Лейкозы у детей диссертация

Данная диссертационная работа должна поступить в библиотеки в ближайшее время
Уведомить о поступлении

480 руб. | 150 грн. | 7,5 долл. ', MOUSEOFF, FGCOLOR, '#FFFFCC',BGCOLOR, '#393939');" onMouseOut="return nd();"> Диссертация, - 480 руб., доставка 1-3 часа, с 10-19 (Московское время), кроме воскресенья

Автореферат - бесплатно , доставка 10 минут , круглосуточно, без выходных и праздников

Огородникова, Юлия Сергеевна. Клиническая и прогностическая характеристика цитогенетических изменений при острых лейкозах у детей : автореферат дис. . кандидата медицинских наук : 14.00.29.- Санкт-Петербург, 1999.- 22 с.: ил.

Введение к работе

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Детские лейкозы — гетерогенная группа заболеваний, которая составляет примерно 1/3 случаев злокачественных опухолей у детей и 8% лейкозов, выявляемых у больных всех возрастных групп. В настоящее время достигнуты значительные успехи в терапии острых лейкозов у детей. Около 2/3 детей с ОЛЛ имеют длительную (более 5 лет) безрецидивную выживаемость. Продолжительность жизни детей с ОМЛ приблизительно в половине случаев достигает 3 года и более.

Наблюдаемые в течение 2-х последних десятилетий значительные успехи в терапии острых лейкозов у детей связаны, как с использованием интенсивных подходов в лечении, так и с совершенствованием методов диагностики и прогнозирования. Прогностическая неоднородность детского лейкоза требует выделения клинических и биологических факторов риска, оказывающих существенное влияние на частоту ремиссии, ее продолжительность и выживаемость. Неадекватный учет прогностических факторов у детей с ОЛ приводит к тому, что некоторым пациентам назначается недостаточно интенсивное лечение, а другая часть больных, с завышенным риском развития рецидива заболевания, получает чрезмерно интенсивную терапию и подвергается риску развития осложнений, связанных с лечением.

В связи с тем, что события, происходящие на генетическом уровне, лежат в основе любой лейкозной трансформации и опухолевой прогрессии, учет генотипа острого лейкоза как важного прогностического фактора является патогенетически обоснованным. В настоящее время хорошо известно, что выявляемые при острых лейкозах цитогенетичес-кие изменения имеют не только клиническую и прогностическую связь с определенными вариантами лейкозов, но и являются патогенетическими механизмами лейкозной трансформации, определяющими во многом проявление гематологических и клинических черт острых лейкозов.

Интенсификация лечения острых лейкозов у детей привела к изменению прогностической роли целого ряда факторов, в той числе и ци-тогенетического. Например, прогноз при детских ОЛЛ с t(8;14)(q24; q32), t(1;19), ранее считавшихся неблагоприятными, в условиях использования современных программ лечения стал сопоставим с прогнозом при ОЛЛ стандартного риска. Т-клеточные ОЛЛ с перестройками TAL -1 онкогена

также имеют длительную безрецидивную выживаемость. Транслокация t(9;11) при детских ОМЛ относится некоторыми исследователями к группе цитогенетических изменений с благоприятным прогнозом (С.-Н. Pui , 1997,1998). В последние годы рядом авторов (С.-Н. Pui, 1998. M.Schrap-ре , 1998) была показана прогностическая неоднородность группы ОЛЛ с t(9;22).

В связи с тем, что интенсификация лечения острых лейкозов сопряжена с целым рядом осложнений, как непосредственно связанных с лечением, так и отдаленных (риск развития вторичных неоплазий у детей), определение прогностических групп риска, в том числе и цитогенетических, становится все более актуальным.

Накопление сведений о прогностической роли генетических аберраций при острых лейкозах у детей в условиях использования интенсивных программ лечения позволит применять данные цитогенетического исследования для адекватного выбора современных методов лечения (интенсивная полихимиотерапия, трансплантация ГСК).

Целью данного исследования является изучение цитогенетических изменений при острых лейкозах у детей, возможности их использования для диагностики, оценки прогноза и выбора адекватной терапии острого лейкоза.

Изучить частоту различных цитогенетических изменений в гемопоэти-ческих клетках при острых лейкозах у детей.

Провести сопоставления цитогенетических данных с основными кли-нико-гематологическими критериями прогноза острого лейкоза.

Оценить вклад интенсивной терапии и трансплантации гемопоэтиче-ских стволовых клеток у больных с наиболее неблагоприятной при острых лимфобластных лейкозах транслокацией t(9;22).

Проанализировать возможность использования цитогенетического метода исследования для оценки прогноза и выбора адекватного метода терапии детей, больных острым лейкозом.

Для острых лейкозов у детей характерны определенные группы цитогенетических изменений.

Выявляемые при ОЛЛ у детей цитогенетические данные позволяют сформировать разные по степени риска группы больных.

Данные цитогенетического исследования являются информативными критериями для прогнозирования течения ОЛЛ у детей и индивидуализации тактики ведения больных.

На обширном клиническом материале проведено изучение цитоге-нетических изменений при ОЛ у детей. Впервые в отечественной литературе определена связь цитогенетических данных с диагностически и прогностически важными клинико-гематологическими признаками острых лейкозов у детей, а также исследовано прогностическое значение цитогенетических данных в условиях использования современных интенсивных методов лечения.

Выявлены группы цитогенетических изменений, связанные с благоприятным (гипердиплоидия — 51-58) и неблагоприятным (псевдиплоидия (Рп-) и нормодиплоидия) прогнозом при ОЛЛ.

Впервые в литературе показана длительная безрецидивная выживаемость в группе с прогностически неблагоприяной цитогенетической аномалией — транслокацией t(9; 22) при использовании интенсивной ПХТ и ТГСК.

Впервые в отечественной педиатрической практике для прогнозирования и выбора адекватного метода лечения ОЛ у детей были использованы цитогенетические факторы риска.

Предложен дополнительный критерий прогнозирования при острых лейкозах у детей. Доказана связь цитогенетических изменений с .. прогностически важными клинико-гематологическими особенностями острых лейкозов у детей. Установлена возможность использования цитогенети-

ческих данных для диагностики, оценки прогноза и выбора адекватной терапии лейкоза в педиатрической практике.

Полученные данные докладывались на международных симпозиумах: "Новые направления в лечении лейкозов" (Санкт-Петербург, 1994) "Генные технологии в диагностике и лечении злокачественных и наследственных болезней человека" (Москва, 1998), на 25 Съезде Европейской группы трансплантации костного мозга (Гамбург, 1999), на Российской конференции по детской гематологии "От науки к практике" (Санкт-Петербург, 1995), на Московском симпозиуме "Биологические основа терапии онко-гематологических заболеваний у детей" (1999).

Результаты работы широко используются в диагностике и оценке прогноза при острых лейкозах у детей, находящихся на лечении в Гематологическом центре СПбГМУ, в детском отделении онко-гематологических заболеваний КЦПМТ г. Санкт-Петербурга, в гематологическом отделении ДГБ N1 г. Санкт-Петербурга, НИИ детской гематологии г. Москва. Они нашли применение в учебном процессе при чтении курса лекций и проведения занятий по гематологии для студентов, интернов и клинических ординаторов СПбГМУ.

Диссертация состоит из 107 страниц машинописного текста, содержит 19 таблиц и 10 рисунков. Список литературы включает 99 источников отечественной и зарубежной литературы.

Лейкозы составляют 25-30% всех онкологических заболеваний у детей. Острый лимфобластный лейкоз – самая распространенная онкологическая патология в детском возрасте. Острый лейкоз впервые описан Вирховым в 1845 г., но до сих пор продолжает оставаться тяжелым и во многих случаях смертельным заболеванием.

Группы повышенного риска по заболеваниям опухолевой природы:

• семейный рак
• конституция (лимфатизм)
• подверженность канцерогенным воздействиям.

Для здорового ребёнка риск заболеть лейкозом составляет 1:23750, но если один из идентичных близнецов заболевает лейкозом, то вероятность заболеть для сибса составляет уже 1:8.

Лейкоз (в англоязычной литературе лейкемия) — злокачественное новообразование кроветворных клеток. Заболеваемость 2-5 на 100000 детей

Пик заболеваемости приходится на 3,5 — 4 года. При этом наиболее распространён острый лимфобластный лейкоз (70%). Только в США ежегодно регистрируется 2500 новых случаев острого лимфобластного лейкоза. В Европейских странах частота лейкоза 3 – 4 случая на 100 тысяч детского населения.

Этиология
Генез острого лейкоза не установлен. Наиболее распространённая теория гласит, что в организме человека могут находиться в репрессированном состоянии онкогены, передающиеся по вертикали. В определённых условиях онкогены активируются, и начинается безудержное размножение кроветворной клетки, теряющей способность к дифференцировке.
Теории возникновения и факторы риска возникновения лейкозов

Факторы, связываемые с риском возникновения лейкозов

• Ионизирующая радиация.
  • Внутриутробное облучение внутриутробное при рентгенологическом обследовании беременной матери
  • Атомные катастрофы — бомбардировка Хиросимы, Чернобыльская авария

  1. Лимфатизм акселерационный
  2. Гипопластический (лимфатико-гипопластический диатез).
  3. Лимфатизм алиментарно-иммунологический (при пищевой аллергии).
  4. Лимфатизм иммунологической недостаточности.

  Развитие лейкоза можно крайне упрощенно представить следующим образом:

  1. Онкогены передаются антенатально вертикально и приводят к образованию мутантных клеток, рост которых до поры сдерживается, или же они уничтожаются. (первое событие).
  2. В трансформированном клоне перинатально или постнатально при воздействии провоцирующих факторов (вирусные инфекции или другие экзогенные причины) при наличии соответствующих констуциональных условий и преморбидных причин происходит вторая мутация (второе событие).

  Лейкозные клетки происходят от одной клетки — родоначальника, прекратившей дифференцировку на ранней стадии развития. Вероятнее всего, первая мутация клеток происходит еще внутриутробно.

  Дремлющая фракция периодически пополняет пролиферирующую популяцию, начиная так же активно делиться.

  Для возникновения клинических проявлений лейкоза необходимо, что бы в состав клона вошло не менее 1012 клеток. Срок необходимый, для того, чтобы накопилось такое количество клеток составляет приблизительно 1 год., максимальный 10 лет, минимальный 3,5 года.

  Классификации лейкозов

  Лейкозы согласно современным классификациям, классифицироваться по следующим критериям: морфологическим, иммунологическим, биохимическим и цитогенетическим.

  Морфологическая классификация:
  Выделяют две большие основные группы лейкозов

  • Лимфобластные лейкозы
  • Нелимфобластные лейкозы

  Франко-Американско-Британская рабочая группа (FAB) по лейкемии в 1976 г. приняла общепринятую в настоящее время классификацию лейкозов по морфологическим характеристикам лейкозных лимфобластов.

  А) L1 мелкие с узким ободком цитоплазмы и трудно различимым ядрышком клетки. Наиболее распространённая клетка при всех типах ОЛЛ у детей

  В) L2 — крупнее L1, более широкий ободок цитоплазмы, одно или больше выраженных ядрышек. Клетки менее типичны, чем L1, их иногда ошибочно принимают за миелобласты.

  С) L3 крупные клетки с базофильной вакуолизированной цитоплазмой и чётко выраженными ядрышками. Встречаются редко и, как правило, являются маркерами В-клеточного варианта ОЛЛ.

  85% пациентов имеют L1 субтип ОЛЛ, менее 2% L3, 13%-L2. Такое деление практически важно, так как L1 имеют более благоприятный прогноз.

  Иммунологическая классификация основана на происхождении от Т или В-лимфоцитов.

  • 15%-25% — Т-клеточный лейкоз,
  • 1-3% — В-клеточный и пре-В-клеточный
  • 0 клеточный — неидентифицируемый

  Цитогенетическая классификация. Если лейкемические клетки имеют гипердиплоидный кариотип (более 50 хромосом), это дает хороший прогноз по выживаемости.

  Ферментная терминальная дезоксинуклеотидилтрансфераза (её нахождение в 90% случаев характерно для ОЛЛ у детей). Таким образом, дифференцируют ОЛЛ от ОНЛ.

  Среди острых нелимфобластных лейкозов (ОНЛЛ) выделяют:

  1. Острый миелоидный лейкоз:
     М0- недифференцированный
     М1 — острый миелобластный лейкоз недифференцированный
     М2 — острый миелобластный лейкоз с дифференциацией
     М3 – острый промиелоцитарный лейкоз
     М4 – острый миеломонобластный лейкоз
     М5 – острый монобластный лейкоз
     М6- острый эритролейкоз
     М7 — острый мегакариобластный лейкоз
  2. При Хроническом миелолейкозе выделяют взрослый тип, ювенильный тип, бластный криз.
  3. Врождённый лейкоз является особой формой острого лейкоза

  Клинические проявления.
  
  Следует отметить, что в силу полиморфности клиники у большого количества детей диагноз может устанавливаться случайно. Ниже приводим наиболее частые клинические проявления острых лейкозов.

  По образному выражению в основе клиники лейкозов лежат два факта:

  1. У больных слишком много лейкоцитов
  2. Слишком мало эритроцитов и тромбоцитов

  Наиболее типичны:

  • Повышение температуры тела на субфебрильных цифрах или умеренный фебрилитет. Гипертермия связана с тем, что лейкозные клетки могут продуцировать эндогенные пирогены, а у части больных в силу бактериемии или вирусемии.
  • Костно-суставной синдром (иногда ложный ревматизм) — боли в трубчатых костях нижних и реже верхних конечностей, позвоночнике, ребрах. В некоторых случаях, а наблюдается ограничение подвижности, нарушение походки.
  • Кожные покровы и слизистые оболочки. Бледность кожных покровов. Лейкемиды (пролифераты лейкозных клеток)- образования темно-желтого или бурого цвета, выступающие над поверхностью тела в области грудной клетки, волосистой части головы, таза. Пролифераты в костях орбиты могут приводить к экзофтальму. Со стороны полости рта за 1-5% месяца до начала заболевания могут проявляться кровоточивость и гиперплазия дёсен, герпетические периоральные высыпания. Сухость и заеды красной каймы губ. Стоматит от катарального до язвенного.
  • Геморрагический синдром. Кровоизлияния чаще на коже нижних конечностей и реже на туловище. Необильные носовые кровотечения, кровотечения из дёсен. Редко — желудочно-кишечные кровотечения и гематурия.
  • Лимфоаденопатия — патогномоничный признак лейкоза. Лимфоаденопатия, как правило, генерализованная. Наиболее часто увеличиваются передне и заднешейные, подчелюстные и паховые лимфоузлы. Более значительное увеличение лимфоузлов характерно для нелимфобластных вариантов лейкоза.
  • Гепатолиенальный синдром — чаще имеет место умеренно выраженная гепатоспленомегалия. Печень и селезенка, гладкие при пальпации.
  • Изменения со стороны нервной системы на ранних этапах в виде астеноневротического и астеновегетативного синдромов. На поздних стадиях в виде нейролейкоза. Клинические проявления нейролейкоза — тошнота, рвота, нарушения сознания, поражения черепно-мозговых нервов, парезы, параличи, судороги.
  • Поражения слюнных желёз — синдром Микулича.
  • Редкие проявления виде пневмониеподобного синдрома, кардиоваскулярные расстройства по типу функциональной кардиопатии, увеличение почек, лейкозная инфильтрация яичек др.

  Диагноз острого лейкоза ставится клинически, но всегда должен быть подтверждён лабораторно:

  (!) Диагноз острого лейкоза без пункции костного мозга и цитологического исследования аспирата костного мозга неправомерен.

  При ОЛЛ наблюдается скопление РАS-положительного материала виде гранул вокруг ядра не менее чем у 10% бластов. Гранулярная окраска на бета глюкоронидазу при отрицательных реакциях на пероксидазу, неспецифическую эстеразу.

  При ОНЛЛ — положительная реакция на пероксидазу, липиды, неспецифическую эстеразу, слабое диффузное окрашивание при ШИК реакции на бета глюкоронидазу.

  (. ) Настоятельно рекомендуется избегать применения кортикостероидов до установления диагноза, так как стероидная терапия:

  Лечение острого ОЛЛ.
  
  Какова судьба больных лейкемией, которые не получают специфического лечения?(Aplenc R, 2002)

  При отсутствии специфического лечения от появления симптомов до диагноза при ОЛЛ и ОНЛЛ проходит в среднем 1,2 мес.

  От установления диагноза до наступления смерти при ОЛЛ проходит в среднем
  3,5 мес., а при остром миелобластном лейкозе смерть наступает через 1, 2 мес.

  Современные методы лечения лейкозов дают возможность не только продлить жизнь больным, но и в некоторых случаях излечиться от заболевания.

  Современные схемы лечения позволяют достичь 70% выживаемости детей с ОЛЛ. При ОНЛЛ выживаемость составляет свыше 40%.

  К сожалению, стоимость курса лечения очень высока и составляет примерно 3500 $ США. Операция по трансплантации костного мозга обходится по скромным подсчетам в 50 тыс. долларов. Следует отметить, что даже в развитых странах такие затраты не по силам среднему гражданину, поэтому основные денежные средства поступают от благотворительных фондов и из государственных источников. В наши задачи не входит конкретизированное изложение современных алгоритмов лечения лейкозов у детей. Ниже приводим только основные принципы терапии и ведения данной категории больных

  Различают следующие основные виды лечения, которые применяются для лечения острых лейкозов

  1. Химиотерпия
  2. Биологическая терапия
  3. Лучевая терапия
  4. Трансплантация костного мозга

  Безусловным лидером среди терапевтических методик является химиотерапия. Без химиотерапии излечение больного лейкозом в настоящее время невозможно.

  Общие принципы лечения:

  • Строго соблюдается оптимальный гигиенический противоэпидемический режим:
  • Предусматриваются гигиенические ванны, ежедневная смена белья. Ухаживающий персонал и родители два раза в сутки принимают душ и моют волосы.
  • Медикаментозное лечение начинают на фоне деконтаминации кишечника колистатином, полимиксином, нистатином. Тщательно соблюдают гигиену полости рта.
  • Лечение проводят дифференцированно, предварительно устанавливают группу риска — стандартную, среднюю или высокую.

  Группа неблагоприятного прогноза

  • Возраст менее 2 лет или более 10 лет
  • Начальное количество лейкоцитов более 50000 тыс.
  • Мужской пол
  • Выраженная органомегалия и поражения средостения
  • Тромбоцитопения, иммунофенотип пре — В, В-клеточный, Т-клеточный.

  Для групп неблагоприятного прогноза показано проведение более агрессивных видов терапии лейкоза.

  Основные принципы лечения:

  Лечение проводят со строгим соблюдением определенных схем (протоколов).

  Существует большое количество местных и многоцентровых протоколов лечения лейкемии употребляемых для лечения во всем мире.

  Однако большинство из них имеют 4 главных компонента:

  1. индукция ремиссии,
  2. консолидация или интенсификация терапии
  3. профилактическая менингеальная терапия
     поддерживающая терапия.

  Выбор препаратов и их последовательность, дозы и сроки применения варьируют в связи с типом лейкемии.

  Эффективное лечение ОЛЛ включает:

  • Комбинированную химиотерапию
  • Профилактику нейролейкоза
  • Выделение среди контингента больных “групп риска”
  • Селективную интенсификацию системной терапии
  • Поддерживающую терапию:
    • Лечение лихорадки и нейтропении
    • Профилактику пневмоцистной инфекции
    • Профилактику герпетической инфекции

  Наиболее часто в терапии острого лимфобластного лейкоза применяют протокол, разработанный педиатрами-гематологами Германии и Австрии (ALL-BFM-90).

  1.Индукция ремиссии. 4-6 недель
  Винкристин 1,5 мг/м2 один раз в неделю в\в
  Преднизолон 40 мг/м2 через рот на 2-3 приема утром и днём
  Жидкостная терапия в сочетании с аллопуринолом для ликвидации последствий гиперурикемии.

  2. Консолидация
  L-аспарагиназа 6000 ед/м2 в/в 14 дней, эндолюмбальное введение метотрексата, гидрокортизона, цитозинорабинозида. или облучение головного мозга.

  3. Поддерживающая терапия
  6-меркаптопурин 50 мг/м2 в сутки в 3 приёма ежедневно
  Метотрексат 20 мг/м2 в сутки
  Винкристин 1,5 мг/м2 каждые 8 недель внутривенно.
  Преднизолон 40 мг/м2 в сутки внутрь 4 недели через каждые 8-12 недель внутривенно.

  Поддерживающее лечение и особенности образа жизни больного.

  Значительная поддерживающая терапия необходима для профилактики и лечения различных осложнений, связанных с лейкозом. Для предотвращения инфекций необходима хорошая гигиена, особенно мытье рук членами семьи и больничным персоналом. Следует избегать необязательных инструментальных исследований, интубации, катетеризации, ректальных исследований, места кожных проколов для инъекций препаратов обрабатываются , число госпитализаций минимизируется.

  Эффективна профилактика пневмоцистной пневмонии триметоприм-сульфаметоксазолом или диапсоном, иммуноглобулин — анти-varicella zoster модифицирует течение герпетической инфекции, если дан в первые 2-3 дня. Исследование зубов важно для определения и удаления больных зубов, которые могут быть источником бактериемии. Частота осмотра больных и назначения лечения для профилактики инфекции принципиально важны, особенно когда у больного нейтропения и лимфопения. Трансфузии гранулоцитов приносят мало или вовсе не приносят пользы. Некоторые гемопоэтические ростовые факторы могут укоротить период нейтропении поднять число гранулоцитов, но не влияют на частоту и серьезность инфекций и не эффективны для выживаемости. Их практическая значимость пока не доказана.

  Тромбоцитопенические кровотечения обычно контролируются трансфузиями тромбоцитов, но употребление тромбоцитов имеет другую (оборотную) сторону, потому что имеется опасность сенсибилизации и инфекции. Переливание эритроцитов назначается при симптоматической нормоцитарной анемии. Употребляется бедная лейкоцитами кровь, лучше, чтобы она была облученной. Компенсация коагулопатий проводится свежезамороженной плазмой и концентратами тромбоцитов чаще, чем гепарином.

  Для больных, у которых, кроме лейкоцитоза, выраженная висцеральная инфильтрация, Т-клеточная или В-клеточная при ОЛЛ, массивное поражение почек, или гормонсекретируемый лейкоз, метаболические проблемы становятся важными. Дают высокие объемы интравенозной жидкости без натрия, одновременно с бикарбонатом натрия и аллопуринолом, если наблюдается гиперурикемия или молочнокислый ацидоз. Сульфонат полистирена натрия употребляется при гиперкалиемии гидроксид алюминия при гиперфосфатемии, глюконат кальция при гипокальциемии, преднизон и фуросемид при гиперкальцемии. Некоторые больные при необходимости подвергаются диализу.

  Средства, употребляемые для индукционной терапии, могут вызвать метаболические нарушения. Например, преднизон и L- аспарагиназа могут способствовать появлению гипергликемии, требующей инсулинотерапии. Винкристин может иногда препятствовать секреции антидиуретического гормона с гипонатриемией, что ведет к нарушению выделения жидкости и солей.

  Хорошее питание важно для повышения толерантности пациента к химиотерапии и поддержания процесса роста в течение болезни. Следует избегать жирной, острой, соленой пищи, и также как и грубой с острыми краями. Могут быть нужны пищевые добавки.

  Детям больным лейкозом рекомендуется избегать мест скопления людей. Противопоказаны травматичные виды спорта и занятия в плавательном бассейне.

  Тем не менее, дети нуждаются в терапии играми и помощи в реинтеграции в среду сверстников, в частности в школе. Семья нуждается в социальной помощи в соответствии с экономическим и местными проблемами, вызываемыми лейкозом. Честность во взаимоотношении с ребенком и семьей – это самое важное для того, чтобы добиться доверия и кооперации помощи. Каждый больной нуждается в районном терапевте, который руководит медицинской командой и поддерживает тесный контакт с больным и семьей. Когда смерть неизбежна, обычно лучше, чтобы больной был дома, окруженный заботой домашних и медицинской службой под руководством участкового врача.

  Цитостатическая болезнь и осложнения цитостатической терапии

  Примеры специфических осложнений. Винкристин — нейротоксичность, алопеция. Рубомицин — кардиотоксичность.

  Цитостатическая болезнь — общее угнетение кроветворения, цитостатический энтерит и колит, цитостатический гепатит, кардиомиопатия, цитостатическая пневмопатия, поражения интерстиция почек мочевой кислотой, задержка роста.

  Лечение острого лейкоза цитостатиками, как правило, не предотвращает рецидива заболевания и не приводит к излечению Каждый рецидив всё более резистентен к терапии. Наиболее характерно возникновение костномозгового рецидива, нейролейкоза, рецидива в тканях яичек. Поэтому пациенты, у которых был рецидив особенно в течение 2 лет от начала заболевания подвергаются трансплантации костного мозга при наличии HLA — совместимого донора.
  Более 2/3 пациентов, у которых не было рецидива в течение 5 лет, остаются затем здоровыми.

  Диспансерное наблюдение при остром лейкозе:

  • етям назначается диета N 5 по Певзнеру. Назначаются комплексы витаминов, гепатопротекторы, в период реиндукции показаны витамины группы В.
  • Исключают инсоляцию, светолечение, воздействие токов высокой частоты.
  • При удовлетворительном самочувствии возможны занятия в школе с 1 дополнительным днём отдыха в неделю, освобождение от уроков труда, физкультуры, сельскохозяйственных работ и экзаменов.
  • Ежемесячно ребенка осматривает педиатр. Гематолог осматривает ребенка 2-3 раза в месяц.
  • ЛОР — врач — 2 раза в год
  • Стоматолог — 2 раза в год.
  • Окулист 1 раз в 3 месяца, невропатолог по показаниям.

  Лабораторные исследования:

  • Общий анализ крови 2-3 раза в месяц
  • Общий анализ мочи 1 раз 3-6 месяцев.
  • Билирубин, трансаминазы, остаточный азот сыворотки крови 2 раза в год.
  • Стернальная и люмбальная пункции 1 раз в 3-4 месяца.

  
  

  
  

  
  

  
  

  
  

  
  

  
  

  
  

  ОСТРЫЕ ЛЕЙКОЗЫ У ДЕТЕЙ

  На сегодняшний день лейкозы – одно из самых распространенных онкологических заболеваний у детей, с высокой летальностью. На долю острых лейкозов приходится более 35% среди всех неоплазий, с частотой 5 на 100 000 населения [1].

  В наше время достигнуты значительные успехи в лечении лейкозов у детей, но несмотря на это ученые всего мира занимаются изучением этиопатогенеза, что позволяет разрабатывать наиболее точные методы диагностики и целевой терапии пациентов с острыми лейкозами.

  Цель: изучить этиологию и патогенез острых лейкозов по данным литературы, проанализировать результаты современных научных исследований по этой проблеме.

  Лейкоз – это клональное неопластическое заболевание системы гемопоэза. Всем лейкозам свойственны: безудержная пролиферация, омоложение кроветворных клеток с задержкой их дифференцировки, и метаплазия кроветворной ткани [2]. Следует отметить, что острый лейкоз не может перейти в хронический, а хронический в острый. До настоящего времени этиология лейкозов точно не установлена. Ведущую роль в развитии лейкозов у детей играют химические вещества (бензол), ионизирующая радиация, наследственные заболевания (синдром Дауна, синдром Клайнфельтера, синдром Вискотта-Олдрича, синдром Шерешевского-Тернера). Среди наследственных факторов наиболее частым является синдром Дауна, при котором риск развития острых лейкозов в 20 раз выше, чем у здоровых детей [1]. Существует несколько теорий возникновения онкологических заболеваний:

  Вирусогенетическая теория Зильбера Л.А. 1944г., согласно которой вирус вводит свою генетическую информацию в клетки организма, изменяя их ДНК.

  Онкогенная теория, которая базируется на мутации протоонкогена (обычный ген клеток, регулирующий клеточный рост и дифференцировку). После активации протоонкогена и его превращения в онкоген развиваются опухоли.

  Клоновая теория Воробьева А.И. 1964г., в основе которой лежит хромосомная мутация в одной из кроветворных клеток с ее последующим размножением и образованием клона патологических клеток с предрасположенностью к опухолевой трансформации.

  Генетическая теория. В пользу этой теории говорят случаи семейных и врожденных лейкозов, а также заболевание однояйцевых близнецов. При подтверждении диагноза острого лейкоза проводится количественное определение экспрессии генов PRAME и WT1 [5].

  Патогенез лейкозов формируется по принципам, характерным для всех опухолевых процессов. Вначале происходит гиперплазия – неконтролируемые рост и размножение клеток, затем анаплазия – потеря клеткой способности к дифференцировке и созреванию. В дальнейшем происходит метаплазия – за счет разрастания опухолевых клеток происходит постепенное вытеснение и замещение нормального ростка кроветворения. В последующем в опухолевой клетке происходят повторные мутации и отбор автономных субклонов, который приводит к прогрессии и становлению злокачественной опухоли (клоновая теория Бернета). Этот процесс сопровождается комбинацией синдромов недостаточности костного мозга: геморрагическим, анемическим, ДВС-синдромом [7]. А так же происходит специфическое поражение: признаки интоксикации организма, пролиферативный синдром (лимфоаденопатия), поражение ЦНС (нейролейкемия), инфильтрация десен лейкозными клетками [5, 6].

  Классификация острых лейкозов по цитогенезу:

  Недифференцированный.Также существует Fab-классификация, по которой все острые лейкозы делятся на лимфобластные и нелимфобластные [1].

  В течении острого лейкоза выделяют 3 стадии:

  В 2015 году на базе института Сэнгера и Института исследований рака (Лондон) было проведено исследование, в ходе которого у людей, больных лейкозом, было обнаружено наличие генетической мутации – слияние двух генов (качественное изменение) ETV6 (TEL) и RUNX1 (CBFA2, AML1) или ошибки их перегруппировки (количественное изменение).

  Оба гена играют критическую роль в нормальном гемопоэзе, а их слияние или перегруппировка повышают вероятность развития заболевания [3].Данная мутация возникает еще в период внутриутробного развития плода. Исследование также показало, что сам по себе гибридный ген не вызывает заболевания, а только в случае нарушений в работе иммунной системы в организме ребенка с мутантным геном. Данное исследование, опубликованное в журнале Nature Genetics, является первым свидетельством того, что врожденная мутация генов ETV6 (TEL) и RUNX1 (CBFA2, AML1) может спровоцировать онкологические заболевания [9]. Химерный ген ETV6 (TEL) - RUNX1 (CBFA2, AML1) обнаруживается в 25% случаев детского В-клеточного лимфобластного лейкоза (наиболее распространенный вариант острых лейкозов у детей). На сегодняшний день считается, что химерный ген ETV6 (TEL) - RUNX1 (CBFA2, AML1) является маркером благоприятного прогноза заболевания, а также длительной ремиссии у пациентов. Поэтому его диагностика крайне важна. Ведущий диагностический метод – полимеразная цепная реакция (ПЦР). Используются 2 типа ПЦР-мишеней:

  Специфические для лейкемии области с точки зрения контрольной точки хромосомных перегруппировок (транслокации, делеции, инверсии).

  Соединительные области специфичных для клона генов опухолевых клеток [8].

  Результаты проведения ПЦР анализируются с помощью программного обеспечения и строится график накопления продукта амплификации ДНК-калибраторов в пробирках с ПЦР-смесью. Полученные значения используются для расчета нормализованной концентрации копий гена ETV6 (TEL) - RUNX1 (CBFA2, AML1) в исследуемых и контрольных образцах.

  На сегодняшний день основными методами лечения являются полихимиотерапия, лучевая терапия. Чем раньше ставится диагноз, тем успешнее будет лечение и благоприятнее прогноз. При своевременном и правильном лечении ремиссия достигается в течение 4-6 недель. Затем требуется консолидация ремиссии – 2-3 курса полихимиотерапии. После чего проводится поддерживающая противорецидивная терапия еще в течение не менее 3-х лет. Для предотвращения рецидива острого лейкоза возможно провести трансплантацию костного мозга после предварительного проведения полихимиотерапии и тотального облучения. При рецидиве заболевания шансы на выздоровление резко снижаются [4]. Ученые всего мира провели ряд клинических испытаний таргетных препаратов для лечения острых лейкозов, многие из которых уже одобрены и используются в медицинской практике. Это препараты моноклональных антител против антигена CD33 и CD22 - инотузумаб озогамицин, гемтузумаб, ингибиторы фарнезилрансферазы, блокатор присоединения к клеточной мембране белков Ras - зарнестра, ингибитор протеосом - бортезомиб, агенты гипометилирования – зебулярин и децитабин, ингибитор гистондеацетилазы - вальпроевая кислота.

  Безусловно, открытие гена ETV6 (TEL) - RUNX1 (CBFA2, AML1) - настоящий прорыв в медицине. Установив генетическую природу лейкозов, ученые получили возможность разработать новые таргетные препараты, которые будут избирательно поражать злокачественные клетки и не затрагивать здоровые системы организма. На основании исследования поломки генов станет возможным назначать пациенту наиболее эффективное лечение, которое приведет к максимуму оптимальных результатов и минимуму побочных действий.

  Литературные источники:

  Вильчевская Е.В. Острый лейкоз у детей / Вильчевская Е.В., Коломенская С.А., Марченко E.H. // Журнал Здоровье ребенка. - 2013. – № 2. – С. 113-117.

  Зуховицкая Е.В. Острые лимфобластные лейкозы / Зуховицкая Е.В., Фиясь А.Т. // Журнал Гродненского государственного медицинского университета - 2015. – №3. - С. 12-17.

  Наседкина Т.В. Разработка тест-систем для идентификации структурных перестроек генома опухолевых клеток и молекулярно-генетических характеристик пациента, определяющих выбор терапии и прогноз при острых лейкозах у детей / Наседкина Т.В. // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 2016. – 13-15с.

  Пискунова О.В. Симптомы лейкоза у детей, диагностика и лечение. Причины и последствия лейкемии / Пискунова О.В. // Журнал для женщин – 2017. - №28. – С. 14.

  Плотникова С.В. Прогностическая значимость маркеров системного воспаления при острых лейкозах / Плотникова С.В. // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Уфа, 2015. – С. 11-12.

  Экспериментальные модели в патологии: учебник/ В.А. Черешнев, Ю.И. Шилов, М.В. Черешнева, Е.И. Самоделкин, Т.В. Гаврилова, Е.Ю. Гусев, И.Л. Гуляева. – Пермь: Перм. гос. ун-т., 2011. – 267 с.

  Nicola Gökbuget, Summary of Selected Abstracts, Acute lymphoblastic leukemia. // Clinical Results from Oral Presentations – 2013. – №9. – С. 11-12.