Глюкокортикоиды при опухолях головного мозга

Стероиды, продуцируемые корой надпочечников, получили название кортикостероидов.

В связи с тем что выработка гормонов коры надпочечника стимулируется адренокортикотропным гормоном гипофиза (АКТГ), последний также применяют в онкологической практике.

Известно, что среди большого числа гормонов коры надпочечников часть обладает свойствами половых гормонов андрогенного и эстрогенного действия.

После овариэктомии, производимой у молодых женщин по поводу рака молочной железы, обычно развивается гиперплазия коры надпочечников, и временно понизившийся уровень эстрогенов вновь повышается, чем, по-видимому, и объясняется непродолжительный эффект после овариэктомии. Следовательно, для усиления эффекта овариэктомии необходимо подавление функции коры надпочечников и дополнительной интерреналовой ткани с тем, чтобы добиться угнетения их эстрогенной функции. Это достигается путем либо адреналэктомии и гипофизэктомии, либо систематического введения кортикостероидов в течение длительного времени. Кортикостероиды угнетают продукцию АКТГ и опосредствованно через гипофиз приводят к угнетению функции интерреналовой ткани, включая кору надпочечников.

в случае их использования после орхиэктомии и терапии эстрогенами.

Кортикостероиды тормозят процессы пролиферации и благоприятно влияют на процессы созревания клеточных элементов кроветворной системы. Они подавляют митозы преимущественно в родоначальных клетках лимфоретикулярной ткани. В связи с этими свойствами кортикостероиды применяют при острых лейкозах. Данные об использовании кортикостероидов в терапии острых лейкозов представлены в монографии М. С. Дульцина, И. А. Кассирского, М. О. Раушенбаха (1965) и ряде других работ.

Однако полная гематологическая ремиссия под влиянием одних кортикостероидов наблюдается редко. В современной химиотерапии острого лейкоза кортикостероиды входят в качестве обязательного компонента в различные комбинации лекарственных средств.

При хроническом лимфолейкозе использование кортикостероидов нередко позволяет длительное время контролировать течение заболевания. Эффект кортикостероидов при лимфопролиферативных заболеваниях, в том числе при лимфолейкозе, объясняется лимфотропным действием, угнетающим влиянием на пролиферацию патологической незрелой ткани, стимулирующим влиянием на эритропоэз и гранулоцитопоэз и, наконец, способностью глюкокортикоидов подавлять аллергические и иммунные процессы, что делает эти препараты особенно ценными в борьбе с аутоиммунными осложнениями, характерными для течения лимфолейкоза.

Они входят также во многие схемы комбинированной химиотерапии солидных опухолей, например ангиогенных сарком. Кроме того, кортикостероиды используют для симптоматической терапии инкурабельных онкологических больных.

снимая явления отека вещества мозга; их назначают при гиперкальциемии, вызванной метастазами в кости, в более низкой дозе (10—40 мг) кортикостероиды нормализуют температуру тела, снижают опухолевую интоксикацию.

При назначении кортикостероидов с целью улучшения общего состояния необходимо помнить о возможности получения нежелательных эффектов. Wolf (1966) обнаружил, что применение кортикостероидов у больных неоперабельным раком легкого ведет с сокращению продолжительности их жизни по сравнению с контрольной группой, не получавшей никакого лечения.

Побочные явления при применении препаратов этой группы сводятся к нарушениям водного и солевого обмена, развитию алкалоза, повышению содержания сахара в крови, неврозу с возбуждением, бессоннице, иногда гирсутизму. Возможно развитие синдрома Кушинга, образование пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки.

Для предупреждения побочных явлений рекомендуется ограничить введение хлорида натрия, вводить соли калия и белковые вещества. Необходим контроль за содержанием сахара крови и изменениями психики. При длительном приеме высоких доз кортикостероидов с целью предохранения от распада белка целесообразно одновременно назначать анаболические средства, например метиландростендиол (25—50 мг в день), метандростенолон (дианабол, неробол).

Наибольшую опасность для ослабленных онкологических больных представляет присоединение вторичной инфекции, в частности грибковых заболеваний, так как глюкокортикоиды, подавляя реакции иммунитета, создают известную беззащитность организма. После длительного применения кортикостероидов может развиться угнетение функции надпочечников, поэтому в случае отмены лечения дозу кортикостероидов следует снижать постепенно, а для стимуляции коры надпочечников за 5—7 дней до прекращения приема кортикостероидов назначают АКТГ (10—20 единиц).

Наиболее распространенными препаратами группы кортикостероидов являются кортизон, гидрокортизон, преднизон, преднизолон, дексаметазон и триамцинолон.


выпускается обычно в виде кортизон-ацетата и представляет собой прегнен-4-диол-17а, 21-триона3,11,20-21-ацетат.

Применяется внутрь или внутримышечно. При острых лейкозах могут быть использованы высокие дозы: в начале лечения в течение 3—5 дней назначают по 75—100 мг 3 раза в сутки, затем по 50—75 мг 3 раза в сутки до наступления терапевтического эффекта. После этого препарат применяют по 50 мг 3 раза в сутки. Длительность лечения и дозы устанавливают индивидуально.

ежедневная суточная доза препарата составляет 50 мг, лучше вводить ее в 3—4 приема.

Выпускается в виде суспензии во флаконах по 5 мл (1 мл суспензии содержит 25 мг гидрокортизона) и применяется внутримышечно при тех же заболеваниях, что и кортизон. В связи с большой активностью гидрокортизона его доза обычно составляет 2/3 дозы кортизона.

представляет собой дегидрокортизон.

Эти синтетические препараты обладают эффектом кортизона, однако в 3—5 раз более активны и, что особенно важно, побочные явления при их применении менее выражены. Их применяют обычно внутрь при тех же заболеваниях, что и кортизон.

Дозы преднизолона и преднизона составляют 1\3 - 1\5 дозы кортизона. При острых лейкозах преднизон и преднизолон применяют в начальной дозе до 50—80 мг в сутки (дают за 2—3 приема). Длительность курсов и величина доз варьируют в зависимости от течения лейкоза. При применении методики средних доз до получения ремиссии принимают по 50—80 мг преднизолона в сутки, при наступлении терапевтического эффекта лечение не прекращают, а назначают поддерживающую дозу (15—30 мг в сутки). В случае выраженного угнетения интерреналовой системы через каждые 20—30 дней интенсивного лечения кортикостероидами надо вводить АКТГ в небольших стимулирующих дозах (15—20 единиц) в течение 4—5 дней.

— от 200—250 мг в сутки и даже до 1000 мг в сутки. Терапию кортикостероидами, даже в случаях отсутствия непосредственного эффекта, следует продолжать 4—5 нед. Обычно ее проводят в комбинации с лечением противоопухолевыми препаратами, в частности с антиметаболитами.

Учитывая возможность осложнений при длительной и массивной стероидной терапии целесообразно использовать прерывистый метод лечения, предусматривающий прекращение применения стероидных препаратов на время ремиссии.

— 9а-фтор-16а-метилпреднизолон в 8—10 раз активнее преднизона и преднизолона и в 35 раз активнее кортизона, в то же время в терапевтических дозах он, в отличие от кортизона, не вызывает задержки воды и хлорида натрия в организме. Выпускают препарат в таблетках по 0,0005 г (0,5 мг). Суточная доза 3—6 мг; принимают ее за 3—4 приема во время или после еды. Поддерживающая доза дексаметазона— 1 —1,5 мг в сутки.

Триамцинолон (Triamcinolonum) — 9а-фтор-16а-оксипреднизолон. Более активен, чем преднизолон; не вызывает задержки в организме воды и хлорида натрия, не оказывает влияния на калиевый баланс. Выпускают препарат в таблетках по 4 мг. Принимают внутрь в суточных дозах 16—40 мг. Поддерживающие дозы 2—10 мг (для. взрослых).

БАД "Фотостим" предназначен для:

  • онкологических больных, имеющих злокачественные опухоли разных стадий;
  • лиц с риском перерождения доброкачественных дерматозов (родинок, бородавок, папиллом) и предраковых состояний (лейкоплакий, дисплазивных очагов) в онкологические заболевания;
  • лиц пожилого возраста для повышения сопротивляемости организма онкологическим заболеваниям;
  • лиц, перенесших тяжелые хирургические, лучевые, химиотерапевтические* воздействия, в реабилитационный период для скорейшего восстановления организма;
  • кроме того, "фотостим" рекомендуется к применению лицами с ослабленным иммунитетом.

Показания к применению фотостима.

Существует несколько показаний для применения "Фотостима" :
1. Недостаточность гуморальной иммунной системы, выражающаяся в предрасположенности к бактериальным и вирусным инфекциям. Прием "Фотостима" лицами, имеющими любую патогенную микрофлору в организме, позволяет значительно подавить ее, уменьшив содержание в 1,5-2 раза. Это сопровождается снижением аномально высокого уровня лейкоцитов в крови до нормальных значений.
2. Недостаточность клеточного иммунитета. "Фотостим" стимулирует иммунный ответ против опухолевых, (аномальных) клеток, клеток пораженными вирусами и выведение продуктов некроза и распада тканей.
3. Злокачественные новообразования - влияние на пролиферацию и дифференцировку опухолевых клеток. " Фотостим" вызывает стимуляцию неспецифического иммунитета и ослабление токсического действия лучевой и химиотерапии.

Механизм действия фотостима.

"Фотостим" усиливает гуморальный иммунитет в 60-70% случаев за счет роста популяции лимфоцитов, а в 30-40% случаев - популяции нейтрофилов в крови.

Стимуляция клеточного иммунитета при употреблении "Фотостима" достигается за счет роста абсолютного количества фагоцитов а у 35% лиц также и за счет роста активности фагоцитов и NK-клеток. NK-клетки активируются под влиянием дисплазивных (аномальных) клеток, бактерий, их токсинов или продуктов метаболизма.
В результате в клетках-мишенях развивается апоптоз (программированная клеточная гибель), и клетки разрушаются. У 50% онкологических больных отмечается ослабление цитотоксического действия этих клеток против клеток-предшественников раковых клеток.

В целом, " Фотостим" специфически стимулирует пролиферацию клонов В-клеток костного мозга и продукцию вилочковой железы.
Действие "Фотостима" на злокачественные опухоли основано на воздействии на патофизиологические механизмы роста опухолей:
· воздействие на нарушенный процесс регуляции роста клеток;
· влияние на взаимосвязь между опухолевым процессом и организмом в целом.

"Фотостим" стимулирует формирование антител к опухолевым клеткам, активирует регенерацию пораженных тканей и, таким образом, увеличивает продолжительность жизни (или предотвращает ее сокращение) и значительно улучшает качество жизни онкологических больных. Кроме того, во многих случаях тормозится рост первичного очага опухоли и предотвращается появление метастазов.

"Фотостим" способен не только тормозить рост опухолей и вызывать их разрушение, усиливать и активировать имеющиеся механизмы защиты организма, но и уничтожать предшественников раковых клеток - дисплазивные (аномальные) клетки.

Образно выражаясь, фотостим является "разведывательно-диверсионной группой", задачей которой является обнаружение врага - клеток, отличающихся от нормальных, передача информации в центр (в мозг) и осуществление скоординированных мероприятий по их уничтожению.

Клинические исследования фотостима.

Клинические исследования показали, что "Фотостим" :
· в 60-70% случаев стимулирует рост популяции лимфоцитов, а в 30-40% случаев - популяции нейтрофилов в крови;
· "Фотостим" стимулирует рост абсолютного количества фагоцитов, а у 35% лиц также и рост активности фагоцитов;
· "Фотостим" значительно тормозит рост злокачественных опухолей;
· "Фотостим" уменьшает размер опухоли;
· ослабляет формирование метастазов, вплоть до полного предотвращения;
· "Фотостим" ослабляет побочные эффекты лучевой и химиотерапии;
· "Фотостим" противодействует уменьшению продолжительности жизни;


"ФОТОСТИМ"
позволяет
предотвратить возникновение
м е т а с т а з о в
!

Его уникальность заключается в том, что
он попадает только в онкологические клетки.
После фотоактивации дневным светом,
онкологические клетки погибают.

1) Онкологическая клетка поглощает фотосенсибилизатор, например, "ФОТОСТИМ".


2) Орган освещается светом. Онкологическая клетка погибает.


Заключение института Геронтологии.
2005 год.

Анализ полученных результатов свидетельствует о том,
что применение БАД "Фотостим" оказывает существенное
влияние на пациентов: появление бодрости,
нормализация сна, улучшение показателей
красной крови.
"Фотостим" оказывает позитивное влияние на
реологические свойства крови.

ВЫВОДЫ (фрагмент из заключения института геронтологии):

"Фотостим" оказывает положительное влияние
на репаративные функции пациентов,
оказывает иммуномодулирующий эффект.
"Фотостим" СПОСОБСТВУЕТ противодействию факторам
с т а р е н и я человеческого организма.

Дексаметазон широко используется в нейрохирургической практике для уменьшения трифокального отека, вызываемого опухолью или абсцессом головного мозга. Высокие дозы метилпреднизолона ранее применяли при травмах спинного мозга, но на сегодняшний день высокие дозы глюкокортикоидов не входят в стандарт лечения травмы спинного мозга, хотя и могут рассматриваться в качестве одного из возможных вариантов лечения.

Дексаметазон:
• Уменьшение перифокалыюго отека у пациентов с опухолями головного и спинного мозга или инфекционными очагами в головном мозге.
• Профилактика послеоперационной тошноты и рвоты.
• Использование глюкокортикоидов, включая дексаметазон, не рекомендуется для улучшения исхода или снижения ВЧД у пациентов с тяжелой травмой головного мозга.

Метилпрелнизолон:
• При повреждениях спинного мозга внутривенно вводят 30 мг/кг болюсно и затем 5,4 мг/кг в час в течение следующих 23 часов (в настоящее время не рекомендуется).

Дозы и способ назначения глюкокортикоидов. Дексаметазон назначают перорально или внутривенно. Обычная доза для взрослых составляет 4 мг 4 раза в день перорально или 8-32 мг внутривенно во время индукции. Для детей доза составляет 200-300 мкг/кг в сутки.

Не существует единого мнения по поводу оптимальной дозировки дексаметазопа как для перорального приема, так и для внутривенного введения. Низкие дозы могут быть так же эффективны, как и высокие, но вызывают меньше побочных эффектов.

Дексаметазон и метилпреднизолон — синтетические кортикостероиды с преимущественным глюкокортикоидным эффектом. У дексаметазопа имеется минимальная минералокортикоидная активность, делающая его идеальным препаратом для лечения отека головного мозга.

Действие глюкокортикоидов опосредовано специфическими рецепторами в цитоплазме клеток или в ядре. Комплекс стероид-рецептор связывается с ДНК и контролирует синтез специфических информационных РНК (иРНК), регулирующих синтез белка. Рецепторы к стероидам обнаружены во всех тканях организма. Уменьшение отека во многом зависит от противовоспалительной активности дексаметазопа. Он вызывает уменьшение синтеза провоспалительных цитокинов, таких как гистамин, интерлейкип-1, интерлейкин-2, и усиливает синтез противовоспалительных медиаторов, таких как липокортин. Липокортин ингибирует фосфолипазу А2, уменьшая синтез арахидоновой кислоты, из которой образуются практически все медиаторы воспаления.


Неврологические эффекты глюкокортикоидов:
• У пациентов, получавших до операции дексаметазон, могут отмечаться выраженные улучшения неврологической симптоматики.
• Стероиды влияют па настроение и могут вызывать психоз.
• При стереотаксической биопсии стероиды помогают избежать нежелательных побочных эффектов.
• Проводилось проспективное CRASH-исследование 10008 пациентов (Corticosteroid Randomization After Significant Head —рандомизированное исследование действия кортикостероидоп после тяжелой травмы головы). Рутинное назначение метилпреднизолона у пациентов с черепно-мозговой травмой (2 г с последующим введением в дозе по 0,4 г в час в течение 48 часов) увеличивало смертность в опытной группе по сравнению с контрольной, где пациенты получали плацебо.
Относительный риск смертности через две недели — шесть месяцев после травмы в опытной группе также был выше, чем в контрольной (относительный риск

Метаболические эффекты глюкокортикоидов:
• Нарушается метаболизм углеводов. Усиливается глюконеогенез, в результате повышается выведение глюкозы печенью. Дополнительно уменьшается утилизация глюкозы периферическими тканями, что предрасполагает к развитию гипергликемии. Усиливается катаболизм белка, что приводит к снижению мышечной массы.
• Происходит перераспределение жировой ткани с формированием типичной кушингоидной фигуры у пациентов, длительное время получавших глюкокортикоиды.

Действие глюкокортикоидов на почки:
• Минералокортикоидная активность приводит к увеличению реабсорбции натрия. В почечных канальцах усиливается экскреция ионов водорода и калия, что приводит к развитию гипокалиемии.

Действие глюкокортикоидов на сердечно-сосудистую систему:
• Задержка натрия и воды, развивающаяся при любой мипералкортикоидной активности, приводит к артериальной гинертензии и периферическим отекам.


Действие глюкокортикоидов на иммунную систему:
• Повышается риск инфекций у пациентов, получающих стероиды, но в то же время подавляется нормальный ответ на заражение, что приводит к позднему выявлению инфекционных осложнений.

Подавление функции надпочечников глюкокортикоидами:
• Терапия глюкокортикоидами подавляет функцию коры надпочечников, нарушая реакции организма на стрессовые воздействия. Пациенты, получавшие более 10 мг глюкокортикоидов в сутки (в пересчете на преднизолон), и периоперационном периоде, нуждаются в продолжении глюкокортикоидной терапии.

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ):
• У пациентов, получавших глюкокортикоиды, часто отмечаются незначительные симптомы раздражения слизистой оболочки ЖКТ. Глюкокортикоиды повышают риск желудочно-кишечных кровотечений и перфорации. Обычно в сочетании с глюкокортикоидной терапией назначают ингибиторы протонной помпы.

Кратко о применении глюкокортикоидов в анестезиологии:
• Дексаметазон — идеальное средство для купирования послеоперационной тошноты и рвоты у нейрохирургических пациентов. Взрослым достаточно дозы 4 мг.
• 5 мг преднизолона эквивалентны 750 мкг дексаметазона.
• Гипергликемия — обычное состояние после назначения дексаметазона и проявляется через несколько часов после внутривенного введения (т.е. в послеоперационном периоде), поэтому необходимо проводить регулярный контроль глюкозы крови, а при необходимости определять дозу инсулина в зависимости от уровня гликемии.

• Назначение больших доз стероидов приводит к перераспределению нейтрофильного пула и повышению количества нейтрофилов в крови в отсутствии инфекции.
• Длительный прием дексаметазона может вызвать значительный регресс лимфомы, что приводит к неинформативным биопсиям. Поэтому при подозрении лимфомы необходимо заранее обсудить с хирургом назначение дексаметазона.
• Продолжаются споры относительно проведения заместительной терапии низкими дозами глюкокортикоидов пациентам в критическом состоянии.

методическое пособие

ОСОБЕННОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ НЕКОТОРЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И СИНДРОМАХ

Глюкокортикоиды имеют прочное место в ревматологии и являются наиболее мощными и универсальными противовоспалительными препаратами, обладающими, кроме того, и выраженной иммуномодулирующей активностью. Именно благодаря им был достигнут значительный прогресс в лечении большинства ревматических заболеваний, прежде всего системной красной волчанки. При таких заболеваниях, как системная склеродермия, системные васкулиты, ревматическая полимиалгия, дерматомиозит/полимиозит, гигантоклеточный артериит, эозинофильный фасциит, глюкокортикоиды являются средствами первого ряда.

У больных системной красной волчанкой, в зависимости от проявлений заболевания и его тяжести, глюкокортикоиды могут назначаться как системно, так и местно (табл. 9).

Таблица 9. Способы назначения глюкокортикоидов при системной красной волчанке.
Applied Therapeutics, 1995 [8]

СостояниеСпособ назначения
Кожные проявленияМестное применение или введение в очаг поражения
Незначительная активность заболеванияПреднизолон b 2-стимуляторов с помощью стационарного ингалятора или инъекций.

Схема проведения "спасительного" курса: 30-60 мг/сутки преднизолона (или эквивалентная доза другого препарата) в виде однократного приема в течение 2 дней, в последующие дни при стабилизации состояния – снижение дозы и отмена. Детям – 1-2 мг/кг в течение 1-5 дней, не снижая дозу.

Необходимо учитывать следующие особенности применения глюкокортикоидов у больных бронхиальной астмой:

  1. при тяжелом приступе бронхиальной астмы глюкокортикоиды следует применять как можно раньше, так как они предотвращают внезапную смерть, снижают вероятность рецидива. В таких случаях более безопасно для больного получить "излишнюю" терапию глюкокортикоидами, чем подвергнуться риску развития потенциально фатального астматического приступа;
  2. при тяжелом приступе бронхиальной астмы необходимо вводить внутривенно быстродействующий глюкокортикоид (преднизолона фосфат, гидрокортизона гемисукцинат и другие). Если нет возможности парентерального введения, больной должен принять глюкокортикоид внутрь;
  3. эффект глюкокортикоидов отмечается только через 1-2 часа после их внутривенного введения. Поэтому необходимо комбинировать глюкокортикоиды с бета2-стимуляторами и/или аминофиллином (эуфиллином);
  4. ингаляционные глюкокортикоиды (беклометазона дипропионат и другие) являются средством профилактики приступов бронхиальной астмы (см. ниже), они способствуют снижению дозы системных глюкокортикоидов или вообще позволяют обойтись без их назначения. При обострении бронхиальной астмы перед назначением ингаляционного глюкокортикоида можно провести короткий (5-7 дней) курс глюкокортикоидов внутрь.

Необходимость применения глюкокортикоидов при инфекциях возникает в тех ситуациях, когда чрезмерно выраженные иммунные реакции могут скорее усугубить имеющийся патологический процесс, чем привести к его разрешению. Несмотря на частое назначение глюкокортикоидов при тяжелых формах инфекций, их эффект объективно доказан только при ограниченном числе инфекционных заболеваний. Эти данные были обобщены Американским обществом по инфекционным болезням в 1992 году [9].

При пневмоцистной пневмонии (у больных со СПИДом) глюкокортикоиды, применяемые в первые 72 часа от начала введения антибиотиков, значительно ослабляют воспаление, улучшают оксигенацию, снижают частоту развития дыхательной недостаточности и смертности.

При туберкулезном перикардите назначение глюкокортикоидов ведет к быстрому улучшению состояния больных и снижению летальности.

При туберкулезном менингите глюкокортикоиды уменьшают риск развития осложнений, в частности, гидроцефалии. Дексаметазон в этом случае вводится внутримышечно в дозе 12 мг/день взрослым и 8 мг/день детям с массой тела менее 25 кг в течение 3 недель с постепенной отменой в последующие 3 недели.

При тифозной лихорадке глюкокортикоиды снижают смертность больных с шоком (дексаметазон: первая доза – 3 мг/кг, далее восемь доз по 1 мг/кг каждые 6 часов, внутривенно).

Терапевтический эффект глюкокортикоидов также подтвержден при столбняке, инфекционном мононуклеозе с прогрессирующей бронхообструкцией, гнойном менингите (особенно вызванном Haemophilus influenzae), тяжелых формах ларинготрахеобронхита ("ложный круп"), аллергическом бронхолегочном аспергиллезе.

Эффект глюкокортикоидов не доказан при церебральных формах малярии, вирусном бронхиолите, остром вирусном гепатите, хроническом гепатите B, септическом шоке, herpes zoster.

В любом другом случае к необходимости использования глюкокортикоидов необходимо подходить индивидуально, принимая во внимание соотношение возможной пользы и риска от их применения.

В многочисленных контролируемых исследованиях доказана эффективность короткого курса дексаметазона при бактериальном менингите у детей, вызванном Haemophilus influemae, и, возможно, Streptococcus pneumoniae. Дексаметазон снижает летальность, способствует быстрому уменьшению лихорадки, купирует отек мозга и улучшает неврологический прогноз, включая уменьшение случаев потери слуха.

Эффект дексаметазона обусловлен торможением индуцированного продуктами распада бактерий высвобождения из макрофагов, астроцитов и других клеток биологически активных веществ – цитокинов (интерлейкин-1,-6 и другие), простагландинов, фактора активации тромбоцитов, – которые увеличивают проницаемость гемато-энцефалического барьера, вызывают менингеальное воспаление, повышают внутричерепное давление и ухудшают мозговой кровоток. Кроме того, дексаметазон снижает образование окиси азота, усиливающей повреждение нервной ткани [10].

Принципиально важно, чтобы первая доза дексаметазона была введена, как минимум, за 10-15 минут до начала применения антибиотиков, поскольку они вызывают лизис микроорганизмов, при котором происходит высвобождение указаных выше биологически активных веществ под действием фрагментов разрушенной бактериальной клетки. Дексаметазон вызывает некоторое снижение проницаемости гемато-энцефалического барьера, однако она сохраняется на уровне, достаточном для прохождения антибиотиков, используемых при менингите.

Дозировка: по 0,15 мг/кг внутривенно каждые 4 часа в течение 4 дней.

Меры предосторожности: необходимо следить за состоянием желудочно-кишечного тракта, при развитии кровотечения или мелены препарат отменяется. Не следует применять данную методику у новорожденных (не доказана эффективность) и при вирусном менингите.

Глюкокортикоиды применяются в виде коротких курсов для индукции ремиссии. При неспецифическом язвенном колите, особенно при локализации в дистальном отделе, глюкокортикоиды применяют в качестве препаратов первого ряда в виде свечей или клизм (гидрокортизон, преднизолон).

При средне-тяжелой и тяжелой форме неспецифического язвенного колита и болезни Крона преднизолон (преднизон) применяют внутрь (40-60 мг/день). Парентерально глюкокортикоиды вводят стационарным больным с тяжелой/молниеносной формой в течение 7-10 дней (40-60 мг/день). После восстановления нормального питания больных переводят на преднизолон внутрь с последующей постепенной отменой. В любом случае следует стремиться к возможно более коротким курсам глюкокортикоидов.

Для уменьшения системного действия применяют специальные эфиры преднизолона (метасульфобензоат) или новые препараты (беклометазона дипропионат, тиксокортола пивалат, будезонид) [11]. Перспективным является применение будезонида в виде специальной оральной лекарственной формы с контролируемым высвобождением в толстом кишечнике. При болезни Крона будезонид по эффективности равен преднизолону, но превосходит его по переносимости и в меньшей степени угнетает гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему. Учитывая, что эффект от лечения развивается медленно (максимум через 4-8 недель), будезонид рекомендуется применять длительно для поддержания стойкой ремиссии [12].

Глюкокортикоиды хорошо проникают через плаценту. Природные и нефторированные препараты, в целом, безопасны для плода, не ведут к внутриутробному развитию синдрома Кушинга и угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. Фторированные глюкокортикоиды при длительном приеме могут вызывать нежелательные реакции, в том числе и уродства.

Глюкокортикоиды применяют для профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей. Риск смертности и осложнений от синдрома дыхательных расстройств новорожденных снижается на 40-50% при введении глюкокортикоидов матери. Используют глюкокортикоиды длительного действия, чаще всего дексаметазон. Препарат вводят матери при сроке беременности до 34 недель внутримышечно за 24-48 часов до ожидаемых родов. Если преждевременные роды не произошли в течение 7 дней после введения дексаметазона, то допустимо проведение повторного курса.

Роженице, принимавшей глюкокортикоиды в течение последних 1,5-2 лет, для предупреждения острой надпочечниковой недостаточности следует дополнительно вводить гидрокортизона гемисукцинат по 100 мг каждые 6 часов.

При кормлении грудью низкие дозы глюкокортикоидов, эквивалентные 5 мг преднизолона, не представляют опасности для ребенка, так как глюкокортикоиды плохо проникают в грудное молоко. Более высокие дозы препаратов и их длительный прием могут вызвать задержку роста и угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.

В настоящее время к ГКС относятся как естественные гормоны коры надпочечников с преимущественно глюкокортикоидной функцией — кортизон и гидрокортизон (кортизол), так и их синтезированные аналоги — преднизон, преднизолон, метилпреднизолон и др., включая галогенированные (фторированные) производные — триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон и др. Широкий спектр физиологических и фармакологических эффектов глюкокортикоидов (адаптогенный, противовоспалительный, обезболивающий и жаропонижающий, неспецифический мембраностабилизирующий и противоотечный, противоаллергический и иммуносупрессивный, гематологический, гемодинамический и противошоковый, антитоксический, противорвотный и др.) делает эти препараты чуть ли не универсальными лекарственными средствами, и сегодня трудно найти такое патологическое состояние, при котором на том или ином этапе развития они не были бы показаны. Среди показаний в первую очередь можно выделить так называемые ревматические заболевания, болезни почек, крови, аллергические заболевания, трансплантации, ургентные состояния.

В зависимости от цели различаются три варианта терапии ГКС; при этом любая из них может быть как ургентной, так и плановой.

  • Заместительная терапия, проводимая при надпочечниковой недостаточности, должна имитировать как базальную секрецию надпочечников и ее суточный ритм, так и ее усиление при стрессе; при этом используемые дозы близки к суточной секреции гормона. Здесь предпочтительнее применять естественный гормон — гидрокортизон (солу кортеф), обладающий глюкокортикоидной и определенной минералокортикоидной активностью, в дозе от 20-25 до 30-37,5 мг в сутки. При незначительном выпадении минералокортикоидной функции (небольшие потери соли) бывает достаточно его одного. При выраженной потере соли или при использовании эквивалентных доз преднизолона (от 5 до 7,5 мг), который может оказаться более эффективным, добавляется кортикостероид с выраженной минерало- и некоторой глюкокортикостероидной активностью — флудрокортизон (кортинефф, кортеф). На практике применяются те минимальные дозы, которые обеспечивают хорошее самочувствие и работоспособность, нормальный уровень АД и электролитов крови. При стрессе доза гидрокортизона может достигать 250-300 мг в сутки. Для имитации ритма секреции 2/3 дозы назначаются в 8 часов и 1/3 — в 16.
  • При блокирующей (подавляющей) терапии используется эффект, чаще всего рассматриваемый как побочный, — блокада оси гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников (ГГКН). Так, при терапии адреногенитального синдрома вводимые извне ГКС кроме заместительной выполняют и блокирующую функцию в отношении гиперсекреции АКТГ и андрогенов. ГКС подавляют и секрецию ТТГ, что наряду со снижением уровня тиреоидсвязывающего глобулина и торможением конверсии Т4 в Т3 уменьшает тиреоидную активность и используется при лечении тиреотоксических кризов. Наиболее активно ось ГГКН подавляется естественными ГКС или препаратами с длительным тканевым периодом полураспада (фторированные гормоны — дексаметазон, бетаметазон); при этом применяются как физиологические, так и более высокие (фармакодинамические) дозы.
  • Большинство показаний к фармакодинамической терапии базируются на одной особенности ГКС — уникальном сочетании противовоспалительного и иммунодепрессивного эффектов. Это сочетание лежит в основе традиционных представлений о том, что так называемые ревматические болезни, где воспаление является следствием иммунопатологического процесса, служат чуть ли не абсолютным показанием к ее проведению.

В отличие от плановой терапии применение ГКС в ургентных ситуациях носит, как правило, симптоматический, реже патогенетический характер и не заменяет, а дополняет другие методы лечения. В рамках неотложной терапии ГКС применяются при острой надпочечниковой недостаточности, тиреотоксическом кризе, аллергических заболеваниях (сывороточная болезнь, анафилактический шок, бронхиальная астма, крапивница, отек Квинке), заболеваниях печени (печеночно-клеточная недостаточность), неврологических заболеваниях (туберкулезный и бактериальный менингит, некоторые формы отека мозга), различных видах шока (кроме кардиогенного).

Из-за обилия побочных эффектов терапия ГКС направлена в основном на достижение максимального эффекта при назначении минимальных доз, величина которых определяется заболеванием и не зависит от массы тела и возраста; доза корректируется в соответствии с индивидуальной реакцией. Приняты две принципиально разные схемы назначения ГКС:

  • начиная с наименьшей возможной дозы, увеличивают ее при недостаточном эффекте до оптимальной; при этом возникает опасность увеличения сроков лечения, потери эффективности и развития побочного действия;
  • начиная с максимальных суточных доз, их снижают после получения клинического эффекта; при этом достигается скорейший эффект, уменьшаются длительность лечения и суммарная доза ГКС.

В зависимости от суточной дозы (в пересчете на преднизолон) и длительности применения ГКС принято выделять несколько видов терапии, имеющих различные показания:

  • в ситуациях, непосредственно угрожающих жизни, назначается интенсивная терапия сверхвысокими (до 500–4000 мг внутривенно) или средними/высокими (25–150 мг внутрь) дозами (пероральная доза преднизолона эквивалентна примерно 1/6 внутривенной) — такая терапия может проводиться несколько дней и не требует постепенной отмены;
  • при тяжелых обострениях или при хроническом течении тяжелых заболеваний (лейкозы, некоторые коллагенозы, гемолитическая анемия, тромбоцитопении) проводится лимитированная терапия, ограниченная неделями при использовании внутрь высоких доз (80–200 мг) и неделями или месяцами в случае применения средних доз (25–60 мг); максимальные дозы, назначаемые вначале, по мере улучшения состояния ступенчато уменьшаются с последующим переходом на поддерживающие;
  • при ряде хронических заболеваний (бронхиальная астма, ревматоидный артрит) проводится длительная терапия низкими дозами (до 10 мг), однако дозы менее 5 мг скорее всего являются лишь заместительными и дают клинический эффект только при атрофии коры надпочечников, индуцированной длительной глюкокортикоидной терапией.

Важной проблемой терапии ГКС является выбор препарата. Фармакокинетические и фармакодинамические свойства ГКС, включая их побочные эффекты, существенно различаются у отдельных препаратов (табл. 1, табл. 2). Приняв за единицу выраженность различных эффектов гидрокортизона, можно получить количественные характеристики активности отдельных препаратов. При сравнении ГКС чаще всего анализируется противовоспалительное действие этих препаратов, в соответствии с которым и рассчитывается эквивалентная пероральная доза, снижающаяся по мере увеличения противовоспалительной активности. Ее возрастание, параллельное увеличению длительности действия отдельных ГКС, сопровождается уменьшением минералокортикоидной активности, которой у метилпреднизолона (солу-медрола) и фторированных соединений вообще можно пренебречь.

Соотношение терапевтического и побочных эффектов позволяет утверждать, что в настоящее время препаратом выбора для длительной и пожизненной терапии является метилпреднизолон (солу-медрол). В настоящий момент солу-медрол широко используется в лечении аутоиммунных заболеваний, в трансплантологии и интенсивной терапии. Многообразие форм выпуска позволяет использовать препарат во всех возрастных категориях в оптимальных дозировках.

Вторым по эффективности препаратом остается в большинстве случаев преднизолон. Во многих же ургентных ситуациях определенными достоинствами обладают фторированные соединения: дексаметазон (дексазон, дексона) и бетаметазон (целестон, дипроспан). Однако в случае неотложной терапии, при которой противовоспалительное действие не играет ведущей роли, сравнительная оценка эффективности и безопасности различных препаратов весьма затруднительна по крайней мере по двум причинам:

  • соотносить эффективность и безопасность различных препаратов можно только на основе их эквивалентных доз. Между тем, если для различных побочных эффектов отдельных ГКС имеются характеристики относительной активности, из всех лечебных эффектов сравнивается только противовоспалительный, в соответствии с которым и рассчитывается эквивалентная доза;
  • о соотношении доз при пероральном и парентеральном применении конкретных препаратов отсутствуют однозначные данные даже тогда, когда речь идет о противовоспалительном эффекте, не говоря уже о других лечебных или побочных свойствах.

В связи с вышеуказанными трудностями была предложена условная эквивалентная единица (УЭЕ), за которую принимаются минимальные эффективные дозы. Показано, что выраженные в УЭЕ максимальные суточные эффективные дозы фторированных ГКС (дексаметазона и бетаметазона) в пять раз меньше, чем у негалогенированных препаратов. Это обеспечивает не только более высокую эффективность и безопасность данной группы препаратов, назначаемых в определенных ситуациях, но и их фармакоэкономические преимущества.

Как бы тщательно ни проводился выбор препарата, режима дозирования и вида терапии, полностью предотвратить развитие тех или иных побочных эффектов при применении ГКС не удается. Характер побочных реакций может зависеть от ряда причин (табл. 3).

Вероятность и выраженность подавления оси ГГКН с развитием вначале функциональной недостаточности, а позже и атрофии коры надпочечников определяются дозой и длительностью терапии. Прекращение глюкокортикоидной терапии почти всегда сопряжено с угрозой развития острой надпочечниковой недостаточности.

В. В. Городецкий, кандидат медицинских наук
А. В. Тополянский, кандидат медицинских наук

Читайте также:

Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!
При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.