Диссертации по раке почки

Автореферат диссертации по медицине на тему Прогностическое значение различных факторов при раке почки

г, МИНИСтеРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН КАЗАХСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ И РАДИОЛОГИИ

На правах рукописи УДК 616.62.-006.6-08-059

КОСАНОВ МАГЖАН САЛИМОВИЧ

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ ПРИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

' Работа выполнена в Казахском научно-исследовательском институте онколоши и радиологии

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор, член-

корр. HAH PK Ж.Н.Абдрахманов доктор медицинских наук А.К.Косаев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук С.Х.Кобиков

доктор медицинских наук, профессор Е.С.Мамбеталин

Ведущее учреждение - Кыргызский научно-исследовательский институт онкологам и радиологии

Защита диссертации состоится "_" _ 1997г.

в_часов на заседании диссертационного совета Д 09.11.01 при

Казахском научно-исследовательском институте онкологии и радиологии ( 480072, г.Алматы, пр. Абая, 91).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КазНИИОиР Автореферат разослан " "_____1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН КАЗАХСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ И РАДИОЛОГИИ

На правах рукописи УДК 616.62-006.6-08-054

КОСАНОВ МАГЖАН САЛИМОВИЧ

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ ПРИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Злокачественные новообразования почек составляют около 2% всех опухолей человека (Матвеев Б.П.,1976). Однако, в последние годы показатели заболеваемости злокачественными новообразованиями с относительно низкой частотой подверглись значительным изменениям. Так отмечается увеличение риска заболеть раком почки а России, Беларуси (Трапезников H.H. и др., 1996). В Казахстане за последние 10 лет уровень заболеваемости раком почки возрос на 114,3% (Абдрахимов Б.Е., 1996). Несмотря на определенный прогресс, ранняя диагностика рака почек не разработана, а результаты лечения остаются неудовлетворительными. Три года переживают в среднем лишь половина больных. Поздняя диагностика опухолей почки вызвана тем, что клинические симптомы заболевания начинают проявляться только при обширном поражении органа, либо при наличии метастазов. Кроме того, в литературе имеются весьма разнообразные данные по поводу встречаемости метастазов при раке почки. Так по данным Wagle D.Y., Seal D.R.( 1970), из 256 больных раком почки с метастазами поступило 203, что составляет более 79%. По данным М.Ф.Трапезниковой (1968), из 513 больных метастазы обнаружены у 85. что составляет только 16%. По данным других авторов процент встречаемости метастазов колеблется от 40 до 50% (Н.А.Лопаткин, 1972г., и Б.С.Карпенко с соавт., 1972г.). По нашему мнению, разброс литературных данных по метастазирооанию рака почки может быть связан с социально - экономическими особенностями регионов.

За последнее время широкое применение ультразвуковой диагностики и компьютерной томографии существенно облегчили постановку диагноза заболевания и определение показаний хирургического лечения рака почки. Но, к сожалению, процент больных, поступающих в специализированные клиники с запущенными процессами, остается высоким. Это связано с тем, что не прослеживается зависимость между величиной опухоли, ее распространенностью и клиническими проявлениями. При этом выбор схемы лечения вновь заболевших остается также крайне серьезной проблемой.

В литературе продолжают активно обсуждать значение' и возможную прогностическую значимость различных внешних и внутренних факторов

организма, а также их сочетаний, влияющих на течение заболевания и эффективность лечения. Об актуальности этой проблемы в настоящее время говорит тот факт, что примерно 10% литературы по раку почки, вышедшей в конце 1994 г. и в первой половине 1995 г., посвящены вопросам многофакторного анализа.

Таким образом, несмотря на интенсивные исследования в совершенствовании Диагностики и лечения рака почки человека, отмечается большое разнообразие литературных данных. Такое многообразие, а иногда и противоречивость объясняются неудовлетворительными результатами лечения больных раком почки, что, в свою очередь, указывает на необходимость проведения тщательного анализа клинического материала в данной области онкологии. Определение прогностической значимости различных факторов является важным моментом, обуславливающим тактику лечения в каждом конкретном случае. Комплексное решение вопросов индивидуального прогнозирования исходов заболевания у больных со злокачественными новообразованиями наиболее целесообразно, так как позволяет учитывать как состояние больного, так и биологические особенности опухоли. Все вышеизложенное обуславливает актуальность работы.

Целью настоящего исследования является определение влияния различных факторов как отдельно взятых, так и в совокупности, на прогноз жизни, появление рецидивов и метастазов опухоли для повышения эффективности диагностики и лечения больных раком почки.

1. Провести статистический анализ анкетных данных исследуемой группы больных раком почки.

2. Провести анализ возможностей различных методов обследования в определении поражения органа и степени распространенности процесса.

3. Дать оценку влияния различных факторов на продолжительность жизни больных раком почки.

4. Изучить сроки и частоту развития метастазов в зависимости от выраженности прогностических признаков.

5. На основе многофаеторного анализа получить сочетание признаков, определяющих прогноз 5-яетней выживаемости больных раком почки.

6. Разработать алгоритм комплексного обследования больных с подозрением на рак почки и алгоритм послеоперационного ведения больных раком почки.

Научная новизна исследования.

Получены и детально проанализированы данные о развитии первичного рака почки у больных, находившихся на обследовании и лечении в КазНИИОиР в период с 1986 по 1995г.г.. Проведенный всесторонний анализ анкетных данных, клини ко-рентгенологических признаков, характеризующих опухоль почки, и методов лечения с использованием современной статистической обработки материала позволил получить новые данные по следующим вопросам:

1. На основе однофакторного анализа выделен ряд признаков, оказывающих влияние на прогноз течения рака почки, время появления метастазов. Определены их значимые цифровые коэффициенты.

2. Впервые проведен многофакторный анализ, позволяющий определить вероятность 5-летней выживаемости больных раком почки.

3. Разработан алгоритм комплексного обследования больных с клиническим подозрением на рак почки, а также алгоритм послеоперационного ведения больных.

Практическая значимость работы.

Анализ крупного клинического материала с применением современных методов математического анализа определяет высокую достоверность исследования.

Выделены факторы, оказывающие влияние на развитие и течение рака почки, время появления метастазов опухоли.

Определены числовые значения основных прогностических признаков при раке почки. Создана таблица балльной оценки значимости различных признаков для проведения многофакторного анализа. Это окажет существенную помощь врачам онкологических диспансеров и урологических

клиник в прогнозировании продолжительности жизни больных раком почки и, соответственно, при определении наиболее оптимальных сроков наблюдения за ними. Разработанные алгоритмы дают возможность вырабатывать оптимальные схемы обследования и тактику лечения больных.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Прогностически значимыми факторами, влияющими на течение рака почки, являются пол, возраст больных, уровень фибриногена в плазме крови, величина СОЭ.

2. Модель прогнозирования 5-летней выживаемости больных раком

3. Алгоритм дооперационного обследования больных с подозрением на рак почки и алгоритм послеоперационного ведения больных раком почки.

Диссертация апробирована на объединенной научной конференции отдела общей онкохирургии, отделения детской онкологии, лаборатории цитологии Казахского НИИ онкологии и радиологии, кафедры онкологии АГИУВа 29 ноября 1996г.

Материалы диссертации были представлены на 1 съезде онкологов стран СНГ (Москва, 1996). Основные положения работы доложены на заседании Ассоциации онкологов и радиологов Казахстана 10 апреля 1997г.

По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 65 отечественных и 72 зарубежных работ, приложения. Диссертация иллюстрирована 9 таблицами и 19 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы вошли материалы наблюдений за 242 больными первичным раком почки, находившихся на обследовании и лечении в клинике Казахского НИИ онкологии и радиологии в период с 1986 по 1995 гг. У 150 больных морфологическая структура опухоли была установлена после нефрэктомии. У 89 больных нефрэктомия не проводилась, диагноз был установлен на основании клинико-рентгенологических данных, данных УЗИ, КТ и подтвержден дальнейшим течением заболевания. При динамическом наблюдении за этой группой больных установлено, что 65 из них умерли по месту жительства от прогрессирования основного заболевания. У 3 больных диагноз рака почки был поставлен ошибочно. Сведения о судьбе выписанных больных получены в онкологических диспансерах Казахстана, и путем анкетирования больных и их родственников.

Выживаемость больных высчитывалась на 1 апреля 1996 года.

Среди обследованных больных мужчины составляли 59,5% (144), женщины 40,5% (98).

Процентное распределение больных раком почки по возрасту представлено на рисунке 1.

По распространенности опухолевого процесса 8,6% больных имели II стадию, 68,4% - III стадию, 23,0% - IV стадию.

Больным проводились общеклинические обследования, включающие сбор анамнеза, общий осмотр, лабораторные исследования.' Из инструментальных методов применяли обзорную и экскреторную урогра-фию, радиоизотопные исследования почек, ультразвуковое исследование, брюшную аортографию с ренографией, компьютерную томографию.

Проводимое лечение состояло из 4 видов: нефрэктомия, нефрэктомия + гамма-терапия (СОД - 40 Гр на ложе опухоли), нефрэктомия + гамма-терапия + химиотерапия, симптоматическая терапия.

Полученная в ходе исследования информация кодировалась с помощью специально разработанного кодификатора. Последний представляет собой совокупность 35 признаков, имеющих предполагаемое влияние на исход заболевания. Каждый признак делится на 2 - 6 градации, обозначающие степень изменения признаков.

Рисунок 1. Процентное распределение больных раком почки по возрасту

А - МУЖЧИНЫ Б - ЖЕНЩИНЫ

По оси ординат - процент к общему числу больных данного пола По оси абсцисс - возраст, годы.

Данные на каждого больного заносили в автоматизированную базу ЭВМ. Выживаемость больных определяли путем построения таблиц дожития по интервальному методу. Этот метод известен как экспертный "life-table" -метод, рекомендованный для применения Международным Противораковым Союзом (UICC). Достоверность различий оценивалась по методу Стьюдента. Достоверными считались различия с вероятностью не менее 95% (р 30) человек. При обработке данных, полученных от меньшего числа больных, был использован моментный метод. Оба этих метода рекомендованы ВОЗ для статистических расчетов по определению продолжительности жизни онкологических больных.

Таким образом, в настоящей работе для анализа были использованы группа больных раком почки, вариационные характеристики которой не отличались от описанных ранее в литературе, и общепринятые в настоящее время методы статистической обработки результатов.

При анализе анкетных данных больных выявлен интересный факт: у 40 (28%) мужчин, заболевших раком почки работа была связана с обслуживанием транспортных средств и сельскохозяйственной техники. А из 7 больных раком почки до 30 лет 5 были профессиональными водителями.

Заболевание у них протекало крайне агрессивно. Средняя продолжительность жизни после лечения составила 1,8 +_ 0,38 года, тогда как в целом среди мужчин - 3,0 +_ 0,34 года (р 0,05). Результаты влияния анемии на выживаемость больных раком почки представлены на рисунке 3.

Рисунок 3. Выживаемость больных раком почки в зависимости от анемии.

По оси абсцисс - время после установления диагноза, годы По оси ординат - кумулятивная выживаемость больных в %.

1 - больные с анемией.

2 - больные без признаков анемии.

Аналогичные результаты были получены при изучении влияния гипертермии и наличия патологических изменений в моче на среднюю продолжительность жизни больных раком почки после лечения в пятилетний период наблюдения.

Иная картина получена при анализе продолжительности жизни больных, имеющих нормальное и повышенное содержание фибриногена в плазме крови (таблица 1).

Таблица 1. Выживаемость больных раком почки с различным уровнем фибриногена в плазме крови

Продолжительность жизни Кумулятивная выживаемость в %

2 - 4 г/л 4 - 6 г/л > 6 г/л

До 1 года 82,7 80,4 80,1

До 3-х лет 70,1 66,3 65,1

До 5-и лет 62,3 51,3 51,7

Свыше 5 лет 50,4 43,1

Средняя продолжительность жизни, годы 3,4 +_ 0,39 3,1 +_ 0,36 (Р1-2 > 0,05) 2,2 +_ 0,25 (pi-З 30 мм/ч

До 1 года 81,7 80,0 79,9

До 3-х лет 69,1 65,5 64,3

До 5-м лет 61,4 50,3 49,7

Свыше 5-и лет 49,3 40,1 .

Средняя продолжительность жизни, годы 3,3 + 0,39 2,8 + 0,31 (рь? > 0,05) 1 2,1 -г 0,30 (Р1-3 , онкологических больных. Однако, с нашей точки зрения, резкое и беспричинное изменение СОЭ у оперированных больных раком почки может являться достаточным основанием для необходимости тщателы-с.^ обследования данного больного на возможность появления рецидива или метастазов опухоли.

Значительное влияние на продолжительность жизни оперированных больных оказывает и их возраст. Так у больных от 20 до 30 лет средняя продолжительность жизни в изученный 5-летний интервал времени составила 1,8 года, у больных от 31 до 40 лет - 2,2 года, в то время как в возрастных группах от 41 до 50 лет, от 51 до 60 лет и от 61 до 70 лет этот показатель был достоверно выше и составил 3,0, 3,3 и 3,5 года соответственно.

Была проанализирована эффективность лечения больных раком почки различными схемами.

Группа контроля была сформирована из нелеченных больных, которые отказались от какого-либо лечения или лечение не проводилось по причине сопутствующих заболеваний, не связанных с онкологией. По нашему мнению, такая группа больных может быть адекватной контрольной группой, так как при анализе данных нами учитывалась причина гибели больных: от прогрессировзния опухолевого процесса или от сопутствующих заболеваний и по другой причине, тем более, что "life-table" метод позволяет учитывать именно таких больных. Контрольная группа включала 31 пациента. Средняя продолжительность жизни в нелеченной группе составила 2,7-_0,33 года (таблица 3).

Таблица 3. ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА

Кумулятивная выживаемость больных в %

Продолжительность жизни Контроль (без лечения) НЭ I НЭ + гамма- НЭ + гамма-тер терапия +химиотерапия

До 1 года 78,6 97,0 89,0 89,4

До 3-х лет 58,8 85,9 74,0 81,2

До 5-и лет 49,0 74,8 66,7 65,7

Свыше 5-и лет 25,0 64,8 56,7 52,0

Средняя продолжител ь-ность жизни, годы 2,7 +_ 0,33 4,2 +_ 0,31 (р1-2 0,05) 3,1 +_ 0,31 (р1-4 >0,05) (р2-4 > 0,05)

Группа больных, которым была выполнена только нефрэктомия включала 43 человека и средняя продолжителность их жизни составила

4,2+_0,3 года. Разница статистически достоверна (р 0,05).

Группа больных, которым наряду с нефрэктомией и лучевой терапией в последующем провели химиотерапию, состояла из 48 человек. Средняя продолжительность жизни в течение 5-летнего интервала времени составила 3,1+_0,3 года, что достоверно не отличалось от продолжительности жизни больных без какого-либо лечения. Такие неудовлетворительные результаты лечения этой группы больных можно объяснить тем, что проведение химиотерапии было вызвано прогрессированием заболевания, развитием рецидивов и метастазов опухоли.

Группа больных, которые не могли быть прооперированы из-за распространенности опухолевого процесса, состояла из 58 больных. Средняя продолжительности жизни этих больных составила 1,3+_0,4 года.

Анализ приведенных результатов позволяет утверждать, что рак почки является относительно радио- и химиорезистентной опухолью, так как после применения указанных методов лечения не наблюдается увеличения продолжительности жизни больных.

На следующем этапе работы нам представилось целесообразным провести мультивариантный анализ исследуемого материала для того, чтобы оценить влияние совокупности различных факторов на течение заболевания. Результаты статобработки представлены в таблице 4.

Таблица 4. Числовые значения коэффициентов градаций признаков

НАИМЕНОВАНИЕ ПРИЗНАКА ГРАДАЦИИ ПРИЗНАКА ЧИСЛОВЫЕ ЗНАЧЕНИЯ КОЭФФИЦИЕНТОВ ГРАДАЦИЙ

Возраст 31- 40 41 - 50 -0,38 0,28

свыше 70 лет -2,10

СОЭ 10 - 30 мм/ч -0,04

Уровень фибриногена в плазме крови до 4 г/л 4 - 6 г/л 0,13 -0,07

функция пораженной почки отсутствует -0,13

не изменена 0,06

Продолжение таблицы 4.

Суммарно-выделительная функция почек компенсирована 0,01

Размеры опухоли (по данным УЗИ) до 5 см в 0 от 5 до 10 см в 0 0,18 -0,15

Состояние регионарных лимфатических узлов не поражены поражены 0,02 -0,28

Наличие отдаленных метастазов не определяются определяются 0,01 -0,37

Гистологическая структура опухоли гипернефроидный -0,31

Стадия заболевания по системе ТЫМ ТЗЫОМО ТЗЫкМк -0,13 -0,35

Используя данную таблицу, можно определить с вероятностью 85% прогноз продолжительности жизни больного более 5 лет, если суммирование всех значений коэффициентов градаций положительно или равно 0. Если же сумма всех коэффициентов меньше -0,3, то с такой же вероятностью больной не переживает 5-летний рубеж.

Представленный способ прогнозирования прост в обращении и может быть выполнен врачом в обычных рабочих условиях.

С целью ранней диагностики рецидивов и метастазов рака почки и проведения своевременного лечения, с учетом выведенных, прогностически значимых признаков предлагаем схему послеоперационного ведения больных (рисунок 4).

1. Максимальный риск заболевания рзком почки наблюдается у людей в возрасте от 50 до 60 лет. Мужчины болеют в 1,5 раза чаще, чем женщины. В профессиональном плане рак почки среди мужчин встречался чаще у людей рабочих специальностей, связанных с обслуживанием транспортных средств и сельскохозяйственной техники.

Материалы этого сайта размещены для ознакомления, все права принадлежат их авторам.

Если Вы не согласны с тем, что Ваш материал размещён на этом сайте, пожалуйста, напишите нам, мы в течении 1-2 рабочих дней удалим его.

На правах рукописи

НОСОВ дМИТРИЙ аЛЕКСАНДРОВИЧ

МЕТАСТАТИЧЕСКИЙ РАК ПОЧКИ: НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ И РАЦИОНАЛЬНЫЕ ЛЕЧЕБНЫЕ ПОДХОДЫ

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2012

Директор

академик РАН и РАМН, профессор Давыдов Михаил Иванович

Научный консультант

доктор медицинских наук, профессор Тюляндин Сергей Алексеевич

Официальные оппоненты

Поддубная Ирина Владимировна, член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор,

заведующая кафедрой онкологии ГБОУ ДПО РМАПО

Демидов Лев Вадимович, доктор медицинских наук, профессор,

руководитель отделения биотерапии опухолей

Возный Эдуард Кузьмич, доктор медицинских наук, профессор

заведующий отделением химиотерапии

Ведущая организация

Федеральное государственное бюджетное учреждение

Московский научно-исследовательский институт онкологии им. П.А. Герцена Минздравсоцразвития РФ

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке

д.м.н., профессор Шишкин Юрий Владимирович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы

Ежегодно в мире заболевает и погибает от почечно-клеточного рака (ПКР) приблизительно 250 тыс. и 100 тыс. человек соответственно. В России в 2008 г. зарегистрировано 17563 новых случаев заболевания раком почки [М.И.Давыдов, Е.М.Аксель; 2010]. По темпам прироста онкологической заболеваемости в России в 2009 г. рак почки вышел на первое место. В целом у 50% заболевших ПКР уже имеет или приобретает позднее генерализованный характер [И.В.Тимофеев, Е.М.Аксель; 2011].

Иммунотерапевтические методы с включением интерферона-альфа (ИНФ) и/или интерлейкина-2 (ИЛ-2) широко использовались в клинической практике с 80-х годов прошлого века и до недавнего времени оставались единственным стандартом лекарственного лечения больных метастатическим ПКР (мПКР). При использовании цитокинов частота объективных эффектов в общей популяции больных остается невысокой – всего 10-15%, а медиана продолжительности жизни и 5-летняя выживаемость не превышает 12 мес. и 5% соответственно [R.M.Bukowski; 1997].

Молекулярно-генетические исследования продемонстрировали, что нарушение активности гена VHL и контролируемых им внутриклеточных сигнальных путей является одним из ранних и ключевых событий в канцерогенезе не только при наследственных, но и при спорадических формах светлоклеточного ПКР [H.Brauch; 2000]. Идентификация данных нарушений привела к созданию препаратов (ингибиторы VEGF/VEGFR и mTOR) с целенаправленным (таргетным) механизмом действия, внедрение которых в клиническую практику позволило значительно улучшить результаты терапии больных мПКР. В среднем время до прогрессирования и общая выживаемость больных метастатическими формами ПКР увеличилась с 7 до 12 мес. и с 12 до 24 мес. соответственно [B.Escudier et al; 2007; G.Hudes et al; 2007; R.Motzer et al.; 2009]. Попытки комбинированного использования таргетных препаратов с различным механизмом действия сопровождались высокой токсичностью. Поэтому сохраняется острая необходимость в новых препаратах с антиангиогенным механизмом действия, которые отличались бы от своих предшественников большей активностью и селективностью в отношении выбранных мишеней, а также меньшей токсичностью и лучшей переносимостью [B.Rini et al.; 2009; O.Rixe et al.; 2007; F.Eskens et al.;2008]. Одним из таких препаратов является тивозаниб – новый селективный ингибитор тирозинкиназной активности семейства рецепторов сосудисто-эндотелиального фактора роста (VEGFR-1-3).

Прогностическая модель MSKCC, которая позволяла стратифицировать всех пациентов мПКР в группы риска, была внедрена в клиническую практику еще в 2000 г. , т.е. в тот период, когда единственной лекарственной опцией была иммунотерапия. Данная модель перестала учитывать возросшие возможности лекарственного лечения больных мПКР. С пониманием молекулярных механизмов, ответственных за развитие ПКР, различные молекулярные нарушения, в частности инактивируюшие нарушения в гене VHL, в настоящее время являются предметом тщательного анализа в качестве факторов, способных предсказывать эффективность новых лекарственных методов при мПКР [J.Patard et al.; 2008; B.Rini et al.; 2006; K.Smits et al.; 2008]. Выделение на основании клинических и молекулярных параметров группы пациентов мПКР, которые получат наибольшую пользу от того или иного доступного на сегодняшний день лечебного подхода, позволило бы существенного оптимизировать терапию и, соответственно, улучшить результаты лечения больных.

Несмотря на бурное развитие таргетных методов противоопухолевого воздействия при мПКР, отдельные пациенты с благоприятными прогностическими характеристиками по-прежнему могут рассматриваться в качестве кандидатов для проведения иммунотерапии. В связи с ограниченной противоопухолевой активностью цитокинотерапии в клинических исследованиях продолжает изучаться эффективность более специфического иммунотерапевтического подхода – вакцинотерапии на основе дендритных клеток [J.Kim et al.; 2007; A.Amin et al..; 2010]. Идентификация иммунологических маркеров, ассоциированных как с активацией клеточного звена противоопухолевого иммунного ответа, так и с развитием клинического эффекта в результате вакцинотерапии, позволила бы выделить узкую группу больных, восприимчивых к данному лечебному подходу, и изменить стратегию использования иммунотерапевтических методов при ПКР.

С расширением лекарственных возможностей роль хирургического метода лечения на этапе диссеминации опухолевого процесса нуждается в дальнейшей переоценке. Известно, что радикальное хирургическое удаление отдаленных метастазов позволяет добиться длительных полных ремиссий у отдельных больных [В.Б.Матвеев; 2002]. В этой связи, очень важно разработать критерии отбора пациентов, в отношении которых оправдано использование более агрессивной хирургической тактики. Идентификация факторов риска, ассоциированных с ранней системной генерализацией опухолевого процесса, позволила бы более рационально подойти к комбинированному лечению пациентов с единичными метастазами ПКР.

Таким образом, совершенствование лекарственных и хирургических методов лечения больных ПКР является актуальным и перспективным направлением научных и клинических исследований, способствующих дальнейшему увеличению продолжительности жизни пациентов почечно-клеточным раком.

Цель исследования

Целью данной работы является повышение эффективности лечения больных метастатическим почечно-клеточным раком за счет внедрения новых лекарственных методов и рационального использования различных лечебных подходов.

Задачи исследования

1. Изучить эффективность и переносимость нового селективного ингибитора тирозинкиназной активности семейства VEGFR – тивозаниба, у больных мПКР.
2. Оценить непосредственные и отдаленные результаты лечения больных мПКР, получавших различные режимы таргетной антиангиогенной терапии (тивозаниб, сорафениб, сунитиниб, пазопаниб, бевацизумаб+интерферон).
3. Оценить частоту инактивирующих событий (соматические мутации, метилирования промотора) в гене VHL в опухолевой ткани больных ПКР и изучить прогностическую значимость данного показателя при проведении лекарственного лечения.
4. На основе многофакторного анализа выделить независимые прогностические параметры и разработать прогностическую шкалу для оптимизации таргетной терапии у пациентов мПКР.
5. Оценить эффективность и переносимость аутологичной вакцинотерапии на основе дендритных клеток при ПКР.
6. Проанализировать динамику иммунологических показателей в процессе вакцинотерапии и их корреляцию с прогнозом больных. На основании проведенного анализа разработать показания к клиническому использованию данного метода иммунотерапии у больных мПКР.
7. Выделить факторы риска, ассоциированные с ранней системной генерализацией опухолевого процесса у пациентов с единичными метастазами ПКР в легкие для определения показаний к радикальному хирургическому лечению и оптимальной последовательности использования лекарственного и хирургического подходов.

Научная новизна

В результате проспективного рандомизированного клинического исследования впервые продемонстрирована эффективность и хорошая переносимость нового селективного низкомолекулярного ингибитора рецепторов VEGF – тивозаниба, у больных метастатическим ПКР. Доказана необходимость его применения без перерывов до прогрессирования заболевания.

На российской популяции больных метастатическими формами ПКР проанализирована частота инактивирующих нарушений в гене VHL при спорадических вариантах ПКР. Продемонстрировано, что соматические мутации и метилирование промотора данного гена не имеют самостоятельного прогностического значения. Выделены наиболее значимые независимые клинические факторы, прогнозирующие непосредственные и отдаленные результаты таргетной антиангиогенной терапии. Разработана новая прогностическая шкала для стратификации больных в группы благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза.

Продемонстрировано, что аутологичная вакцинотерапия на основе дендритных клеток способна индуцировать клеточный противоопухолевый иммунный ответ, который у отдельных пациентов трансформируется в клинический эффект. Выделены иммунологические факторы, предсказывающие клиническую эффективность вакцинотерапии и меняющие стратегию использования данного метода лечения. Данный метод лечебного воздействия является малотоксичным и заслуживает дальнейшего клинического изучения, в том числе в составе комбинаций на основе таргетных препаратов.

Впервые в популяции больных с единичными метастазами ПКР в легкие выделены факторы, прогнозирующие раннюю системную генерализацию опухолевого процесса. На их основе разработан алгоритм последовательного использования радикального хирургического и лекарственного методов лечения. В ходе проведенного анализа убедительно доказано преимущество радикального хирургического подхода над консервативными вариантами лечения в данной группе пациентов.

Практическая значимость работы

Для использования в клинической практике рекомендован новый селективный ингибитор VEGFR тивозаниб, обладающий высокой эффективностью и хорошей переносимостью при лечении больных мПКР.

Предложена к практическому использованию новая прогностическая шкала, позволяющая планировать лечебный процесс у больных мПКР и стратифицировать пациентов при проведении клинических исследований по изучению таргетных препаратов с антиангиогенным механизмом действия.

Рекомендована оценка исходных иммунологических параметров при определении показаний к назначению вакцинотерапии на основе дендритных клеток у больных ПКР в адьювантном и лечебном режимах, позволяющая выделить группу пациентов, наиболее восприимчивых к данному методу лечебного воздействия.

В результате выделения факторов риска, прогнозирующих раннюю системную генерализацию опухолевого процесса, разработан алгоритм последовательного использования в клинической практике хирургического и лекарственного методов лечения в популяции больных с единичными метастазами почечно-клеточного рака в легкие.

Изученные новые лекарственные и лечебные подходы могут быть рекомендованы к клиническому использованию, как в специализированных центрах, так и в районных или областных диспансерах страны в повседневной практике лечения больных почечно-клеточным раком. Индивидуализация лечебных подходов и рациональное их использование определяют научно-практическую значимость проведенных исследований.

Апробация работы

Публикации

По теме диссертации опубликовано 22 печатные работы, в том числе 15 – в журналах, рекомендованных ВАК РФ, 5 – в материалах зарубежных специализированных конференций и журналов.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 225 страницах машинописного текста и состоит из введения, трех глав, заключения, выводов и списка литературы. Работа иллюстрирована 36 таблицами и 31 рисунками. Библиографический список включает 188 источников: 9 отечественных и 179 зарубежных.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Общие материалы и методы исследования

В основу работы положен анализ клинических наблюдений 457 больных метастатическим ПКР. Всем больным в период с 1973 г по 2010 г в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН проводилось лекарственное и/или хирургическое лечение по поводу диссеминированного ПКР. Эффективность и переносимость нового селективного ингибитора рецепторов к VEGF - тивозаниба, изучена у 272 больных. Анализ клинических и молекулярных факторов, имеющих потенциальное прогностическое значение, выполнен у 146 пациентов мПКР, получавших различные режимы антиангиогенной таргетной терапии или иммунотерапии. Противоопухолевая активность и токсичность специфического иммунотерапевтического подхода - вакцинотерапии на основе аутологичных дендритных клеток, а также прогностическая значимость иммунологических параметров изучены у 36 пациентов ПКР. В работе проведен сравнительный анализ результатов хирургического и консервативного лечения 70 пациентов с единичными операбельными метастазами ПКР в легкие. В данной подгруппе дополнительно проанализированы прогностические факторы, ассоциированные с ранней генерализацией метастатического процесса.

Непосредственная эффективность лечения оценивалась в соответствии с RECIST (2000) критериями.

Общая выживаемость рассчитывалась от дня начала лечения до даты последнего наблюдения/смерти. Выживаемость без прогрессирования определялась от даты начала лечения до даты прогрессирования или смерти по любой причине, включая токсические осложнения. При расчете общей выживаемости, выбывшие из-под наблюдения пациенты были цензурированы на момент проведения анализа по дате их последнего визита. Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость анализировались методом Каплана-Мейера, сравнение данных показателей проводилось с помощью лог-ранк теста. Непараметрические данные, в зависимости от количества наблюдений, анализировались с использованием теста 2 или точного критерия Фишера. Во всех случаях применялся 95% доверительный интервал и двусторонний p.

Факторы прогноза, показавшие статистическую значимость при однофакторном анализе, в последующем проанализированы в многофакторном регрессионном анализе Кокса с пошаговым включением каждого фактора. Уровень статистической значимости (р) для включения в многофакторный анализ принят 0,15. На основе результатов этого анализа выделены независимые факторы прогноза и созданы прогностические группы. Статистическая обработка данных производилась с использованием пакета прикладных программ Statistical Package for the Social Sciences software program (version 15.0; SPSS Inc, Chicago, IL).

1. Рандомизированное клиническое исследование по оценке эффективности и токсичности тивозаниба у больных мПКР

Материалы и методы

Основной целью данного исследования являлось изучение эффективности тивозаниба - нового селективного ингибитора VEGFR 1-3, у больных мПКР. Всего в данное исследование за период 2007-2009 г.г. было включено 272 пациента мПКР. Основными критериями включения больных в данное исследование являлись:

• наличие морфологически подтвержденного диагноза метастатического почечно-клеточного рака,
• наличие в анамнезе по поводу метастатической болезни не более одной линии терапии,
• отсутствие предшествующей терапии таргетными антиангиогенными препаратами (ингибиторы VEGF/VEGFR, ингибиторы mTOR),
• удовлетворительный общий соматический статус (ECOG= 0-1),
• отсутствие не контролируемой с помощью гипотензивных препаратов артериальной гипертензии (>140/90 мм. рт. ст.), и тяжелой сопутствующей патологии.

Среди включенных в данное исследование больных в структуре гистологических подтипов преобладал светлоклеточный вариант ПКР, составивший 83% всех случаев (n=226). У 17% пациентов (n=46) наблюдались различные несветлоклеточные или смешанные варианты ПКР с незначительным присутствием (

Больные с прогрессированием заболевания (n=62), зарегистрированным в течение первых 16 недель лечения, или по другим причинам (n=14) (отказ от лечения, непереносимость и др.) прекращали прием препарата и выходили из исследования. Все остальные пациенты со стабилизацией опухолевого процесса (n=118) входили в закрытую плацебо контролируемую фазу исследования (12 недель), предусматривающую рандомизацию в две группы. Больным первой группы назначалось плацебо (n=57), в то время как пациенты во второй группе (n=61) продолжали прием тивозаниба до прогрессирования или неприемлемой токсичности. Через 12 недель терапии или при прогрессировании заболевания в течение данного периода коды препаратов вскрывались. Больные, которые получали плацебо, имели возможность возобновить терапию тивозанибом (рис.1.).

Рис.1.1. Дизайн исследования и распределение больных в открытой и закрытой

Оценка эффективности проводилась на основании результатов обязательного КТ исследования органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с периодичностью каждые 8 недель (2 цикла) в течение открытой индукционной фазы и каждые 4 недели на протяжении закрытой плацебо контролируемой фазы. При определении выживаемости без прогрессирования для всей группы больных (n=272), включенных в исследование, пациенты, рандомизированные для приема плацебо (n=57) после индукционной фазы, были цензурированы на момент рандомизации. Время до прогрессирования у пациентов со стабилизацией заболевания (n=118) рандомизированных для приема плацебо или тивозаниба в рамках закрытой плацебо контролируемой фазы (12 недель) измерялось от даты рандомизации до регистрации прогрессирования болезни. Пациенты, перешедшие после плацебо на прием тивозаниба без признаков прогрессирования после окончания закрытой фазы, были цензурированы по дате их последнего визита.

На протяжении всего исследования частота объективных эффектов на фоне терапии тивозанибом достигла 24% (n=66) при медиане времени до его развития 3,0 мес. (2-9 мес.). Полные регрессии зафиксированы у 1 ( 12 мес.) по отношению к первичной опухоли характер метастазирования, число пораженных метастазами органов и локализация метастатического поражения на момент начала лечения, характер хирургического лечения (паллиативная нефрэктомия или радикальная), линия таргетной терапии (1 или 2), статус ECOG, снижение веса до начала лечения >10%, число лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, лимфоцитов, уровень гемоглобина, креатинина, ЛДГ, кальция, токсичность.

При анализе показателей эффективности и оценке прогностических факторов мы объединили всех 93 больных в единую группу, поскольку все пациенты получали различные варианты антиангиогенной терапии, общей противоопухолевой мишенью для которой являлся VEGF или VEGFR. Более того, рандомизированные клинические исследования 2 и 3 фазы ранее продемонстрировали сопоставимую эффективность данных таргетных препаратов.

К моменту начала антиангиогенной терапии в подавляющем большинстве случаев (97%) у пациентов было удовлетворительное соматическом состояние ECOG=0-1 (97% больных), светлоклеточный гистологический вариант ПКР (92%) и промежуточный прогноз по классификации MSKCC (65%) (таблица №3).

Общая характеристика больных мПКР, получавших таргетную терапию ингибиторами VEGF/VEGFR за период с 2005 по 2010 гг.