Ингибиторы ангиогенеза в онкологии препараты

Ангиогенез — это образование новых кровеносных сосудов. Этот процесс включает миграцию, рост и дифференцировку эндотелиальных клеток, которые выстилают внутреннюю стенку кровеносных сосудов. Важно отметить, что ангиогенез необходим для прогрессирования опухоли, поскольку опухоли не могут расти до диаметра более 1–2 мм до того, как их потребности в кислороде и питательных веществах, а также удаление продуктов жизнедеятельности, больше не могут быть удовлетворены только путем диффузии (1688381). Недостаток кислорода и питательных веществ в микроокружении опухоли заставляет опухолевые клетки экспрессировать стимулирующие ангиогенез медиаторы, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).


Два основных процесса формирования кровеносных сосудов вовлечены в развитие сосудистой системы: васкулогенез и ангиогенез. Васкулогенез преобладает у эмбрионов и относится к формированию кровеносных сосудов de novo путем дифференцировки in situ мезодермальных ангиобластов и эндотелиальных предшественников. Ангиогенез — это образование новых капилляров из уже существующих сосудов и циркулирующих эндотелиальных предшественников (Polverini, 2002 ; Chung et al ., 2010 ; Ribatti and Djonov, 2012 ). Ангиогенез — это строго контролируемый динамический процесс, который может происходить физиологически в тех тканях, которые подвергаются активному ремоделированию в ответ на стресс и гипоксию (Carmeliet, 2003; Фолькман, 2007 ). Тем не менее, он может быть ненормально активирован при многих патологических состояниях, таких как рак, диабетическая ретинопатия, а также при многочисленных ишемических, воспалительных, инфекционных и иммунных расстройствах (Carmeliet, 2003 ; Ali and El-Remessy, 2009 ; Willis et al ., 2011 ). Хотя концепция предложения ингибиторов ангиогенеза в качестве противоопухолевых препаратов получила значительный скептицизм, когда впервые была представлена ​​доктором Фолкманом в начале 1970-х годов (Folkman, 1971 ), активные исследования в этой области и последующие клинические испытания в конечном итоге привели к Управлению по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). одобрение бевацизумаба при колоректальном раке в 2004 году (Cohen et al ., 2007). С тех пор было выявлено несколько ангиогенных ингибиторов.

Процесс ангиогенеза контролируется химическими сигналами в организме. Некоторые из этих сигналов, такие как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), связываются с рецепторами на поверхности нормальных эндотелиальных клеток. Когда VEGF и другие эндотелиальные факторы роста связываются с их рецепторами на эндотелиальных клетках, инициируются сигналы внутри этих клеток, которые способствуют росту и выживанию новых кровеносных сосудов. Другие химические сигналы, называемые ингибиторами ангиогенеза, препятствуют образованию кровеносных сосудов.

Обычно стимулирующие и ингибирующие ангиогенез эффекты этих химических сигналов сбалансированы так, что кровеносные сосуды образуются только тогда и там, где они необходимы, например, во время роста и заживления. Но по причинам, которые не совсем ясны, иногда эти сигналы могут стать несбалансированными, вызывая увеличение роста кровеносных сосудов, что может привести к ненормальным условиям или заболеваниям. Например, ангиогенез является причиной возрастной мокрой макулярной дегенерации.

Почему ангиогенез важен при раке?

Образование сосудов как в состоянии здоровья, так и при заболевании происходит посредством васкулогенеза — т.е. рекрутирования эндотелиальных клеток-предшественников из костного мозга с образованием новых сосудов, ангиогенеза — то есть прорастания и роста новых сосудов из существующей сосудистой системы или инвагинации — то есть деления или расщепления кровеносных сосудов в два или более новых сосудов [22197620]. Наиболее распространенным путем роста новообразований при злокачественных новообразованиях является ангиогенез.(22190240)

В 1971 году Джуда Фолкман впервые выдвинул гипотезу о том, что рост опухоли зависит от ангиогенеза [4938153]. Согласно этой гипотезе, эндотелиальные клетки могут переключаться из состояния покоя в фазу быстрого роста посредством диффузионного химического сигнала, исходящего от опухолевых клеток. Переключение зависит от увеличения продукции одного или нескольких положительных регуляторов ангиогенеза, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), фактор роста фибробластов-2 (FGF-2), интерлейкин-8 (IL-8), фактор роста плаценты (PlGF), трансформирующий фактор роста — бета (TGFbeta), фактор роста, полученный из тромбоцитов (PDGF), ангиопоэтины (Angs) и другие.

Ангиогенез играет критическую роль в росте рака, потому что солидным опухолям требуется кровоснабжение, если их размер превышает несколько миллиметров. Опухоли могут фактически вызвать формирование этого кровоснабжения, испуская химические сигналы, которые стимулируют ангиогенез. Опухоли могут также стимулировать соседние нормальные клетки, чтобы продуцировать сигнальные молекулы ангиогенеза.

Поскольку опухоли не могут расти выше определенного размера или распространяться без кровоснабжения, ученые разработали препараты, называемые ингибиторами ангиогенеза, которые блокируют ангиогенез опухоли. Цель этих лекарств, также называемых антиангиогенными агентами, состоит в том, чтобы предотвратить или замедлить рост рака, лишив его необходимого кровоснабжения.

Ингибирование опухолевого ангиогенеза является современным и популярным подходом к борьбе с опухолевой прогрессией [18463380 , 16355214]. Терапевтические вмешательства, направленные на снижение роста опухоли путем ингибирования ангиогенеза, быстро находят свое применение в клинической практике [16355214]. Источником этого подхода является то, что ингибиторы ангиогенеза нацеливают клетки, которые поддерживают рост опухоли, то есть эндотелиальные клетки, вместо непосредственного нацеливания на опухолевые клетки. Эндотелиальные клетки генетически более стабильны, чем опухолевые клетки, и, следовательно, менее склонны к развитию лекарственной устойчивости. Кроме того, эндотелиальные клетки напрямую доступны из кровотока, что позволяет наноносителям с высокой полезной нагрузкой ангиостатических препаратов эффективно достигать своего целевого сайта. Есть несколько классов ангиостатических препаратов, например, фактор роста блокаторов [7683111], ингибиторов фактора роста сигнализации, внеклеточные матричные модуляторы [11948139], а также эндотелиальные пролиферации и миграция клеток ингибиторов [ 9008168 , 15050911, 11171099]. В 2004 году Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило первый ангиостатический препарат (Авастин) для применения человеком [ 15563312].

Иингибиторы ангиогенеза

Ингибиторы ангиогенеза являются уникальными борющимися с раком агентами, потому что они блокируют рост кровеносных сосудов, которые поддерживают рост опухоли, а не блокируют рост самих опухолевых клеток.

Ингибиторы ангиогенеза по-разному влияют на различные стадии роста кровеносных сосудов. Некоторые из них являются моноклональными антителами, которые специфически распознают и связываются с VEGF. Когда VEGF присоединен к этим лекарствам, он не может активировать рецептор VEGF. Другие ингибиторы ангиогенеза связываются с VEGF и / или его рецептором, а также с другими рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток или с другими белками в нижестоящих сигнальных путях, блокируя их активность. Некоторые ингибиторы ангиогенеза являются иммуномодулирующими препаратами — агентами, которые стимулируют или подавляют иммунную систему — которые также обладают антиангиогенными свойствами.

При некоторых видах рака ингибиторы ангиогенеза оказываются наиболее эффективными в сочетании с дополнительной терапией. Поскольку ингибиторы ангиогенеза работают, замедляя или останавливая рост опухоли, не убивая раковые клетки, их дают в течение длительного периода.

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило ряд ингибиторов ангиогенеза для лечения рака. Большинство из них являются таргетной терапией, которая была разработана специально для нацеливания на VEGF, его рецептор или другие специфические молекулы, участвующие в ангиогенезе. Утвержденные препараты ингибиторы ангиогенеза включают в себя:

  • Акситиниб (Инлита);
  • Бевацизумаб (Авастин);
  • Кабозантиниб (Cometriq);
  • Эверолимус (Афинитор);
  • Леналидомид (Revlimid);
  • Ленватиниб мезилат (Ленвима);
  • Пазопаниб (Вотриент);
  • Рамучирумаб (Cyramza);
  • Регорафениб (Стиварга);
  • Сорафениб (Нексавар);
  • Сунитиниб (Sutent);
  • Талидомид (Синовир, Таломид);
  • Вандетаниб (Caprelsa);
  • Зив-афлиберцепт (Zaltrap).


Побочные эффекты лечения ингибиторами ангиогенеза, нацеленными на VEGF, могут включать кровоизлияние, образование сгустков в артериях (с результирующим инсультом или инфарктом), гипертонию, нарушение заживления ран, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (расстройство головного мозга) и белок в моче. Желудочно-кишечная перфорация и свищи также являются редкими побочными эффектами некоторых ингибиторов ангиогенеза.

Антиангиогенезные агенты, которые нацелены на рецептор VEGF, имеют дополнительные побочные эффекты, включая усталость, диарею, биохимический гипотиреоз, синдром кисть-стоп, сердечную недостаточность и изменения волос.

Ангиогенез необходим для роста опухоли и метастатического потенциала и по этой причине считается важной мишенью для лечения опухоли.(20390447)

Применение ингибиторов ангиогенеза является частью неоадъювантной химиотерапии, используется с целью попытаться уменьшить рак, так чтобы хирургическая процедура не должна быть такой обширной. Читайть подробнее про химиотерапию.

В течение последних десятилетий фитохимические препараты получили значительное признание за их потенциальное терапевтическое применение при раке.Обширные исследования выявили огромный потенциал и захватывающие фармакологические свойства растительных лекарственных соединений и продемонстрировали синергетический эффект в сочетании с другими агентами для ингибирования ангиогенеза опухоли.Некоторые фитохимические вещества, используемые в терапии рака, демонстрируют относительно низкие побочные эффекты, а некоторые даже ограничивают побочные эффекты химиотерапевтических или антиангиогенных препаратов. (25600295)

Сульфорафан оказывает антиангиогенезное действие против гепатоцеллюлярной карциномы путем ингибирования передачи сигналов STAT3 / HIF-1α / VEGF (28978924)

Rлеток рака толстой кишки человека HCT116, где SFN значительно снижал уровень экспрессии VEGF и HIF-1α в дополнение к миграционному потенциалу клеток HCT116 (26498863).

Эти новые антиангиогенные активности сульфорафана могут способствовать его химиопрофилактическому и терапевтическому потенциалу. мы показали, что сульфорафан вмешивается во все существенные стадии неоваскуляризации от проангиогенной передачи сигналов и целостности базальной мембраны до пролиферации, миграции и формирования трубок эндотелиальных клеток. Эти новые антиангиогенные активности сульфорафана могут способствовать его химиопрофилактическому и терапевтическому потенциалу.(16546971)

Фенетилизотиоцианат ингибирует индуцированное гипоксией накопление экспрессии HIF-1α и VEGF в клетках глиомы человека.(23870899)

Уменьшение ангиогенеза фенетилизотиоцианатом зафиксировано вэтом исследовании (22266918) на клетках рака предстательной железы LNCaP.

Ингибирование ангиогенеза является одним из недавно опубликованных механизмов профилактики рака молочной железы с помощью PEITC.(23138465)

Zerumbone ингибирует ангиогенез опухоли через NF-κB при раке желудка .(24220661)

Имбирь подавляет рост клеток и модулирует ангиогенные факторы в раковых клетках
яичников.(18096028)

Эпигаллокатехин-3-галлат ингибирует ангиогенез опухоли: участие передачи сигналов эндоглина / Smad1 в клетках эндотелия (31586903)

Эпигаллокатехин-3-галлат-индуцированная васкулогенезная нормализация сосудов у голых мышей, несущих ксенотрансплантат A549: терапевтическая эффективность в сочетании с химиотерапией.(30988640)

Куркумин продемонстрировал антиангиогенный эффект in vivo на ксенотрансплантатных моделях различных опухолей, включая глиобластому, гепатоцеллюлярный рак, рак предстательной железы и яичников.(18226269) (20087857) (18395899) (17545551)

Куркумин подавляет инвазию кишечных микрососудистых эндотелиальных клеток и ангиогенез, вызванный активированными тромбоцитами.(31316605)

10 мкМ куркумина значительно ингибировал VEGF-индуцированную миграцию HUVEC в большей степени (52%), чем та же концентрация синтетического антиангиогенного агента — селективного ролипрама ингибитора PDE4 (41%) [203], Кроме того, доза-ответ ЕС50 обычно ниже для антиангиогенных эффектов по сравнению с цитотоксическими эффектами на раковые клетки как для синтетических, так и для натуральных продуктов.(25230992)

Куркумин обладает прямой антиангиогенной активностью in vitro и in vivo. Активность куркумина в ингибировании канцерогенеза в различных органах, таких как кожа и толстая кишка, может быть частично опосредована ингибированием ангиогенеза.(10780880)

Как и нормальная клетка, опухоль также требует питательных веществ, а также кислорода и выделяет избыточное количество углекислого газа для поддержания неконтролируемого роста. Генерируемый опухолью процесс ангиогенеза, выполнить все эти основные потребности. Ангиогенные факторы, такие как VEGF и ангиопоэтин, индуцируют и управляют общим процессом неоангиогенеза. Куркумин ограничивает избыточную экспрессию VEGF и ангиопоэтина и предотвращает процесс ангиогенеза путем прекращения снабжения раковых клеток пищей и кислородом [ 17569211 ]. Куркумин также ингибирует экспрессию рецептора VEGF (VEGFR1 и VEGFR2), тем самым блокируя VEGF / VEGFR-опосредованный сигнальный путь для ограничения ангиогенеза [ 18479807 ].

Куркумин оказался мощным ангионингибирующим соединением, о чем свидетельствует ингибирование ангиогенеза в двух системах анализа ангиогенеза in vivo, а именно. перитонеальный ангиогенез и анализ хориоаллантоисной мембраны.(12359244)

Влияние резвератрола на экспрессию генов VEGF и HIF 1 в клетках гранулезы на пути ангиогенеза синдрома поликистозных яичников(31327131) (15297429).

Ресвератрол индуцирует апоптоз и ингибирует ангиогенез у ксенотрансплантатов рака молочной железы человека in vivo (16356836)

Потребление ликопина с пищей было связано со снижением риска летального рака простаты и с меньшей степенью ангиогенеза в опухоли. Поскольку ангиогенез является сильным фактором прогрессирования, конечная точка летального рака простаты может быть более релевантной, чем конечная точка индолентного рака предстательной железы для ликопина в эпоху скрининга простат-специфических антигенов.(24463248)

Кроме того, каротиноиды обладают противораковой активностью на животных моделях рака молочной железы. Каротиноидная группа включает альфа-каротин, бета-каротин, ликопин, лютеин, астаксантин, криптоксантин и зеаксантин [9772131 , 16309738] . Антиоксидантное действие является одним из предполагаемых механизмов антиангиогенного действия каротиноидов.

Взятые вместе, эти данные подтверждают дальнейшее исследование пиперина в качестве ингибитора ангиогенеза для применения при лечении рака.(22902327)

Капсаицин исключительно нацелен на ангиогенез посредством подавления VEGF в немелкоклеточных клетках карциномы легкого [ 24926985 ]

Ингибиторы ангиогенеза используются в качестве монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами. Монотерапия с использованием антиангиогенных агентов в основном предназначена для профилактики рака у восприимчивых людей или для задержки прогрессирования заболевания у пациентов с раком, которые ранее проходили лечение схемами первой линии / второй линии. В комбинированной терапии антиангиогенные лекарственные средства могут быть добавлены к схемам лечения для повышения их эффективности или для снижения развивающейся лекарственной устойчивости.

Пациенты с раком, которых лечили схемами первой или второй линии, могут продолжать поддерживающую терапию с использованием одного антиангиогенного препарата для продления выживаемости без прогрессирования (Giuliani et al ., 2010 ; Ledermann et al ., 2011 ; Фаби и др ., 2012 ). Кроме того, антиангиогенная монотерапия может быть полезной у пациентов с высоким риском развития рака через вмешательство в ангиогенное переключение (O’Reilly et al ., 1997 ; Bergers and Benjamin, 2003). Стратегия такого рода поддерживается сравнительной безопасностью антиангиогенных препаратов, позволяющих принимать препараты в течение длительных периодов времени (Ma and Waxman, 2008 ).

Комбинированная терапия
Перекрестное взаимодействие между ангиогенными и онкогенными сигнальными путями обеспечивает сильное обоснование для сочетания ингибиторов ангиогенеза с химиотерапевтическими и целевыми противораковыми агентами. Последующий общий терапевтический ответ зависит от правильного составления схем комбинированного лечения (Ma и Waxman, 2008). Схема комбинации ингибиторов ангиогенеза может быть неоадъювантной (до химиотерапевтического препарата), одновременной или адъювантной (после химиотерапевтического препарата) в зависимости от типа опухоли, антиангиогенного препарата и самого химиотерапевтического агента (Li et al., 2002; Ma и Waxman 2009). Во многих доклинических и клинических исследованиях доказано, что использование такого комбинаторного обоснования более эффективно, чем индивидуальное лечение. Например, было показано, что бортезомиб, ингибитор протеасом, усиливает ингибирующее действие IFN-α на опухоли UM-UC-3 мочевого пузыря человека вследствие подавления VEGF с конечным снижением плотности микрососудов (Papageorgiou et al. , 2006). В другом исследовании комбинированное лечение с использованием ваталаниба, VEGF TKI и дациностата, ингибитора гистондеацетилазы, было более эффективным, чем отдельные агенты, в ингибировании VEGF-индуцированного ангиогенеза in vitro и in vivo с синергетическим ингибирующим эффектом роста на мышиной модели подкожного введения. простаты и ортотопические опухоли молочной железы (Qian et al., 2004). Значительное терапевтическое улучшение также было достигнуто, когда циклофосфамид был включен в комбинированную терапию с акситинибом, другим VEGF TKI, в ксенотрансплантатах PC-3 рака простаты (Ma and Waxman, 2009). Клинически, добавление бевацизумаба к комбинированной химиотерапии на основе фторурацила приводит к повышению выживаемости у пациентов с метастазированием.


Группа так называемых блокаторов или ингибиторов роста рака. К данному типу биологической терапии относят:

  • ингибиторы тирозинкиназы;
  • ингибиторы протеасы;
  • ингибиторы MTOR;
  • ингибиторы PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназы).

Достать лекарства от рака с гарантией оригинального происхождения препарата просто, если вы обратились в компанию Tlv.Hospital.

Мы предлагаем сертифицированные фармацевтические группы для традиционных методов коррекции онкологии и реализации авторских программ.

Закажите ингибиторы (блокаторы) роста раковых новообразований для выполнения терапевтического протокола в отечественной клинике или оформитесь на лечение в Израиле через официального представителя Израильской ассоциации компаний медицинского туризма - сервис Tlv.Hospital.

Факторы роста опухоли

Факторы роста – это химические вещества, производимые организмом для контроля роста клеток. Существует много различных типов факторов роста, и все они работают по-разному. Некоторые из них передают информацию, каким видом клетки должна стать данная, конкретная клетка. Другие побуждают клетки расти и делиться; есть те, которые передают информацию, когда клетка должна перестать расти или умереть.

Факторы роста работают, подключаясь к рецепторам на поверхности клеток. Они посылают сигнал внутрь клетки, запуская целую сеть сложных химических реакций.

Существует целый ряд различных факторов роста:

  1. Эпидермальный фактор роста (EGF) – контролирует рост клеток.
  2. Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) - координирует развитие кровеносных сосудов.
  3. Тромбоцитарный фактор роста (PDGF) - контролирует развитие сосудов и рост клеток.
  4. Фактор роста фибробластов (FGF) – отвечает за рост клеток.

Каждый фактор роста присоединяется к соответствующим рецепторам на поверхности клетки, чтобы оказывать воздействие на нее.

Ингибиторы факторов роста блокируют факторы, которые дают сигнал раковым клеткам делиться и расти. Ученые разрабатывают различные способы, чтобы осуществить это:

  • Снизить содержание факторов роста в организме.
  • Блокировать рецепторы факторов роста на клетке.
  • Противодействовать сигналам внутри клетки.

Большинство этих методов работают, блокируя процессы передачи сигнала, которые используют злокачественные клетки, чтобы начать деление.

Раковые клетки обладают повышенной чувствительностью к факторам роста опухоли. Поэтому если есть возможность заблокировать их, можно остановить рост некоторых видов онкологии. Ученые разрабатывают различные ингибиторы для разных типов факторов роста.

Есть сложности с классификацией различных типов биологической терапии, поскольку они часто пересекаются. Некоторые ингибиторы факторов роста блокируют рост кровеносных сосудов в растущей опухоли. Такое же действие оказывают моноклональные антитела.

Существуют различные типы ингибиторов, их можно сгруппировать в соответствии с химическими веществами, которые они блокируют.

Виды ингибиторов роста рака

Ингибиторы тирозинкиназы также называют ИТК. Они блокируют ферменты под названием тирозинкиназы. Эти ферменты помогают передавать сигналы роста к клеткам. Таким образом, предотвращают рост и деление клетки. Может быть блокирован один тип тирозинкиназы или несколько. ИТК, оказывающие воздействие на несколько видов ферментов, называют мультиингибиторами.

ИТК, которые применяют в лечебной практике, а также в рамках клинических испытаний:

  • Afatinib (Giotrif)
  • Axitinib (Inlyta)
  • Bosutinib (Bosulif)
  • Crizotinib (Xalkori)
  • Дазатиниб (Sprycel)
  • Эрлотиниб (Tarceva)
  • Гефитиниб (Иресса)
  • Иматиниб (Гливек)
  • Лапатиниб (Tyverb)
  • Нилотиниб (Tasigna)
  • Pazopanib (Votrient)
  • Регорафениб (Stivarga)
  • Сорафениб (Nexavar)
  • Сунитиниб (Сутент)

Данные препараты принимают в таблетках или в капсулах, обычно один или два раза в день.

Противоопухолевые препараты - ингибиторы протеасомы

Протеасомы – крошечные структуры всех клеток, по форме напоминающие бочку. Они помогают расщеплять белки, которые не нужны клетке, на более мелкие части. Эти белки потом используются для создания новых, необходимых белков. Работу протеасом блокируют ингибиторы протеасом. Это вызывает накопление нежелательных белков в клетке, приводя к ее смерти.

Бортезомиб (Velcade) – ингибитор протеасом, который применяют в лечении меланомы. В организм его вводят внутривенно.

MTOR – тип белка под названием протеинкиназа. Он воздействует на клетки, чтобы они синтезировали химические вещества под названием циклины, которые способствуют развитию клеток. Кроме того, они содействуют синтезу белков клетками, провоцирующих развитие новых кровеносных сосудов, которые необходимы опухолям.

Некоторые типы белка mTOR одновременно способствуют росту злокачественных клеток и созданию новых сосудов. Ингибиторы таких белков являются инновационными препаратами, блокирующими рост опухолевого процесса. К ингибиторам данного белка относят:

  • Темсиролимус (Torisel)
  • Эверолимус (Afinitor)
  • Deforolimus

PI3K (фосфатидилинозитол-3-киназы) – группа близкородственных белков киназ. Они выполняют несколько действий в клетках. Например, активируют другие белки – к примеру, mTOR. Активация PI3K приводит к росту и делению клеток, развитию кровеносных сосудов, помогает клеткам передвигаться.

При некоторых видах рака PI3K постоянно активированы, что означает бесконтрольный рост раковых клеток. Исследователи разрабатывают новые методы лечения, которые блокируют PI3K, что останавливает рост злокачественных клеток и приводит к их гибели. Этот тип ингибитора пока доступен только в рамках клинических испытаний. Необходимо некоторое время, прежде чем убедиться, что препарат эффективен в лечении рака.

Ингибиторы гистондеацетилазы также называют ингибиторами HDAC или HDIS, ингибиторами селективного действия. Они блокируют действие группы ферментов, которые удаляют вещества из ацетильной группы конкретных белков. Это останавливает рост и деление злокачественных клеток, а иногда и полностью их уничтожает.

Ингибиторы гистондеацетилазы – новый тип ингибиторов факторов роста. Препараты, которые используются в лечении рака и в рамках клинических испытаний:

  • Vorinostat (Zolinza)
  • Belinostat
  • Panobinostat
  • Entinostat
  • Mocetinostat

Данные блокаторы нацелены на группу белков под названием Hedgehog pathway. У развивающегося эмбриона эти белки посылают сигналы, которые помогают клеткам расти в правильном направлении и в правильном месте. Данный белок также контролирует рост кровеносных сосудов и нервов. У взрослых Hedgehog pathway обычно не активен. Но у некоторых людей изменения в генах включают его. В настоящее время разработаны блокаторы Hedgehog pathway, которые выключают белок и останавливают рост рака.

Этот вид биологической терапии достаточно новый. Vismodegib (Erivedge) – пример такого ингибитора, участвующего в клинических испытаниях.

Опухоль нуждается в хорошем кровоснабжении, чтобы поступали питательные вещества, кислород и удалялись отходы. Когда она достигает в ширину 1-2 мм, ей необходимо вырастить новые кровеносные сосуды, чтобы увеличить объем необходимых поступающих веществ. Некоторые раковые клетки создают белок под названием фактор роста эндотелия сосудов (VEGF). Этот белок прикрепляется к рецепторам на клетках, выстилающих стенки кровеносных сосудов внутри опухоли. Эти клетки называются эндотелиальными. Они дают импульс к росту кровеносных сосудов, чтобы опухоль могла расти.

Ангиогенез означает рост новых кровеносных сосудов. Если удается остановить создание новых сосудов, снижается рост опухолевого процесса, а иногда и уменьшается. Ингибиторы ангиогенеза как раз направлены на остановку создания новых кровеносных сосудов у опухоли.

Существуют разные препараты, блокирующие рост кровеносных сосудов:

  1. Ингибиторы, блокирующие фактор роста (VEGF) от присоединения к рецепторам на клетках, выстилающих кровеносные сосуды. Это останавливают развитие сосудов. Таким препаратов является бевацизумаб (Авастин), которые также представляет собой моноклональное антитело.
  2. Ингибиторы, блокирующие передачу сигналов. Некоторые препараты останавливают передачу сигналов о росте от VEGF рецепторов к клеткам кровеносных сосудов. Такие препараты также называют блокаторами факторов роста или ингибиторами тирозинкиназы. Сунитиниб (Сутент) – один из видов ИТК, блокирующий сигналы роста внутри клеток кровеносных сосудов. Его применяют в лечении рака почек и при редком типе рака желудка – стромальных опухолях.
  3. Ингибиторы, влияющие на передачу сигналов между клетками. Некоторые препараты оказывают действие на химические вещества, которые клетки используют, чтобы подавать сигналы о росте друг другу. Это может остановить процесс развития кровеносных сосудов. Такими препаратами являются талидомид и леналидомид (Revlimid).

Все препараты способны вызывать побочные эффекты, у всех – разные. Но есть несколько общих потенциальных нежелательных последствий:

  • усталость;
  • диарея;
  • сыпь на коже или потеря цвета;
  • стоматит;
  • слабость;
  • утрата аппетита;
  • низкие показатели крови;
  • отеки.


Антиангиогенная терапия является относительно новым методом лечения злокачественных новообразований. Дело в том, что быстрый рост размеров злокачественного новообразования должен обеспечиваться регулярной доставкой обильного количества питательных веществ и кислорода. Есть данные, свидетельствующие о том, что на каждый миллиметр опухолевой ткани требуется построение новой капиллярной сети. Если этого не произойдет, бесконтрольный рост новообразования будет невозможен.

Образование капиллярной сети реализуется посредством ангиогенеза, который регулируется множеством факторов, стимулирующих и блокирующих его. Если влиять на эти факторы, можно контролировать этот процесс, тем самым влияя на развитие новообразования. Более подробно остановимся на этом.

Ангиогенез — это процесс образования новых кровеносных сосудов путем выпячивания стенки уже существующего сосуда. Во взрослом организме этот процесс обеспечивает восстановление поврежденных тканей — заживление ран, ушибов, восстановление после инсультов, инфарктов и других патологических процессов.

Активация ангиогенеза происходит и при патологических процессах, например, при развитии злокачественных опухолей. Чтобы они могли интенсивно размножаться, им необходимо большое количество кислорода и питательных веществ, которые они получают из крови. Соответственно, по мере роста размера опухоли, ее ткань прорастает новыми кровеносными сосудами. А если это по каким-либо причинам невозможно, рост новообразования также невозможен.

Чтобы обеспечить процесс ангиогенеза, опухолевые клетки вырабатывают специальные молекулы — факторы роста (ФР), которые будут стимулировать прорастание новых капилляров. Самая важная из них — это фактор роста эндотелия сосудов VEGF. А вообще, открыто более 20 молекул, которые стимулируют образование новых капилляров.

Как это происходит


Весь процесс образования капилляра можно представить следующим образом:

  1. Разрушение стенки кровеносного сосуда под действием металлопротеаз, синтезируемых опухолью.
  2. Выход эндотелиальных клеток из сосудов и их миграция по направлению к опухоли.
  3. Пролиферация (размножение) эндотелиальных клеток по мере продвижения в строме.
  4. Образование новых капиллярных трубок.
  5. Образование анастамозов между трубками и формирование новой капиллярной сети.
  6. Угнетение процесса ангиогенеза под действием антиангиогенных факторов.

Факторы, стимулирующие ангиогенез

Пока нет единой классификации факторов, которые стимулируют ангиогенез. Мы их разделим на биомеханические и физические.

Из биомеханических факторов наибольшее значение имеет ток крови. Постоянный ламинарный (ровный) поток крови способствует стабилизации кровеносных сосудов. И наоборот, турбулентности, циклические деформации и другие сбои приводят к активации эндотелия.

  1. Главным стимулятором роста кровеносных сосудов является семейство факторов роста кровеносных сосудов VEGF. Они представлены несколькими видами:
    • VEGF А — отвечает за миграцию и деление эндотелиальных клеток,
    • VEGF B — обеспечивает эмбриональный ангиогенез. У взрослых людей его максимальная концентрация обнаруживается в сетчатке, ткани головного и спинного мозга и миокарде. Оказывает мощное нейропротекторное действие, поэтому на него возлагают большие надежды в лечении болезни Альцгеймера и инсультов. На проницаемость кровеносных сосудов и их пролиферацию он не влияет.
    • VEGF С — в максимальной концентрации обнаруживается в клетках лимфатических сосудов, обеспечивает их рост. В онкологическом процессе играет роль маркера метастазирования.
    • VEGF D — отвечает за развитие лимфатических сосудов в легких.
    • PLGF — плацентарный фактор роста.
  2. FGF2 фактор роста фибробластов — при взаимодействии с рецепторами FGFR стимулирует деление эндотелиальных клеток и их миграцию.
  3. IGF-1 инсулиноподобный фактор роста — стимулирует рост сосудов за счет активации синтеза IL-8.
  4. Ангиопоэтины — способствуют выживанию мигрировавших эндотелиоцитов, формированию между ними связей, их взаимодействию с перицитами. Таким образом, стабилизируются вновь образованные сосуды.
  5. Тромбоцитарный фактор роста также отвечает за стабилизацию сосудов.

Факторы, угнетающие ангиогенез

  • Тромбоспондины TSP. Эти факторы были открыты и описаны одними из первых. Они имеют два механизма действия — один реализуется за счет прямого действия на эндотелиоциты, а второй за счет подавления проангиогенных факторов. При прямом действии оказывается подавляющий эффект на деление клеток и их миграцию, помимо этого активируется апоптоз. Вторым механизмом действия является угнетение VEGF за счет связывания его и препятствования его выходу в межклеточное пространство. Помимо этого, тромбоспондины угнетают активность и биодоступность фактора роста фибробластов и других стимуляторов роста кровеносных сосудов.
  • Ангиостатины. Они подавляют опухолевый ангиогенез, пролиферацию и миграцию эндотелиоцитов, активируют их апоптоз (гибель), блокируют внутриклеточный синтез VEGF.
  • Эндостатины — подавляют размножение эндотелиоцитов и тубулогенез.
  • Вазогибин — подавляет экспрессию рецепторов VEGF.
  • Некоторые цитокины, например, IL4 (интерлейкин-4).


Антиангиогенные препараты

Эффект антиангиогенных препаратов основан на блокировании действия факторов роста кровеносных сосудов. Тем самым процесс образования новых капилляров замедляется, опухоль не получает достаточного количества питательных веществ и соответственно не может наращивать свою массу. С этой целью используется большое количество препаратов.

  • Бевацизумаб — гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно связываются с биологически активной формой VEGF и блокируют его действие. Антиангиогенную терапию бевацизумабом применяют для лечения метастатических форм колоректального рака (вместе с химиотерапией), рака груди, немелкоклеточного рака легких, почечно-клеточного рака и глиобластомы.
  • Афлиберцепт. Он действует как ловушка для VEGF. При соединении, он образует более прочные связи, и мешает VEGF соединяться с внеклеточным рецептором. Благодаря этому, блокируется передача внутриклеточных сигналов, запускающих процессы образования новых сосудов. Доказал свою эффективность при метастатическом колоректальном раке.
  • Рамуцирумаб — блокирует рецепторы второго типа эндотелиального фактора роста и, соответственно, мешает его связыванию с VEGF. В результате становится невозможным синтез митогенактивируемых протеинкиназ, нейтрализуется размножение клеток эндотелия. Антиангиогенную терапию рамуцирумабом применяют при аденокарциномах желудка (совместно с паклитакселом или в монорежиме), немелкоклеточном раке легких и метастатическом колоректальном раке.
  • Акситиниб — блокирует тирозин-киназные рецепторы эндотелиального фактора роста VEGFR, PDGFR, KIT. Применяется в рамках терапии второй линии при лечении больных распространенным раком почки.
  • Вандетаниб. Подавляет активность рецептора VEGF, тем самым угнетая размножение, пролиферацию эндотелиоцитов, подавляет образование новых кровеносных сосудов, проницаемость опухолевых сосудов и уменьшает плотность сосудистой сетки. Применяется при распространенных формах медуллярного рака щитовидной железы.
  • Ниндетаниб. Блокирует ангиокиназу, рецепторы VEGF 1-3 типа, рецепторы к тромбоцитарному фактору роста и фактору роста фибробластов. Применяется при рецидивирующих формах немелкоклеточного рака легкого.
  • Пазопаниб. Блокирует рецепторы VEGF 1-3 типа, рецепторы к тромбоцитарному фактору роста и фактору роста фибробластов, рецепторы к фактору роста стволовых клеток. Антиангиогенная терапия пазопанибом используется при раке почки и лечении сарком мягких тканей.
  • Регорафениб. Оказывает комплексное противоопухолевое действие, влияя не только на факторы роста кровеносных сосудов, но и на процессы канцерогенеза, метастазирования и на опухолевое микроокружение. Применяется при колоректальном раке, ГИСО и раке печени.
  • Сорафениб — блокирует тирозин-киназные рецепторы эндотелиального фактора роста VEGFR 2,3, PDGFR, FGFR. В настоящее время применяется для лечения диссеминированного рака почки, который уже не чувствителен к стандартной терапии. Увеличивает время до прогрессирования заболевания и общую выживаемость пациентов. Также может применяться для лечения немелкоклеточного рака легких, меланомы, рака печени и предстательной железы, рака яичников и др.
  • Сунитиниб. Блокирует рецепторы тромбоцитарного фактора роста, факторов роста эндотелия и стволовых клеток и колониестимулирующего фактора. Антиангиогенная терапия сунитинибом используется при ГИСО (гастроинтестинальлных стромальных опухолях).

Метрономная терапия

Метрономная химиотерапия представляет собой длительное и регулярное применение цитостатиков в низких дозировках. Препараты могут назначаться еженедельно, несколько раз в неделю и даже ежедневно. Такое лечение оказывает комплексное воздействие на опухоль:

  • Оказывает антиангиогенное действие, блокируя рост опухолевых сосудов.
  • В некоторой степени уничтожает или останавливает размножение злокачественных клеток.
  • Стимулирует противоопухолевый иммунитет.

Антиангиогенное действие метрономной химиотерапии основано на следующих эффектах:

  • Подавляют циркуляцию эндотелиальных стволовых клеток.
  • Подавляет деление эндотелиальных клеток.
  • Увеличивает уровень тромбоспондина — антиангиогенного фактора.

В метрономных режимах назначается винкрестин, капецитабин, циклофосфамид, метотрексат, фторурацил и многие другие препараты.

Читайте также: