Фебрильная нейтропения у пациентов со злокачественными новообразованиями


Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

  • Код по МКБ-10
  • Причины
  • Симптомы
  • Диагностика
  • Какие анализы необходимы?
  • Лечение
  • К кому обратиться?
  • Дополнительно о лечении
  • Профилактика
  • Прогноз

Прогрессирование данного состояния чревато угрозой жизни.


[1], [2], [3], [4]

Код по МКБ-10

Причины фебрильной нейтропении

Тяжелое состояние больного и вероятность проявления еще больших проблем со здоровьем, выраженных осложнениями бактериального и инфекционного генезиса напрямую зависят от уровня нейтрофилов в сыворотке. Низкие показатели количества данных клеток крови из группы лейкоцитов и определяют степень выраженности нейтропении. Причины фебрильной нейтропении могут быть:


[5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]

Симптомы фебрильной нейтропении

Патологическое состояние проявляются очень быстро. Визуальная реакция, выраженная симптоматикой, способна появиться буквально за считанные часы. Известны случаи, когда нейропения развилась в течение десятков минут. Симптомы фебрильной нейтропении:

  • На фоне резкого падения абсолютного количества нейтрофилов (это показатель меньше 500) или гранулоцитов (это показатель меньше 1000), наблюдается резкий рост температуры тела больного до 38 °C и более.
  • Общее падение тонуса всего тела, вплоть до астенического синдрома тяжелой степени выраженности.
  • Мелкий тремор.
  • Учащение сердечного ритма.
  • Снижение артериального давления. Такое проявление способно привести к шоковому состоянию или сердечно-сосудистому коллапсу.
  • Возможно сильное потоотделение.

На основе вышесказанного можно подвести небольшой итог, что фебрильная нейтропения – это симптоматика исключения, диагноз патологии констатируется без патогномоничных симптомов. Если в дальнейшем удается определить воспалительный очаг, тогда диагноз уточняется и корректируется. Например, речь может идти о развивающемся сепсисе бактериальной этиологии или пневмонии.


[12], [13], [14], [15]

Фебрильная нейтропения у онкологических больных

Лица, анамнез которых отягощен онкологией любой локализации, относятся к группе риска по заражению инфекцией. У таких больных значительно выше процент гнойно–воспалительных осложнений, чем у пациентов, не отягощенных подобной патологией. Данный риск инфицирования у таких пациентов во многом зависит от характера онкологического заболевания, его локализации, тяжести протекания, а так же некоторых факторов, предрасполагающих к этому. Исходя их этого, фебрильная нейтропения у онкологических больных встречается гораздо чаще, чем у больных с другими заболеваниями.

Фебрильная нейтропения у онкологических больных с солидными опухолями встречается много реже, так как иммуносупрессии после проведения цитостатической терапии маловыражены. Гранулоцитопения при такой клинической картине проявляется непродолжительное время, вероятность инфекционного поражения незначительна, но полностью ее исключить нельзя. Больной способен инфицироваться и в результате естественной обструкции: искусственный или врожденный дефект анатомических мембран, последствия применения шунтов, катетеров, протезов, а так же при недостаточности функционирования рецепторов центральной нервной системы. Но такое поражение, как правило, не сопровождается, сколь ни будь существенной, инфекцией

Чем продолжительнее и тяжелее патология, тем выше риск инфицирования. Но на рассматриваемый показатель способны влиять и выбранные для терапии прпараты, кратность приемов при химиотерапевтическом лечении.

Определена и некоторая преимущественная локализация очагов инфекции у пациентов, страдающих на гемабластоз: около 34 % случаев инфицирования приходится на поражение кровотока; 22 % затрагивает глотку, гортань и ротовую полость. Около 13 % приходится на респираторные заболевания, преимущественно пневмонию, из них приблизительно процента - синуситы. Такой же процент (13 %) - это инфицирование мягких тканей и кожного эпидермиса. Около семи процентов – поражение органов желудочно-кишечного тракта, пять – флебиты и внутрисосудистые катетеры. Приблизительно три процента приходится на инфицирование мочевыделительной системы, все остальные случаи составляют около двух процентов. При этом в более половины случаев определить локализацию очага воспаления так и не удалось.


[16], [17], [18], [19], [20], [21]

Диагностика фебрильной нейтропении

Даже при малейшем подозрении на данное патологическое состояние необходимо срочное комплексное обследование. Диагностика фебрильной нейтропении включает:

  • В обязательном порядке проводится исследование мочи и кала. Результат анализа может показать присутствие воспалительного процесса в организме пациента (повышение СОЭ, С-реактивного белка).
  • Клинический анализ образцов крови.
  • Визуальный осмотр, с применением необходимого инструмента, носоглотки и зева.
  • Лабораторное исследование рвотных масс и легочных или других мокрот.
  • Анализ других биологических жидкостей пациента.
  • Исследование для обнаружения и установления природы бактерий, выделенных из материала больного.
  • Бактериоскопическое исследование – метод обследования жидких мазков, нанесенных на предметное стекло.
  • Пальпация лимфатических узлов.
  • Аускультация и рентген легких.
  • Осмотр кожных покровов и визуально доступной слизистой.


[22], [23], [24]

Какие анализы необходимы?

К кому обратиться?

Лечение фебрильной нейтропении

В случае если у специалиста существует хотя бы незначительное подозрение на рассматриваемую патологию и проведены необходимые диагностические мероприятия, лечение фебрильной нейтропении начинают незамедлительно, даже при отсутствии конкретной этиологии заболевания и эрадикации возбудителя.

Проводится эмпирическая терапия антибиотиками. В случае данного диагноза отдается предпочтение антибиотикам широкого спектра.

Классикой комплексной терапии является применение противогрибкового лекарственного средства и трех антибиотиков. Стоит отметить, что такой подход эффективно перекрывает практически весь диапазон возможных возбудителей инфекционных заболеваний. Например, такой комплекс лекарств одинаково эффективно угнетает как стрептококки, анаэробные микроорганизмы, так и стафилококки.

Если еще доподлинно не известен возбудитель, и, что естественно, не определена чувствительность к определенному антибиотику, то в исходный протокол лечения вводят сочетания, пример одного из которых приведен ниже.

  1. Лекарственные препараты, относящиеся к группе аминогликозидов (преимущественно назначаются антибиотики II или III поколения). К таким можно отнести, например, амикацин или гентамицин.

Высокоактивный препарат, эффективно угнетающий аэробные грамотрицательные бактерии, негативно влияющий на бактериальный синтез белка, гентамицин вводится в организм больного внутримышечно или внутривенно (способ введения определяется лечащим доктором). Взрослому пациенту разово вводят лекарство из расчета 1 – 1,7 мг на килограмм веса больного, суточное количество – от 3 до 5 мг на килограмм массы. На протяжении дня лекарство вводят два – четыре раза. Продолжительность лечения от семи до десяти дней. Для малышей, которым уже исполнилось два года, доза рассчитывается исходя из показателя: 3 – 5 мг/кг, разбитых для трехкратного приема. Малышам до двух лет суточное количество препарата – от 2 до 5 мг/кг, разбитое на три ввода на протяжении дня. Только что рожденным и недоношенным деткам эта же суточная дозировка разбивается на два приема.

Не следует назначать препарат при гиперчувствительности к гентамицину и другим антибиотикам группы аминогликозидов, а также при беременности и в период кормления малыша грудью, при тяжелой форме почечной недостаточности или неврите слухового нерва.

Мощный полусинтетический антибиотик амикацин вводится капельно или струйно. Способ введения – внутривенно или внутримышечно каждые восемь часов по 5 мг на килограмм веса малыша или через 12 часов, но дозировкой 7,5 мг на килограмм массы тела больного. Максимальное количество препарата, которое можно применять на протяжении суток - 15 мг на килограмм, но не больше 1,5 г в сутки. Продолжительность лечебного курса в случае внутривенного введения – три – семь дней, при внутримышечном – от семи до десяти дней.

Стартовое количество препарата для недоношенных деток – 10 мг/кг, в последствие 7,5 мг/кг. Прием проводится через 18 часов или сутки. Новорожденным – дозировка та же, а интервал между вводами 12 часов. Требуется коррекция доз, если в анамнезе больного имеется почечная недостаточность.

Не рекомендуется прием данного лекарственного средства при гиперчувствительности к гентамицину и другим антибиотикам группы аминогликозидов, а также при беременности и в период кормления малыша грудью, при тяжелой форме почечной недостаточности или неврите слухового нерва.

  1. В стартовом протоколе лечения обязательно вводятся ингибиторозащищенный аминопенициллиновые защитные ингибиторы. Например, можно использовать ампициллин-сульбактам или калия амоксициллин-клавуланат.

Лекарственное средство калия амоксициллин-клавуланат приписывается внутрь, внутримышечно. Количество назначаемого лекарства рассчитывается в пересчете на амоксициллин. Режим и дозы принимаются сугубо индивидуально. Они зависят от тяжести патологии, места локализации, названия распознанного возбудителя и его чувствительности к химическим соединениям. Доза разово назначается в зависимости от возрастной принадлежности пациента.

  • новорожденные до трех месяцев – суточное количество – 30 мг на килограмм веса малыша, разнесенные на два ввода.
  • дети старше трех месяцев – суточное количество – 25 мг на килограмм веса малыша, разделенные на два ввода (легкая инфекция) или 20 мг/кг трижды в сутки. При тяжелой инфекции по 45 мг/кг, разбитых на два приема или по 40 мг/кг трижды в сутки.
  • подросткам старше 12 и взрослым пациентам: 0,5 г дважды в сутки или 0,25 г трижды на протяжении дня.

Максимальное количество вводимого вещества в сутки – 0,6 г, для деток меньше 12 лет – суточный максимум соответствует 10 мг на килограмм веса пациента.

Противопоказано к назначению данное лекарственное средство при инфекционном мононуклеозе, желтухе, фенилкетонурии (нарушением метаболизма аминокислот, преимущественно фенилаланина), дисфункции печении и при индивидуальной непереносимости цефалоспоринов и других бета-лактамных препаратов.

  1. Обязательно вводится лекарство цефалоспориновой группы III поколения или карбапенемы. Может быть назначено цефтазидим или цефтриаксон, меропенем или имипенем.

Мощный антибиотик широкого спектра действия цефтриаксон назначается либо внутривенно, либо вводится в мышцу.

Суточная дозировка для взрослых пациентов и подростков старше 12 лет отвечает цифрам от 1 до 2 г одноразово или по 0,5 – 1 г дважды в сутки (каждые 12 часов). Доза за сутки не должно быть более 4 г.

Новорожденным до двух месяцев лекарственное средство вводят из расчета от 20 до 50 мг на килограмм веса грудничка.

Для маленьких деток, которым еще не исполнилось 12 лет, рассчитывается суточное количество от 20 до 80 мг на килограмм веса грудничка. Для малышей, масса которых превышает 50 кг, назначается доза взрослых.

Если расчетная дозировка берется 50 мг/кг, цефтриаксон вводится инфузией в вену на протяжении получаса. Продолжительность лечения определяется доктором в зависимости от тяжести патологии.

Не назначается препарат в случае гиперчувствительности к составляющим лекарства или другим пенициллинам, цефалоспоринам, карбапенемам.

Другим оптимальным сочетанием препаратов стартового периода можно назвать:

  • Один сильный бета-лактамный антибиотик широкого спектра действия, который принадлежит одной из групп: цефалоспорины III поколения, аминопенициллиновые защитные ингибиторы или карбапенемы.
  • Аналогично протоколу, предложенному выше, вводится один препарат из аминогликозидов.
  • А так же фторхинолоны III—IV поколения. Из принадлежащих к данным препаратам химических соединений, можно назвать спарфлоксацин или моксифлоксацин.

Спарфлоксацин вводится внутрь в утреннее время одноразово. Первые сутки – 0,4 г, далее 0,2 г. Продолжительность лечебного курса назначается лечащим врачом и корректируется от тяжести патологии, но преимущественно длится десять дней. В случае почечной недостаточности, дозировка препарата снижается.

Противопоказан спарфлоксацин при гиперчувствительности к его составляющим, при недостаточности глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы в анамнезе, в случае предрасположенности к эпилептическим припадкам, и острой почечной недостаточности.

Обязательно используются сильные противогрибковые лекарства. Это может быть флюконазол или кетоконазол, для усиления фармакодинамики применяемых антибактериальных препаратов рекомендуется параллельно вводить и метронидазол.

Флюконазол применяется в форме капсул внутрь. В зависимости от определенного возбудителя количество препарата назначается несколько различной дозировкой, но в среднем, как правило, стартовое число составляет 0,4 г, в последующем количественное введение может снижаться до 0,2 г или оставаться неизменным. Препарат вводится одноразово в сутки. Продолжительность терапии шесть – восемь недель.

Не следует назначать лекарственное средство, если у пациента в анамнезе наблюдается повышенная непереносимость компонентов препарата, а так же женщинам в период беременности и лактации, деткам, не достигшим пятилетнего возраста.

Противопротозойное и противомикробное лекарственное средство метронидазол применяется дозировкой, зависящей от источника поражения. Доза назначается цифрами по 0,25 - 0,5 г, принимаемых дважды в сутки. Продолжительность терапии пять – восемь дней. В случае медицинской необходимости лечение можно повторить, сделав перерыв в три – четыре недели. Суточное количество вводимого лекарства может составлять от 0,75 до 1 г.

Метронидазол не рекомендуется к приему, если в анамнезе пациента диагностирована лейкопения, дисфункция печени, органическое поражение центральной нервной системы, индивидуальная непереносимость составляющих препарата, период беременности и кормления новорожденного грудью.

Если есть подозрение, что возбудителем воспалительного процесса являются энтерококки или стафилококки, лучше сразу расписывать в протокол лечения ванкомицин, заменяя им лекарственные средства аминогликозидовой группы, так как их совместное применение нежелательно, исходя из того, что такой тандем взаимоусиливает нефротоксичность химических соединений.

Ванкомицин поступает в организм больного капельно в вену. Взрослый пациент получает по 0,5 г каждые шесть часов или 1 г через 12 часов. Чтобы исключить у больного провоцирование коллаптоидных реакций, озвученный объем необходимо вводить приблизительно около часа по времени. Маленьким пациентам суточная дозировка назначается из расчета 40 мг на килограмм веса ребенка. Скорость введения аналогична. Если больной страдает на проблемы с выведением мочи (сбой в работе почек), дозировка корректируется с учетом клиренса креатинина.

В некоторых случаях препарат приписывается внутрь, тогда взрослое суточное количество лекарства вводится от 0,5 до 2 г, разбитых на три – четыре приема, маленьким пациентам – 40 мг на килограмм веса ребенка, разнесенных на три - четыре ввода.

Рассматриваемый препарат не рекомендован к назначению при неврите слухового нерва, индивидуальной непереносимости составляющим лекарственного средства, при первом триместре беременности и во время грудного вскармливания.

Наибольшее количество препарата, допускаемое к приему в течение суток, не должно быть больше 4 г.

Если обосновано подозревается как источник патологии микрофлора типа Pseudomonas, лучше сразу назначить препарат тикарциллин или аналогичный ему.

Способ приема и дозировку данного лекарственного средства расписывает доктор, опираясь на общую клиническую картину и возраст пациента. Недопустим ввод лекарства, если в анамнезе пациента наблюдается гиперчувствительность к тикарциллину или к бета-лактамным антибиотикам.

Если возбудитель патологии был установлен, то терапия корректируется исходя из этих знаний. Проведена интенсивная трехдневная терапия, а состояние больного не улучшилось – в лечение вводится амфотерицин B. При его назначении идет отмена аминогликозидов, чтобы не допустить развития поражения почек.

В случае диагностирования фебрильной нейтропении, не допускается ввод жаропонижающих лекарственных средств. Последствие их применения меняет клиническую картину заболевания, не позволяя оценить действительную динамику терапии.


Фебрильная нейтропения после химиотерапии является осложнением лечения рака. Развитие лихорадки при опухоли связано с бактериальной инфекцией, причина которой не всегда доступна. Лихорадка после химии или лихорадка в течение ее курса всегда требуют исключения нейтропении (статус нейтрофилов ниже нормы) путем простого и быстрого анализа показателей крови. Лечение неопластической лихорадки, связанной с нейтропенией, возможно и эффективно при условии, что оно быстро и правильно распознается.

Фебрильная нейтропения — причины

Нейтропения, или уменьшение абсолютного количества нейтрофилов — фракций лейкоцитов, ответственных за иммунные процессы, является одним из наиболее распространенных осложнений противоопухолевого лечения. При опухолевых заболеваниях нейтропения может возникать как в результате лечения, которое воздействует на токсин костного мозга, так и в результате прямой инфильтрации костного мозга раковыми клетками. Иммунодефицит, связанный с уменьшением количества нейтрофилов, приводит к повышенному риску развития бактериальной инфекции.

Лихорадка появляется как реакция организма на продолжающуюся инфекцию. Диагноз фактора, ответственного за инфекцию, возможен только в некоторых случаях (исследования оценивают, что это только 20-30 процентов пациентов). Наиболее часто выделяемыми бактериями являются грамположительные кокки, за которыми следуют кишечные палочки E.coli (например, Escherichia , Klebsiella ) и грамотрицательные неферментирующие палочки (например, Pseudomonas ).

Изолированная нейтропения (низкий уровень нейтрофилов, нейтрофилы ниже нормы) без сопутствующей лихорадки также может быть вызвана другими факторами, включая хронические вирусные инфекции (главным образом патогены из группы гепатитов: гепатит В и гепатит С), некоторые лекарственные средства, аутоиммунные заболевания (например, системная красная волчанка), а также отравление тяжелыми металлами.

Нейтропения у ребенка также может быть симптомом врожденных нарушений иммунодефицита и генетических синдромов, при которых уменьшение количества нейтрофилов является лишь одним из симптомов.

Фебрильная нейтропения — симптомы

Чтобы распознать нейтропеническую лихорадку, должны быть соблюдены два основных критерия. Согласно руководящим принципам NCCN, это:

  1. определение температуры ротовой полости ≥ 38,3 ° C за одно измерение или ≥ 38 ° C в течение ≥ 1 часа,
  2. количество нейтрофилов Нейтропеническая лихорадка — критерии диагностики

С точки зрения пациента и врача первичной медицинской помощи, которому пациент сообщает о повышении температуры во время химиотерапии, наиболее важным является проведение морфологического теста с мазком, который позволяет оценить абсолютное количество нейтрофилов. Лихорадка при раке не должна лечиться неотложными препаратами без правильной диагностики ее причин.

Во время диагностики нейтропенической лихорадки врач также соберет интервью, которое может включать такие вопросы, как тип рака и химиотерапия, дата последней дозы, текущие симптомы и сопутствующие заболевания.

Дальнейшие диагностические тесты (включая лабораторные анализы крови, диагностическая визуализация) зависят от индивидуального течения заболевания и существующих факторов риска.

Лечение нейтропенической лихорадки

Лечение пациента с фебрильной нейтропенией может проводиться как дома, так и в стационаре. В зависимости от тяжести заболевания, дополнительных факторов риска , сопутствующих заболеваний и прогноза, врач решает, как проводить терапию.

Важнейшим компонентом лечения пациентов с нейтропенической лихорадкой после химиотерапии / лучевой терапии является быстрое включение антибиотиков широкого спектра действия. В связи с необходимостью начать лечение как можно скорее, антибиотик включается до получения результатов микробиологических культур.

Антибактериальная терапия при нейтропенической лихорадке может проводиться пероральным или внутривенным путем в амбулаторных или больничных условиях — выбор метода введения препарата зависит от общего состояния пациента. После получения результатов культур можно модифицировать обработку с учетом чувствительности разведенного бактериального штамма.

Вторым элементом лечения лихорадки после химии является использование G-CSF — фактора, стимулирующего образование колоний гранулоцитов. Препарат вводят в виде подкожных инъекций, и его действие увеличивает количество нейтрофилов за счет увеличения их выработки и ускорения созревания. Лечение входит в так называемую вторичную профилактику и направлено на уменьшение нейтропении после химиотерапии. В некоторых случаях лечение G-CSF использовалось с первого цикла химиотерапии как часть первичной профилактики нейтропении.

Фебрильная нейтропения — факторы риска осложнений

При нейтропенической лихорадке фактором риска осложнений является, прежде всего, степень тяжести нейтропении и продолжительность уровней нейтрофилов ниже нормы. Наиболее серьезными побочными эффектами раковой лихорадки являются пациенты с нейтропенией ниже 100 / мкл, которая, как ожидается, длится 7-10 дней. Больший риск осложнений также связан с людьми, страдающими от сопутствующих заболеваний.

Система MASCC используется для оценки риска осложнений и обусловленной этим смерти, что позволяет оценить степень тяжести заболевания в соответствии с такими критериями, как наличие гипотонии, ХОБЛ, необходимость венозного орошения, возраст.

Осложнением фебрильной нейтропении может быть генерализация инфекции и развитие бактериального сепсиса, который представляет собой состояние непосредственной опасности для жизни. Раннее лечение снижает риск серьезных осложнений.

Можно ли предотвратить нейтропеническую лихорадку?

Пациенты с онкологическими заболеваниями, проходящие лечение с повреждением костного мозга и с диагностированной нейтропенией, должны соблюдать так называемый санитарный режим, особенно тщательно мыть и дезинфицировать руки и использовать маски, закрывающие рот и нос.

Чтобы избежать нейтропенической лихорадки после химиотерапии, также не рекомендуется находиться в больших скоплениях людей, а также проводить работы с воздействием повышенных концентраций грибковых спор (например, крупные восстановительные работы). В оправданных случаях врач назначает антибиотики и / или противогрибковую профилактику в виде пероральных препаратов.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

О нкологические больные являются группой риска в отношении развития инфекционных заболеваний. Гнойно–воспалительные осложнения у них развиваются значительно чаще, чем у пациентов, не страдающих опухолевыми заболеваниями. Риск возникновения инфекции зависит от нозологической формы онкологического заболевания и ряда предрасполагающих факторов.

Больные гемобластозами, получающие иммуносупрессивную терапию, перенесшие трансплантацию костного мозга и имеющие глубокую и длительную гранулоцитопению, а также дефект системы фагоцитоза и нарушения клеточного и/или гуморального иммунитета, имеют наибольший риск развития инфекционных осложнений [3,4,6,7].

Больные солидными опухолями в основном не имеют выраженной иммуносупрессии. Однако они также предрасположены к инфекции вследствие обструкции естественных пассажей (бронхиальные пути, мочевыводящий тракт, желчные пути, желудочно–кишечный тракт), повреждения анатомических барьеров (поверхности кожи и слизистых) в результате химиотерапии или лучевой терапии, дисфункции ЦНС, а также наличия катетеров, шунтов, протезов и пр. [8].

Под нейтропенией подразумевается количество нейтрофилов ниже 500 клеток /мм 3 или менее 1000 кл/мм 3 с ожидаемым их снижением ниже 500 кл/мм 3 [4].

Классически инфекции подразделяются на три стандартных группы: микробиологически подтвержденная инфекция с или без инфекций кровотока, клинически подтвержденная инфекция и лихорадка неясного генеза (FUO) [4,5].

Клинически подтвержденной считается инфекция даже в том случае, если из найденного очага инфекции микробиологического подтверждения получено не было, что встречается в 20–30% случаев фебрильных эпизодов у больных гемобластозами в состоянии нейтропении. Микробиологически подтвержденная инфекция встречается более, чем в 30% случаев ФН. При этом бактериемия обнаруживается в трети случаев и в 88% случаев вызывается единственным микроорганизмом, чаще (78%) грамположительными кокками [1,4].

На основании анализа 1049 эпизодов нейтропении у больных гемабластозами (EORTC– IATCG) было установлено, что основными очагами инфекции являются инфекции кровотока (34%), инфекции ротовой полости и гортаноглотки (22%), респираторного тракта (в основном пневмонии – 13%, при этом синуситы составили только (1%), кожи и мягких тканей (13%), ЖКТ (7%), инфекции внутрисосудистых катетеров и флебиты (5%), мочевыводящей системы (3%), прочие – 2%. Очаг инфекции не был найден в 56% случаев [4]. Представленные данные в целом соответствуют результатам, полученным в клинике РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН при анализе 260 случаев ФН у детей, больных острыми миело– и лимфобластными лейкозами (табл. 3) [1].

Лихорадка развивается у большинства пациентов, страдающих гемобластозами, и может быть связана с основным заболеванием или быть следствием цитостатической терапии.

Показанием для начала антибиотикотерапии у больных с нейтропенией согласно рекомендациям Общества, изучающего инфекции у иммунодепрессивных больных (Consensus Guidelines of the Immunocompromised Host Society (IHS), является температура во рту свыше 38,5°С, измеренная однократно, или свыше 38°C, измеренная двукратно или более раз за период более 12 часов. Рабочий комитет Общества инфекционных заболеваний Америки (Working Committee of Infectious Diseases Society of America) считает, что достаточно однократного повышения оральной температуры свыше 38,3°С или повышения температуры свыше 38°С двукратно за одночасовой период. Следует помнить, что в условиях нейтропении классические признаки воспаления могут отсутствовать и лихорадка является единственным признаком инфекционного процесса. Однако неинфекционная лихорадка может быть не связана с инфекций, а быть следствием наличия злокачественной опухоли, химиотерапии, реакцией на переливание крови, антибиотикотерапию, колониестимулирующие факторы или проявлением аллергии. Однако у больных в состоянии нейтропении лихорадка чаще всего бывает признаком инфекции. Иногда инфекция (например, вызванная Clostridium septicum) может развиться и в отсутствие лихорадки вследствие иммунологического дефицита [4].

У больных с ФН группы высокого риска инфекции, имеющих глубокую длительную нейтропению, эмпирическая антимикробная терапия показана при первых признаках инфекции или при повышении температуры, согласно описанным выше критериям. До разработки концепции эмпирической антибиотикотерапии инфекция в присутствии геморрагического синдрома или без него была причиной смерти 50–80% больных лейкозами и 50% больных солидными опухолями в состоянии нейтропении [4,5].

Выбор антимикробных агентов должен быть основан на знании чувствительности наиболее вероятных возбудителей инфекции у этой категории больных. Учитываться должны также и местные эпидемиологические факторы [1,8].

Перед началом терапии ФН следует определить пациента в группу высокого или низкого риска инфекции, а также понять необходимость включения ванкомицина в первоначальную терапию.

Показаниями для назначения ванкомицина являются наличие большого количества метициллинрезистентных стафилококков или пенициллинрезистентных стрептококков или энтерококков в конкретном стационаре, клинически подтвержденная катетер–ассоциированная инфекция или тяжелые мукозиты. Монотерапия ванкомицином не проводится.

Для лечения ФН взрослым больным с низким риском инфекции показана пероральная терапия ципрофлоксацином в комбинации с амоксициллин/клавулановой кислотой. В случае невозможности пероральной терапии больному следует назначить монотерапию цефалоспоринами 3–4 поколений (цефтазидим или цефепим) или карбапенемами. Комбинированная терапия у этой группы пациентов проводится с использованием цефтриаксона и амикацина [4,5].

У больных с высоким риском инфекции может быть назначена монотерапия одним из следующих препаратов: цефепим или цефтазидим, имипенем или меропенем. При назначениии комбинаций используют аминогликозиды (амикацин) плюс антипсевдомонадные пенициллины (пиперациллин/тазобактам), или цефалоспорины (цефепим или цефтазидим) или карбапенемы (меропенем). При показаниях к назначению ванкомицина его следует комбинировать с цефепимом или цефтазидимом с (или без) аминогликозидами, или карбапенемами с (или без) аминогликозидами или антипсевдомонадными пенициллинами с аминогликозидами (табл. 4) [4,9,10].

При наличии эзофагитов необходимо добавление ацикловира (HSV инфекция). При наличии инфильтратов в легких показано эмпирическое назначение амфотерицина Б. При подозрении на инфицирование Pneumocystis carinii следует назначать сульфаметоксазол/триметоприм (TMP–SMX). Азолы (флуконазол) используются профилактически в тяжелых случаях у иммунодефицитных больных. Так, флуконазол (400 мг/день) предотвращал инфекцию, вызванную Candida albicans, C.tropicalis, но не C.krusei и C.glabrata [4,10].

Оценка эффекта терапии через 3 суток

А. Лихорадка отсутствует

– При оценке эффекта терапии через 3–5 дней в случае негативных бактериологических анализов, нормализации температуры и повышения числа нейтрофилов выше 500/мм 3 не следует продолжать введение антибиотиков широкого спектра дольше 5– 7 дней, так как это может привести к суперинфекции резистентными или оппортунистическими микроорганизмами. При клинически или микробиологически доказанной инфекции антибиотикотерапию следует продолжить.

– При сохранении глубокой нейтропении и нормальной температуры лечение антибиотиками может быть прервано или продолжено до восстановления числа нейтрофилов выше 500 кл/мм 3 . Примерно у половины пациентов с нейтропенией после исчезновения лихорадки и отмены антибиотиков через 7 суток лихорадка может рецидивировать в течение следующих 3 дней [5].

В отношении прекращения антибактериальной терапии с исчезновением лихорадки мнения экспертов расходятся: предлагается или прекратить антибиотикотерапию (с последующим возобновлением в случае рецидива лихорадки), или продолжать антибактериальную терапию до соответствующего повышения числа нейтрофилов.

Б. Лихорадка сохраняется

– Если при сохранении лихорадки состояние пациента остается стабильным, то выбранная схема антибактериальной терапии сохраняется до 5–7 дня. При повышении числа нейтрофилов свыше 500 кл/мм 3 антибиотикотерапия прекращается или продолжается при наличии клинически или микробиологически подтвержденной инфекции. При числе нейтрофилов ниже 500 кл/мм 3 при клинически подтвержденной инфекции или лихорадке неясного генеза следует эмпирически добавлять ванкомицин, аминогликозиды и/или амфотерицин Б. При наличии микробиологически подтвержденной инфекции – изменение терапии согласно результатам антибиотикограммы.

– Если состояние больного при существующей лихорадке не стабильно, то при клинически доказанной инфекции или лихорадке неясного генеза следует добавлять ванкомицин, аминогликозиды и/или амфотерицин Б. При наличии микробиологически подтвержденной инфекции следует менять или добавлять в схемы антибиотики исходя из результатов антибиотикограммы [5,6,9].

В проведенном нами исследовании при лечении 260 эпизодов ФН у детей больных острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) и острым миелобластным лейкозом (ОМЛ) активность полусинтетических пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов составила соответственно 63%, 57% и 60% для больных ОЛЛ и несколько ниже – 40%, 31%, 33% для больных ОМЛ [1]. Среди больных, не ответивших на терапию, дополнительное назначение ванкомицина было эффективно у 28% и 52% больных ОЛЛ и ОМЛ. Использование амфотерицина Б в качестве третьей линии терапии было эффективно почти у всех оставшихся больных (табл. 5).

При лечении ФН, особенно в группе больных высокого риска инфекции, следует помнить о возможном инфицировании герпес–вирусами, респираторными вирусами, вирусами гепатитов. Должны быть проведены соответствующие исследования с последующей терапией [1]. При исследовании уровня инфицированности вирусами Эпштейн–Барра и герпес–вирусом 6 типа, а также ЦМВ у детей с острыми лейкозами было установлено, что 100% детей инфицированы ВЭБ и ГВ–6 типа. 76% детей имели повышенные или высокие титры антител, 24% детей имели выраженные клинические симптомы вирусной инфекции. Лечение ганцикловиром было эффективно во всех случаях. Инфицированность ЦМВ составила 5% [1,11].

Если при лечении больных с ФН одновременно используются препараты с одинаковой токсичностью в отношении почек, то кумулятивная токсичность будет превосходить токсичность каждого из используемых препаратов. Поэтому для лечения следует использовать высокоочищенные и наименее токсичные препараты. Так, применение хроматографически очищенного ванкомицина является наиболее целесообразным. Амикацин является наиболее активным среди прочих аминогликозидов, нетилмицин – менее нефротоксичным. Гентамицин, сизомицин, тобрамицин почти потеряли свою активность во многих клиниках. Использование качественного амфотерицина Б позволит снизить общий токсический эффект комбинаций.

В течение последних двух десятилетий большое внимание уделяется гемопоэтическим цитокинам – гранулоцитарному и гранулоцитарно–макрофагальному колониестимулирующим факторам (G–CSF и GM–CSF), которые применяются с целью укорочения длительности нейтропении у онкологических больных с высоким риском инфекции. Оба фактора широко используются онкологами в следующих случаях: при первичной профилактике в течение первого курса химиотерапии для предотвращения инфекционных осложнений, связанных с нейтропенией, если риск фебрильной нейтропении выше 40%; для вторичной профилактики в течение последующих курсов химиотерапии при наличии фебрильной нейтропении в течение первого курса химиотерапии с целью уменьшения числа инфекционных осложнений и сохранения нужной интенсивности химиотерапии; после трансплантации стволовых клеток костного мозга с целью усиления гемопоэза. Полезность назначения гемопоэтических факторов была подтверждена многочисленными исследованиями [2,4,9].

Таким образом, проблема лечения ФН онкологических больных требует тщательного контроля со стороны как онкологов, так и клинических микробиологов. Тщательный микробиологический мониторинг позволит применять рациональную антимикробную терапию в этой группе больных.

2. American Society Clin Oncol Recommmendations for the Use of Hematopoietic Colony–Stimulating Factors: evidance–based clinical practice guidelines. J Clin Oncol 1994; 12: 2471–508

3. Bodey et al. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med 1966, 61,328.

6. Finberg RW, Talcott JA. Fever and neutropenia. How to use a new treatment strategy. N.Eng J Med.1999, 341,362–363.

7. Pizzo PA Fever in immunosuppressed patients. N Eng J Med 1999, 341, 893–900

8. Scevola D. La profilassi antibiotica nella practica chirurgica e medica, Ed.Micom, 1998, 128p.

9. The textbook of Febrile Neutripenia. Ed:Rolston K.V.I. and Rubienstein E.B. 2001, Martin Dunitz. 341p.

10. Viscoli C. The evolution of the empirical management of fever and neutropenia in cancer patients. J Antimicrob Chemother, 1998, 41 (Suppl D), 65–80.WOOd MJ.

Читайте также: