Лимфома трансформация в лейкоз

В-клеточная хроническая лимфоцитарная лейкемия / лимфоцитарная лимфома (CLL / SLL) является наиболее распространенной формой лейкемии, поражающей взрослых в Европе и Северной Америке. Большая В-клеточная лимфома, известная как синдром Рихтера (РС), может развиваться примерно у 3-15% пациентов. Кроме того, другие гематологические злокачественные новообразования могут также встречаться как варианты RS, среди них — лимфома Ходжкина (HL). Трансляция CLL / SLL в HL наблюдается у примерно 0,5% пациентов, и до сих пор в медицинской литературе было зарегистрировано менее 100 случаев. Мы представляем два случая HL-преобразования CLL / SLL и обзор ранее опубликованной литературы.

В-клеточная хроническая лимфоцитарная лейкемия / лимфоцитарная лимфома (CLL / SLL) является наиболее распространенной формой лейкемии, поражающей взрослых в Европе и Северной Америке. Клинический ход CLL / SLL является переменным. В большинстве случаев он ленив, и только менее трети пациентов представляют собой агрессивное заболевание, требующее лечения [1]. У приблизительно 3-15% пациентов с CLL / SLL может развиться большая В-клеточная лимфома (LBCL), известная как синдром Рихтера (RS). Кроме того, также могут возникать другие гематологические злокачественные опухоли, такие как пролимфоцитарный лейкоз, лейкоз волосатых клеток, лимфома Беркитта, высокосортная неходжкинская лимфома (НХЛ), множественная миелома, острый лимфобластный лейкоз и лимфома Ходжкина (HL) Варианты RS [2]. Преобразование Ходжкина CLL / SLL (иногда называемое ходжкинским вариантом трансформации или синдрома Рихтера) наблюдается у примерно 0,5% пациентов. Повышенный риск (наблюдаемое к ожидаемому соотношению 7,69) HL у этой группы пациентов было установлено [3]. У пациентов с ХЛЛ / СЛЛ также значительно возрастает риск развития второго злокачественного новообразования, такого как рак легкого, мозга, глаз и злокачественная меланома [3]. Здесь мы сообщаем о двух пациентах с CLL / SLL, которые разработали HL.

48-летняя женщина была госпитализирована в апреле 2010 года из-за лейкоцитоза (лимфоцитоза), лимфаденопатии и спленомегалии. У нее был диагностирован ХЛЛ с помощью морфологии, проточной цитометрии и гистопатологической оценки вырезанного шейного лимфатического узла. Стадия II по классификации Рай была установлена. В мае 2010 года химическая терапия флударабином и циклофосфамидом (ФК) была введена из-за прогрессирующего заболевания (лимфоцитоза). После пяти курсов терапии была создана полная ремиссия (RC). RC продолжался 14 месяцев. В декабре 2011 года наблюдалась прогрессирующая лимфаденопатия. Активный метаболический процесс в лимфатических узлах был подтвержден ПЭТ-КТ. Не было доказательств остаточного ХЛЛ, и поэтому периферический лимфатический узел был исследован во второй раз. На основании гистопатологической оценки иссеченного шейного лимфатического узла был установлен диагноз классического типа HL, смешанной клеточности (MC). Иммуногистохимические окраски показали, что клетки Ходжкина и Рида-Штернберга (H-RS) являются положительными для CD30 и CD15 и отрицательны для CD3 и CD20. Патологический материал также был исследован для латентного вируса Эпштейна-Барра (EBV) и был положительным при окрашивании белков латентной мембраны 1 (LMP1) с помощью иммуногистохимии и небольших транскриптов РНК EBV (EBER) путем гибридизации in situ. Стадия IIIA (по классификации Анн-Арбора) HL была установлена, и лечение с режимом ABVD (адриабластин, блеомицин, винбластин и дакарбазин) началось в январе 2012 года. После двух курсов химиотерапии был проведен ПЭТ-КТ. Пациент считался высоким риском и квалифицировался на аутологичную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (autoHSCT). Из-за резистентности к терапии первой линии была введена терапия второй линии — три курса DHAP (дексаметазон, цитарабин и цисплатин). Однако эта терапия также не удалась, и пациент проходил курс IVE (ифосфамид, эпирубицин и этопозид). После двух курсов IVE была достигнута полная ремиссия и была выполнена сбор стволовых клеток для autoHSCT. Перед процедурой увеличился правый подмышечный лимфатический узел. Однако мы решили продолжить работу с autoHSCT, а после него планировалась лучевая терапия вовлеченной области. Наконец, autoHSCT был проведен в январе 2013 года, а цитопения осложнялась септическим шоком. Кроме того, у пациента был очень низкий уровень работоспособности из-за ядовитой сердечной недостаточности в течение нескольких недель после аутогенетики, поэтому лучевая терапия была невозможна. Через четыре месяца после трансплантации мы наблюдали прогрессирующее заболевание с лимфаденопатией (гистопатологическая оценка вырезанного лимфатического узла снова выявила MC HL), гепатоспленомегалию и дальнейшее ухудшение состояния работоспособности. Она была дисквалифицирована от интенсивной терапии, и была введена паллиативная терапия. В июле 2013 года она умерла из-за распространенного заболевания.

39-летний мужчина чувствовал себя хорошо до октября 2010 года, когда он представил массивную лимфаденопатию, лихорадку и ночные поты. Затем ему был поставлен диагноз CLL / SLL путем гистопатологической оценки вырезанного лимфатического узла шейки матки. Костный мозг выявил инфильтрацию клеток CLL / SLL, но критерии CLL не были соблюдены (проточная цитометрия крови показала, что только 0,06 г / л клеток были CD19 + CD5 +). Установлен диагноз неходжкинской лимфомы IVB (гистологически SLL). Он завершил четыре цикла FCR (флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб) с мая по сентябрь 2011 года. Он не ответил на химиотерапию, поэтому процедура диагностики была повторена. Биопсия костного мозга показала три очаговые области фиброза, содержащие клетки Ходжкина и Рида-Штернберга (рис.1). Иммуногистохимические окраски показали, что большие клетки положительны для CD30 и CD15 и отрицательны для CD45. Для окончательного диагноза была проведена дополнительная биопсия шейного лимфатического узла. Результаты биопсии показали появление классического HL (типа MC) без каких-либо доказательств CLL / SLL. Иммуногистохимический анализ показал, что клетки положительны для CD30 и отрицательны для CD45 и CD20. EBV LMP1 и EBER были положительными в этих клетках. Диагноз Ходжкина-лимфомы IVA был установлен в январе 2012 года. Пациентка прошла лечение двумя циклами BEACOPP (блеомицин, этопозид, доксорубицин, циклофосфамид, винкристин, прокарбазин и преднизон). Из-за прогрессирования заболевания вводилась терапия второй линии в соответствии с графиком ESHAP (этопозид, цитарабин, метилпреднизолон и цисплатин). После одного курса наблюдалась резистентность к терапии. Он умер в мае 2012 года из-за синдрома множественной органной дисфункции (MODS). 1ododgkin (HC) и Reed-Sternberg (RS) в костном мозге (трепная биопсия, окрашивание гематоксилином и эозином, увеличение × 400)

Сообщалось, что частота появления HD в пациентах с CLL / SLL составляет около 0,5%, но до сих пор сообщалось о менее чем 100 таких случаях 4. Патомеханизм эволюции новообразований недостаточно выяснен. Описаны два типа преобразования Ходжкина CLL / SLL. Трансформация типа 1 характеризуется клетками H-RS, рассеянными на фоне клеток CLL, которые могут предполагать гистологическое прогрессирование основных клеток CLL, особенно когда клетки H-RS экспрессируют маркеры B-клеток [6]. При трансформации типа 2 происхождение H-RS отличается от клеток CLL, поскольку клетки H-RS присутствуют в типичном полиморфном воспалительном фоне [7]. В этом типе неясно, представляет ли HL клональное превращение из CLL / SLL или является вторичным по отношению к лечению или представляет собой новообразование de novo [5]. У наших пациентов мы наблюдали трансформацию типа 2. В первом случае это произошло после 14 месяцев CR (достигнутого после FC-терапии) CLL. До сих пор в мировой литературе было всего несколько сообщений о таких пациентах [5, 8]. Во втором случае трансформация была связана с прогрессированием заболевания сразу после завершения лечения FCR. В обоих случаях мы наблюдали наличие EBV LMP1, обладающего сильным трансформирующим и антиапоптотическим потенциалом, и EBER, характерный для латентного типа II EBV-инфекции [9]. EBV можно считать представителем прототипа онкогенных вирусов, которые ведут себя как прямые трансформирующие агенты. Он может инфицировать клетки CLL, что приводит к непатогенной скрытой инфекции лимфоцитов памяти. Наличие геномов EBV и постоянная экспрессия вирусных белков во всех неопластических клетках свидетельствуют о том, что опухоли развиваются из одной инфицированной EBV клетки и поддерживают ее участие в патогенезе нескольких EBV-связанных опухолей, среди которых HL и другие опухоли для что причинная роль ВЭБ представляется маловероятной, например, CLL / SLL [10, 11]. Кроме того, гораздо более высокая связь между наличием EBV в клетках H-RS пациентов с трансформацией HL, чем при классической трансформации Рихтера (88 против 16%), может указывать на патогенную роль EBV в трансформации HL CLL [12]. Некоторые авторы показали повышенную частоту EBV у пациентов, ранее получавших флударабин, которые имели место и у наших пациентов [13]. Распространенность EBV в клетках H-RS варьируется в зависимости от гистологического подтипа и эпидемиологических факторов. Самая высокая частота (около 75%) встречается у MC HL, а самая низкая частота обнаружена в узловом склерозе HL (10-40%) [14]. Оба наших пациента представили тип MC HL.

Нет четко определенных факторов риска, которые могли бы идентифицировать подгруппу пациентов, предопределенных HL-трансформацией ХЛЛ. Одним из них может быть иммуносупрессия, связанная с биологией CLL / SLL или с предшествующим лечением [15]. Очень важно, что терапия может еще больше увеличить риск трансформации или второго новообразования. Однако до сих пор нет четких доказательств того, что алкилирующие агенты или пуриновые аналоги могут быть связаны с увеличением частоты трансформации у пациентов с ХЛЛ [16]. Bockorny et al. [13] показали, что флударабин продлевал период трансформации от ХЛЛ до HL, но уменьшал последующий период выживания после того, как произошел переход Ходжкина на преобразование Рихтера.

Большинство пациентов с HL, трансформированными из CLL / SLL, имеют высокорисковые признаки, если применяются прогностические модели для de novo HL [4]. Этот более агрессивный курс этого типа HL, похоже, не был связан ни с стадией Ann Arbor, ни с гистологическим подтипом трансформации [13]. Неблагоприятный прогноз наблюдался, особенно когда активный CLL / SLL продолжался во время трансформации в HL [5]. Наличие EBV в общих НХЛ и HL приводит к значительно худшему прогнозу после традиционной терапии [10].

На основе мировой медицинской литературы HL-трансформация CLL наблюдалась главным образом у пациентов старшего и мужского пола. B-симптомы, лимфаденопатия и гепатоспленомегалия были наиболее распространенными клиническими проявлениями во время трансформации. Наиболее распространенным гистологическим подтипом была смешанная клеточность, сопровождаемая узловым склерозом, истощением лимфоцитов и преобладанием лимфоцитов. Интервал между диагностикой ХЛЛ и последующим развитием ГЛ составил около 4,5 лет (от 0 до 17,7 лет). До трансформации их чаще всего обрабатывали хлорамбуцилом, циклофосфамидом и / или флударабином [4, 5, 13].

Хронический лимфоцитарный лейкоз — это злокачественная опухоль, произрастающая из малых В-лимфоцитов. Она характеризуется накоплением опухолевого клона клеток в костном мозге, лимфоидных тканях (лимфоузлы, селезенка) и крови. К этому же виду заболевания относится лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ). Биологически она идентична ХЛЛ, но отличается клинической картиной. При хроническом лейкозе поражается костный мозг, и, как следствие, в крови повышается уровень лимфоцитов, а при ЛМЛ в основном поражаются лимфатические узлы и селезенка. Содержание опухолевого клона в крови менее 5×10 9 /л.

  • Классификация ХЛЛ
  • Симптомы ХЛЛ
  • Причины возникновения хронического лимфоцитарного лейкоза
  • Диагностика хронического лимфолейкоза
  • Лечение хронического лимфоцитарного лейкоза
  • Лечение рецидивов
  • Лечение сопутствующих осложнений
  • Последствия хронического лимфоцитарного лейкоза
  • Прогноз при хроническом лимфоцитарном лейкозе

Классификация ХЛЛ

Хронический лейкоз классифицируется по стадиям и по группам риска.

Стадия заболевания определяется на основании клинического обследования и результатах анализа крови:

  • Стадия А — уровень гемоглобина более 100 г/л, тромбоцитов более 100 × 10 9 /л, и поражено менее 3 областей лимфатических узлов.
  • Стадия В — уровень гемоглобина более 100 г/л, тромбоцитов более 100 × 10 9 /л, и поражено более 3 областей лимфатических узлов.
  • Стадия С уровень гемоглобина менее 100 г/л или уровень тромбоцитов менее 100 × 10 9 /л.

Для данной классификации был разработан международный прогностический индекс, учитывающий следующие параметры:

  • мутация TP53 (17p).
  • мутация IGHV.
  • Уровень β2-микроглобулина >3,5 мг/л.
  • Стадия B/С.
  • Возраст старше 65 лет.

Каждому из этих параметров присваивается определенное количество баллов, при их суммировании пациент определяется в одну из 4 групп риска:

  • 0-1 балл — группа с низким риском прогрессирования.
  • 2-3 балла — промежуточный риск прогрессирования.
  • 4-6 баллов — высокий риск прогрессирования.
  • 7-10 баллов — очень высокий риск прогрессирования.

Симптомы ХЛЛ

Первоначально заболевание протекает бессимптомно, каких-то четких жалоб нет, но отмечаются частые респираторные инфекции, потливость, слабость. Может наблюдаться некоторое увеличение лимфатических узлов. Иными словами, ничего конкретного. На этой стадии хронический лейкоз обнаруживают случайно, когда пациент сдает общий анализ крови по поводу рутинного обследования или при диагностике другого заболевания. При доброкачественном течении такое состояние может продолжаться годами, но потом неизбежно наступает прогрессирование и наступает развернутая стадия процесса.

При развернутой стадии заболевания пациенты предъявляют следующие жалобы:

  • Общая слабость.
  • Снижение работоспособности.
  • Ночная потливость.
  • Резкое похудение без особых причин.
  • Повышение температуры без признаков инфекции.
  • Лимфаденопатия.

Развернутая стадия сменяется терминальной. Здесь уже наблюдается истощение, выраженная интоксикация, тяжелые генерализованные инфекции, нарушение работы внутренних органов (почечная недостаточность, кардиомиопатии и др). При инфильтрации головного мозга опухолевыми клетками, происходит нарушение сознания, вплоть до комы.

Причины возникновения хронического лимфоцитарного лейкоза

Причины возникновения хронического лимфолейкоза до конца не ясны. Многие факторы риска, которые имеют ключевое значение при развитии других злокачественных новообразований и гемобластозов, здесь не актуальны (воздействие ионизирующего излучения, химических канцерогенов, хронических инфекций). В то же время обнаружено увеличение заболеваемости среди лиц, занятых в обслуживании высоковольтных линий электропередач. Также доказана роль наследственной предрасположенности. Риски развития ХЛЛ при наличии в семье родственника с такой патологий увеличиваются в 30 раз по сравнению со среднепопуляционными показателями.

Диагностика хронического лимфолейкоза

Всем пациентам с подозрением на хронический лейкоз, а также с уже подтвержденным диагнозом во время каждого визита к гематологу проводят опрос и уточнение жалоб. Это важно не только для оценки текущего статуса, но и для прогнозирования тактики дальнейшего ведения больного. Особое внимание уделяется наличию неспецифических симптомов интоксикации (повышение температуры более 38 градусов в течение более, чем 2-х недель, ночная потливость и снижение массы тела более, чем на 10% за последние 6 месяцев). Также проводится физикальный терапевтический осмотр, включающий определение размеров печени и селезенки, а также пальпацию доступных лимфатических узлов. Для постановки диагноза назначается ряд специальных тестов:

  • Иммунофенотипирование лимфоцитов. Диагноз хронический лимфоцитарный лейкоз выставляется, если уровень В-лимфоцитов в крови превышает 5000/мкл.
  • При подозрении на ЛМЛ, когда нет специфической клинической симптоматики и увеличения лимфоцитов в крови, проводят биопсию увеличенного лимфатического узла с последующим морфологическим и иммуногистохимическим исследованием полученного материала.
  • Для того чтобы оценить степень поражения костного мозга и отследить динамику изменений после терапии, проводят исследование его пунктата и биоптата. Аналогичные исследования проводят при подозрении на трансформацию лейкоза.

Для подбора терапии выполняются молекулярно-генетические исследования методом FISH для определения делеций 17р, мутаций ТР 53, а также других генетических аномалий.

После окончания терапии необходимо провести исследование крови методом проточной цитометрии для определения минимальной остаточной болезни. Полученные результаты позволят спрогнозировать время до рецидива и общую выживаемость. Например, уровень злокачественных клеток в крови, превышающий 1%, свидетельствует о высокой вероятности раннего рецидива и требует пересмотра протокола лечения. Если уровень опухолевых клеток находится в пределах 0.01-0.9%, ожидаемая продолжительность жизни без прогрессирования составляет 3 года. И при уровне опухолевых клеток менее 0.01% высока вероятность длительной безрецидивной выживаемости (более 5 лет).

Лечение хронического лимфоцитарного лейкоза

Лечение хронического лимфоцитарного лейкоза начинается только по показаниям. Это связано с тем, что около трети всех больных имеют вялотекущую форму заболевания, которая практически не сказывается на продолжительности их жизни.

Показаниями к назначению специфической терапии являются:

  • Наличие симптомов интоксикации — повышение температуры более 38 градусов в течение 2 недель, снижение веса на 10% и более за пол года, ночные поты в течение месяца.
  • Прогрессирующая анемия и/или тромбоцитопения.
  • Прогрессирующее увеличение лимфатических узлов.
  • Увеличение количества лимфоцитов в 2 раза и более в течение полугода.
  • Увеличение селезенки (более 6 см по краю реберной дуги).

Цели лечения будут зависеть от возраста пациента и наличия у него сопутствующих заболеваний. В этой связи все пациенты с ХЛЛ делятся на три группы:

  • 1 группа — пациенты младше 65 лет, у которых нет других серьезных заболеваний, и которые имеют благоприятный молекулярно-генетический профиль лейкоза. В этом случае ставится задача достижения полной ремиссии и редукции минимальной остаточной болезни.
  • 2 группа — пациенты старше 65 лет либо молодые пациенты, у которых есть болезни, ограничивающие применение некоторых химиопрепаратов. Целью лечения данной группы является контроль над течением болезни при минимальной токсичности лечения.
  • Третья группа — это пациенты с неблагоприятным молекулярно-генетическим профилем лейкоза (наличие делеции 17р, мутации ТР 53), независимо от возраста и общего статуса. Главным компонентом их лечения является ибрутиниб. Сохранным больным без тяжелых сопутствующих патологий может быть показана трансплантация аллогенных стволовых клеток (ТГСК).

Стандартом лечения таких больных является режим FCR, включающий ритуксимаб, флударабин и циклофосфамид. Эта схема дает хорошие результаты, но сопряжена с высоким риском токсических и нейтропенических осложнений.

Пациентам, которым такой режим лечения провести невозможно, назначается схема RB — ритуксимаб и бендамустин. Этот режим менее токсичен, но вместе с тем и отличается чуть меньшей эффективностью. Также в качестве варианта лечения для достижения ремиссии может применяться ибрутиниб в качестве монотерапии.

При терапии пациентов второй группы применяются менее токсические режимы и лечение таргетными препаратами. Могут использоваться следующие схемы:

  • BR.
  • FCR-lite.
  • Хлорамбуцил + ритуксимаб.
  • Монотерапия хлорамбуцилом.
  • Хлорамбуцил + обинутузумаб.
  • Монотерапия ибрутинибом.

Пациентам старше 80 лет, у которых ожидается невысокая продолжительность жизни, применяются максимально щадящие схемы. Как правило, это монотерапия хлорамбуцилом, ритуксимабом или ибрутинибом.

Пациентам из группы высокого риска может быть рекомендовано следующее лечение:

  • Терапия ибрутинибом как в монорежиме, так и в составе полихимиотерапии с ритуксимабом или бендамустином. Лечение проводят до прогрессирования заболевания или развития токсических осложнений.
  • Комбинированное лечение венетоклаксом и обинутузумабом в течение 12 месяцев.
  • Молодым пациентам без сопутствующей патологии проводят лечение ибрутинибом до достижения объективного ответа, а затем рассматривается вариант донорской ТГСК для консолидации ремиссии.
  • Пациентам, которым по каким-либо причинам невозможно назначение ибрутиниба, проводят монотерапию венетоклаксом.

Лечение рецидивов

При определении схемы лечения рецидива учитываются следующие данные:

  • Схема лечения, выбранная для терапии первой линии.
  • Время развития рецидива.
  • Особенности течения рецидива.

Пациентам, у которых рецидив развился через 2 года после последней терапии (поздний рецидив), можно повторить выбранный режим, использовавшийся при предыдущем лечении или рассмотреть другой вариант ХТ первой линии, предусмотренной для лечения.

Пациентам с ранним рецидивом, который развился менее, чем через 2 года после окончания последней терапиии, не получавшим лечение ибрутинибом, рекомендовано назначать схемы лечения, содержащие этот препарат. Если они получали ибрутиниб, назначается схема венетоклакс+ритуксимаб. Пациентам младше 65 лет, при невозможности назначения ибрутиниба и неэффективнсти венетоклакса и ритуксимаба необходимо рассматривать аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток.

Лечение сопутствующих осложнений

Одной из основных причин смерти больных хроническим лимфоцитарным лейкозом являются инфекции. Их причиной является замещение нормальных иммунокомпетентных клеток опухолевым клоном и снижение уровня иммуноглобулинов. В этой связи пациентам с хроническим лимфолейкозом при уровне Ig G ниже 5 г/л рекомендуется заместительная терапия иммуноглобулином. Его вводят внутривенно раз в месяц в течение года. Также показана вакцинация против сезонных инфекций: гриппа, пневмококка, гемофильной инфекции, менингококковой инфекции.

Последствия хронического лимфоцитарного лейкоза

У 3-10% больных хроническим лимфоцитарным лейкозом возможна трансформация заболевания в крупноклеточную иммунобластную лимфому. Для подтверждения диагноза необходимо проведение биопсии пораженных лимфоузлов. Также возможна трансформация ХЛЛ в острый лимфобластный лейкоз. Вероятность такого события составляет менее 2%. Очень редко хронический лимфоцитарный лейкоз трансформируется в миеломную болезнь.

Прогноз при хроническом лимфоцитарном лейкозе

Хронический лимфоцитарный лейкоз на сегодняшний день является неизлечимым заболеванием. Однако возможности современной терапии позволяют существенно продлить жизнь таких больных, сохранив ее качество на приемлемом уровне. В целом продолжительность жизни таких пациентов стремится к общепопуляционным показателям.

В Европейской клинике лечение хронического лимфолейкоза проводится согласно современным стандартам с использованием новейших препаратов. Пациентами занимаются опытные врачи, в сложных случаях решение принимается коллегиально консилиумом специалистов. Благодаря такому подходу в каждом случае нам удается достичь максимально возможных результатов.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)/лимфома из малых лимфоцитов (ЛМЛ) — опухолевое заболевание системы крови, характеризующееся пролиферацией и накоплением в крови, костном мозге и лимфоидных органах морфологически зрелых и иммунологически некомпетентных В-лимфоцитов, имеющих характерный иммунофенотип. ХЛЛ и ЛМЛ являются различными манифестациями одного и того же заболевания. В обоих случаях основным субстратом являются клональные малые В-лимфоциты. Отличия заключаются в том, что основная масса опухолевых лимфоцитов при ХЛЛ сосредоточена в костном мозге и периферической крови, а при ЛМЛ — в лимфатических узлах.

Диагностика

Диагноз ХЛЛ требует наличия ≥5000 клональных В-клеток/мкл (5×10 9 /л) в периферической крови, установленного по данным флоуцитометрии. Наличие меньшего количества В-клеток при отсутствии пальпируемых лимфоузлов и других клинических признаков лимфопролиферативного заболевания обозначается как моноклональный В-лимфоцитоз (МВЛ). У пациентов с МВЛ часто наблюдаются благоприятные в молекулярном плане очаги, мутированный ген IGHV, хромосомная аномалия del(13q) или нормальная цитогенетика. Вероятность прогрессирования МВЛ в ХЛЛ составляет 1,1 % в год. Диагноз ЛМЛ устанавливается при наличии лимфаденопатии и/или спленомегалии с содержанием В-лимфоцитов в периферической крови 9 /л.

Необходимым этапом диагностики ХЛЛ/ЛМЛ является иммунофенотипирование. В случае ХЛЛ, как правило, достаточно флоуцитометрии периферической крови, биопсия костного мозга обычно не требуется. Диагноз ЛМЛ в идеале должен быть подтвержден с помощью биопсии лимфоузла. Поверхностные клеточные маркеры для флоуцитометрических исследований должны включать каппа/лямбда, CD19, CD20, CD5, CD23 и CD10. Если флоуцитометрия используется для установления диагноза, дополнительно следует оценить циклин D1 или наличие t(11;14) для исключения лимфомы из клеток мантии. Если флоуцитометрия не позволила установить диагноз, проводят иммуногистохимическое исследование парафиновых срезов. Рекомендованная иммуногистохимическая панель включает CD3, CD5, CD10, CD20, СD23 и циклин D1.

Типичный иммунофенотип ХЛЛ/ЛМЛ — CD5+, CD10-, CD19+, CD20 сомнительный, поверхностный иммуноглобулин сомнительный, CD23+, CD43+/и циклин D-. Необходимо дифференцировать ХЛЛ/ЛМЛ и лимфому из клеток мантии, поскольку оба заболевания являются CD5+ В-клеточными опухолями.

По последним данным, комплексный кариотип (≥3 не связанных хромосомных аномалий более чем в 1 клетке при обычном кариотипировании стимулированных клеток ХЛЛ) ассоциируется с неблагоприятным прогнозом.

Традиционный цитогенетический анализ в метафазе трудноосуществим, что обусловлено очень низкой пролиферативной активностью лейкемических клеток in vitro. Поэтому стандартным методом, позволяющим выявлять хромосомные аномалии, является цитогенетический анализ в интерфазе.



Прогностические факторы

За последнее десятилетие был идентифицирован ряд факторов, имеющих прогностическую значимость у пациентов с ХЛЛ, в том числе сывороточные (тимидинкиназа, β2-микроглобулин) и генетические маркеры (мутационный статус IGHV).


Мутационный статус гена IGHV (вариабельного региона тяжелой цепи иммуноглобулина) является важным предиктором выживаемости. Немутированный IGHV (≥98 % гомологичность с геном зародышевой линии) ассоциируется с неблагоприятным прогнозом и значительно сниженной выживаемостью по сравнению с мутированным IGHV независимо от стадии заболевания. Кроме того, вовлечение гена VH3-21 ассоциируется с неблагоприятными исходами независимо от мутационного статуса.





Экспрессия CD38 (≥7 % В-лимфоцитов) и/или ZAP70 (≥20 % В-лимфоцитов) связана с более низкими показателями выживаемости без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемости (ОВ).

Среди флоуцитометрических маркеров CD49d является наиболее сильным прогностическим параметром и единственным маркером, не зависящим от результатов FISH и статуса IGHV.

CD38 и ZAP70 положительно коррелируют с немутированным IGHV и могут использоваться как суррогатные маркеры мутационного статуса IGHV.

Повышенные уровни β2-микроглобулина являются сильным независимым предиктором интервала без лечения, ответа на терапию и ОВ, в том числе у пациентов, получающих 1-ю линию химиоиммунотерапии. Важным преимуществом β2-микроглобулина является простота определения, однако следует учитывать влияние почечной дисфункции.

Цитогенетические аномалии, выявляемые с помощью FISH, присутствуют более чем у 80 % пациентов с ХЛЛ, не получавших лечения. Наиболее частые аномалии — del(13q) (55 %) как единственное отклонение, затем следуют del(11q) (18 %), трисомия 12 (16 %), del(17p) (7 %) и del(6q) (7 %). Del(13q) как единственная аномалия ассоциируется с благоприятным прогнозом и наиболее длительной медианой выживаемости (133 мес.). Del(11q) часто ассоциируется с выраженной лимфаденопатией, прогрессированием заболевания и более короткой медианой выживаемости (79 мес.). У пациентов с del(11q) и полной утратой функции гена ATM может наблюдаться сниженный ответ на лучевую терапию и цитотоксические препараты, что отражается неблагоприятным клиническим исходом.

Недавно было установлено, что ранее не леченные пациенты с del(11q) хорошо отвечают на комбинированную терапию флударабином и циклофосфамидом. Следовательно, добавление алкилирующего агента к флударабину может ослаблять неблагоприятную прогностическую значимость del(11q).



Аномалия del(17p), которая отражает утрату гена ТР53 и часто сопровождается мутациями оставшейся аллели ТР53, ассоциируется с неблагоприятными исходами — коротким интервалом без лечения, короткой медианой выживаемости (32 мес.) и низким ответом на химиотерапию.

Мутации гена ТР53 могут наблюдаться при отсутствии del(17p) и являются независимым предиктором сниженной выживаемости и повышенной резистентности к химиотерапии.

Мутации генов NOTCH1, SF3B1 и BIRC3 обнаруживаются у 4–15 % пациентов с впервые диагностированной ХЛЛ. У больных, рефрактерных к флударабину, они наблюдаются намного чаще (в 15–25 % случаев). Интегрированная прогностическая модель, включающая эти новые маркеры, позволяет классифицировать пациентов на 4 группы: высокий риск (аномалии ТР53 и/или BIRC3), промежуточный риск (мутации NOTCH1 и/или SF3b1, и/или наличие del(11q), низкий риск (наличие только трисомии 12) и очень низкий риск (наличие только del(13q). Средняя 10-летняя выживаемость для этих групп составляет 29, 37, 57 и 69 % соответственно.

Мутация NOTCH1 независимо ассоциируется с рихтеровской трансформацией (45 vs 5 % без мутации через 15 лет; р 9 /л, отсутствие лимфаденопатии (пальпируемые лимфоузлы ≤1,5 см в диаметре); отсутствие мегалии; отсутствие спленомегалии; отсутствие конститутивных симптомов (снижения веса, выраженной патологической усталости, лихорадки, повышенной ночной потливости) и нормализация показателей крови без введения факторов роста (нейтрофилы >1,5×10 9 /л, тромбоциты >100×10 9 /л, гемоглобин >11 г/дл). При частичном ответе необходимо наличие по крайней мере 2 критериев из следующих: снижение на ≥50 % по сравнению с исходным содержания лимфоцитов в периферической крови, лимфаденопатии, гепатомегалии и/или спленомегалии; кроме того, по крайней мере 1 показатель крови должен нормализоваться или улучшиться на ≥50 % по сравнению с исходным, и это улучшение должно сохраняться не менее 2 мес. Прогрессирование заболевания определяется при наличии любого признака из следующих: повышение на ≥50 % по сравнению с исходным содержания лимфоцитов в периферической крови, лимфаденопатии, гепатомегалии и/или спленомегалии; появление новых очагов; появление цитопении, связанной с заболеванием (снижение тромбоцитов на ≥50 %, снижение гемоглобина на >2 г/дл по сравнению с исходным). Стабилизация заболевания определяется как отсутствие прогрессирования заболевания при несоответствии критериям полного и частичного ответа.


Лечение

Схемы лечения в зависимости от стадии заболевания и функционального статуса пациента представлены в блоках 11–14.





Гистологическая трансформация

У 2–10 % пациентов с ХЛЛ при естественном течении заболевания или во время лечения развивается рихтеровская трансформация (гистологическая трансформация в диффузную В-крупноклеточную лимфому или лимфому Ходжкина). Частота гистологической трансформации тем выше, чем больше схем терапии использовалось. Вероятными генетическими путями, вовлеченными в патогенез рихтеровской трансформации, являются инактивация NOTCH1 и нарушения TP53 и CDKN2A/B.

Пациенты с рихтеровской трансформацией должны получать химиоиммунотерапию по схемам, изначально разработанным для диффузной В-крупноклеточной лимфомы. Кроме того, могут применяться схемы OFAR и гипер-CVAD с ритуксимабом. Пациентам, ответившим на первичное лечение, рекомендуется трансплантация аллогенных стволовых клеток.

Пациенты с ходжкинской гистологией должны получать стандартные схемы, применяющиеся при лимфоме Ходжкина.

Другие гистологические трансформации, включая ХЛЛ с повышенными пролимфоцитами и ускоренную ХЛЛ (наличие центров расширенной пролиферации или высокая скорость пролиферации), ассоциируются с более агрессивным течением заболевания; оптимальное ведение не разработано.

Читайте также: