 30-40 лет. Высокочувствительная ранняя молекулярная диагностика МЭН-2-синдромов позволяет выявить пациентов из группы риска до появления у них клинических и биохимических признаков развития медуллярного РЩЖ.

Хирургическое лечение
Лечение медуллярного РЩЖ подразумевает хирургическое удаление всех измененных опухолевым процессом тканей в области шеи и передневерхнего средостения. Перед этим необходимо исключить у пациента феохромоцитому (определение метанефринов в суточной моче). Выживаемость пациентов с медуллярным РЩЖ во многом зависит от адекватности оперативного вмешательства, которое подразумевает тотальную тиреоидэктомию с двусторонним удалением шейных лимфоузлов. Тотальная тиреоидэктомия показана как при наследственных, так и при спорадических формах медуллярного РЩЖ.
Удаление лимфатических узлов показано в связи с тем, что метастазы в них определяются в 10% случаев при диаметре первичной опухоли менее 1 см и в 90% случаев при пальпируемой опухоли. Необходимо двухстороннее удаление лимфоузлов и клетчатки – как передней, так и латеральных областей шеи.
Во время операции необходима ревизия всех четырех паращитовидных желез. У пациентов с гиперпаратиреозом при наличии явной аденомы паращитовидной железы проводится удаление опухоли. При диффузной гиперплазии паращитовидных желез осуществляется субтотальная паратиреоидэктомия с удалением 3 и 1/2 паращитовидных желез.
У больных с доказанной феохромоцитомой надпочечников перед тиреоидэктомией необходимо провести адреналэктомию во избежание гипертонического криза во время операции. Примерно у 1/3 пациентов после односторонней адреналэктомии в дальнейшем требуется проведение повторного вмешательства для удаления феохромоцитомы второго надпочечника. Однако последняя может образоваться через многие годы, на протяжении которых пациент не будет зависеть от заместительной терапии надпочечниковой недостаточности. При двусторонней феохромоцитоме показана двусторонняя адреналэктомия.

Лучевая терапия
В настоящее время использование лучевой терапии в лечении медуллярного РЩЖ не является общепризнанным. Большинство авторов считают неоправданным назначение лучевой терапии при всех формах и стадиях медуллярного РЩЖ, когда возможно осуществление широкого адекватного хирургического вмешательства. Анализ выживаемости больных медуллярным РЩЖ в двух группах больных с послеоперационной лучевой терапией и без нее показал отсутствие статистически значимой разницы между этими показателями.
В самостоятельном варианте лучевая терапия в виде телегамматерапии на область шеи и средостения может быть использована только в качестве паллиативного метода лечения.
В последнее время расширяются возможности радионуклидной диагностики и лечения медуллярных карцином. Проблема ранней диагностики медуллярного РЩЖ решается с помощью таких методов, как сцинтиграфия с 131 I-метайодобензилгуанидином, 111 In-октреотидом, 99m Tc(V)-димеркаптоянтарной кислотой. Описана терапевтическая эффективность 131 I-метайодбензилгуанидина в лечении медуллярного РЩЖ и его метастазов.
Заместительная гормональная и адъювантная противоопухолевая терапия
Внедрение в клиническую практику современных тиреоидных препаратов расширило возможности хирургов в области радикального лечения больных с карциномами ЩЖ. После хирургического вмешательства, чаще всего в объеме тиреоидэктомии, всем пациентам с медуллярной карциномой ЩЖ проводится заместительная терапия тиреоидными препаратами под контролем уровня ТТГ в крови в пределах 0,5-1,5 мЕД/л.
Медуллярный РЩЖ относится к категории новообразований, на которые существующие противоопухолевые препараты не оказывают выраженного терапевтического действия. В последние годы в литературе появились сообщения о применении при этой патологии биотерапии. В частности, для этих целей используются интерлейкин-2 и 4, а также рекомбинантный интерферон. Усиливает противоопухолевый химиотерапевтический эффект дакарбазина его сочетание с радиоиммунотерапией и применением моноклональных антител MN-14. Однако указанные работы носят поисковый характер и убедительных данных об улучшении результатов лечения не содержат.

Прогноз при медуллярном раке щитовидной железы
Медуллярный РЩЖ по своему клиническому течению более агрессивен по сравнению с папиллярными и фолликулярными карциномами. Опухоль имеет более выраженные локальные инвазивные свойства, характеризуется ранним регионарным (до 70%) и отдаленным (до 35%) метастазированием с преимущественным поражением средостения, легких, печени, реже – костей скелета, головного мозга. При медуллярном раке 5-летняя выживаемость составляет 70-90%, 10-летняя – 48-86%, 20-летняя – 33-44%.
Прогноз при медуллярном РЩЖ в значительной степени зависит от формы заболевания. Самым неблагоприятным прогнозом обладает медуллярный рак в составе синдрома МЭН-2В: эти опухоли часто появляются в детском возрасте, характеризуются многофокусным ростом с высокой склонностью к диссеминации. С другой стороны, при наследственных формах медуллярного РЩЖ данные семейного анамнеза облегчают диагностическую задачу врача. Медуллярный рак в составе синдрома МЭН-2А отличается наиболее благоприятным течением. Спорадические формы занимают в отношении прогноза промежуточное положение.
В заключение следует отметить, что формирование школы эндокринной хирургии в Украине способствовало улучшению ситуации с диагностикой и лечением больных медуллярным РЩЖ. Однако на сегодня остаются актуальными вопросы ранней диагностики заболевания на догоспитальном этапе, проведения семейного генетического скрининга наследственных форм медуллярных карцином с внедрением профилактической тиреоидэктомии, разработки новых методов радионуклидной диагностики и лечения.

статья размещена в номере 17/1 за октябрь 2008 года, на стр. 42-44