Цисплатина для химиотерапии рака мочевого пузыря

Системная монохимиотерапия рака мочевого пузыря

Моно-ХТ Винбластином вызывает 16% Рм, Гемцитабином 23-28%, Доцетакселом (75-100 мг/м2 через каждые 3 недели) — 31%, Доксорубицином — 17%, Ифосфамидом — 28%, Карбоплатином — 26-65%, Метотрексатом — 29%, Митомицином С — 13%, Паклитакселом (250 мг/м2 в течение 24 часов при введении через каждые 3 недели) — 42% Рм, Фторурацилом — 15%, Цисплатином — 26-65%.

Винбластин = 16% Рм.

Гемцитабин (1200 мг/м2в 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней) = 28% Рм (в т. ч. 10% полных Рм) у 39 ранее нелеченных больных; нейтропения 3-4 степени — у 8 больных, тромбоцитопения — у 2, анемия — у 1, тошнота и рвота — у 2, респираторный дистресс-синдром — у 1.

Гемцитабин (1200 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни циклами по 28 дней) = 23% Рм (в т. ч. 13% полных Рм) у 31 больного, ранее получавшего платину; токсичность 3-4 степени: нейтропения — у 20%, тромбоцитопения - у 13%, анемия — у 23%, аллергия, лихорадка, тошнота, рвота.

Доксорубицин = 16% Рм.

Метотрексат = 20% Рм.

Паклитаксел (250 мг/м2 в 24-часовая инфузия один раз в 3 недели) = 42% Рм, в т. ч. 27% полных Рм.

Фторурацил (300 мг/день внутрь) = частичные Рм у 3 из 24 больных РМП.

Цисплатин (25 мг/м2 в 1-5 дни, два цикла) + ЛТ (суммарно 50-59 Гр одновременно с ХТ) = 76% полных Рм после нерадикальных операций по сравнению с 48% при одной ЛТ.

Цисплатин = 30% Рм.

Системная полихимиотерапия рака мочевого пузыря

Стандартами полихимиотерапии рака мочевого пузыря (РМП) считаются схемы GP и МVАС.

Схема АС (Досорубицин + Циклофосфамид) + Г-КСФ; 6 циклов по 2 недели = Рм у 5 из 6 больных раком уротелия.

Схема АF Доксорубицин (40-50 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни) + Фторурацил (500 мг/м2 в 1 и 8 дни), циклы по 3 недели.

Схема СisСА в сравнении со схемой МУАС = соотв. 46% и 65% Рм (в т. ч. соотв. 25% и 25% полных Рм), ПЖ — соотв. 40 и 63 недели.

Схема СМV = после трех циклов ХТ достигнута четкая регрессия инвазивной аденокарциномы мочевого пузыря, что позволило осуществить радикальную операцию, после которой больной получил еще два цикла ХТ; больной жив один год без рецидивов и метастазов.

Схема СОМРА <Цисплатин (30 мг/м2 в 4 и 5 дни) + Винкристин (0,6 мг/м2в 1 и 2 дни) + Метотрексат (5 мг/м2 во 2 и 3 дни) + Пепломицин (5 мг2 в 1-3 дни) + Доксорубицин (20 мг/м2 в 4 день)> = из 10 больных, получивших 2-3 цикла СОМРА после операции, все живы в среднем 21,5 мес.; из 8 больных с отдаленными метастазами, получивших 3-7 циклов СОМРА, у 5 (62,5%), достигнуты Рм, в т. ч. у 1 больного полная Рм; не отмечалось тяжелой миелодепрессии, гастроинтестинальной, нейро- и нефротоксичности.

Схема GC (или GР) <Гемцитабин (1(ЮО мг/м2в/в в 1, 8 и 15 дни) + Цисплатин (70 мг/м2 в/в во 2 день); периодичность циклов — 4 недели>= полные Рм у 4 (11%), частичные Рм у И (30%) из 37 больных распространенным РМП; токсичность 3/4 степени: нейтропения (46%), тромбоцитопения (71%), тошнота и рвота (29%).

Схема ОС (6 циклов по 28 дней> в сравнении с МVАС (6 циклов по 28 дней) у 405 больных распространенным РМП = 49% и 46% Рм (в т. ч. полных Рм — соотв. 12% и 12%), время до прогрессирования — соотв.7,4 и 7,4 мес., общая выживаемость 13,8 и 14,8 мес.; токсичность схемы GС была меньше, чем МVАС (нейтропеническая лихорадка — соотв. 2% и 14%, сепсис — 1% и 12%, нейтропения 3/4 ст. — 71% и 82%, алопеция — 11% и 55%, мукозиты 3-4 степени — 1% и 22%, летальность — 1% и 3%; несколько более частыми при ОС, чем при МУАС, были анемия 3/4 ст. - 18% и 27% и тромбоцитопения 3-4 ст. — 57% и 21%.

Схема GЕМОХ <Гемцитабин (1500 мг/м2 в/в) + Оксалиплатин (85 мг/ м2инфузия после Гемцитабина) через каждые 3 недели>, 2 или более циклов у 20 больных РМП = 25% Рм; токсичность 3-4 ст.: нейтропения (10%), тромбоцитопения (3%), тошнота и рвота (1%), нейротоксичность (1%).

Схема GP (или ОС — см.) = 41-71% Рм, в т. ч. 25-35% полных Рм, медиана выживаемости — 13 мес.

Схема IТР (Ифосфамид + Паклитаксел + Цисплатин) + Г-КСФ; 3 цикла по 3-4 недели = Рм у 20 из 44 больных (45%) раком уротелия, в т. ч. у 10 б-ных (23%) — полные Рм; нейтропения 3-4 степени у 16% больных.

Схема М-ТЕС <Паклитаксел (180 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия в 1 день) + Карбоплатин (АUС 5 в 1 день) + Эпирубицин (40 мг/м2 в/в 15-минутная инфузия в 1 день перед Паклитакселом и в 15 день) + Метотрексат (40 мг/м2 в/в 15-минутная инфузия перед Эпирубицином в 1 и в 15 дни); периодичность циклов — 4 недели>= полные Рм у 10 (25%) + частичные Рм у 14 (35%) + стабилизация у 9 (17,5%) из 40 больных распространенным РМП; медиана продолжительности Рм — 22 недели (14-32), медиана ПЖ — 56 недель (20-84); осложнения: нейтропения 3/4 ст. — 17%, анемия 3/4 ст. — 16%, тромбоцитопения 1-3 ст. — 29%, тошнота и рвота 2/3 ст. — 31%, астения 2/3 ст. — 19%, нейротоксичность 1/2 ст. — 13%, алопеция 2 ст. — у 100%; гемотоксичность потребовала применения Г-КСФ и Эритропоэтина.

Схема МVАС вызывает только 4-15% длительных Рм у больных метастатическим переходноклеточным раком.

Схема ТСG + G-СSF = 85,6% Рм (в т. ч. 28,6% полных Рм) у 58% больных инвазивным РМП, медиана выживаемости — 22,5 мес.

Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1 и 8 дни) + Винорельбин (Навельбин; 25 мг/ м2в 1 и 8 дни), циклы по 3 недели = 50% частичных Рм у 10 больных; осложнения 3 степени: нейтропения — у 2 больных, тромбоцитопения — у 1, анемия — у 1.

Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1 и 8 дни) + Доцетаксел (75 мг/м2 в 8 день) + КСФ (с 12 по 16 дни); 4 цикла по 3 недели = 50% полных Рм.

Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1 и 8 дни) + Карбоплатин (АUС 5 в 1 день) = 2 полных Рм -н 7 частичных Рм у 17 больных распространенным РМП; токсичность 3-4 степени: анемия – у З больных, гранулоцитопения - у 4, тромбоцитопения — у 3, рвота — у 1.

Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1 и 8 дни) + Карбоплатин (300 мг/м2 в 1 день), 6 циклов по 3 недели = 1 полная Рм + 7 частичных Рм у 13 больных ранее нелеченным распространенным РМП; токсичность 3-4 степени: анемия — у 2 больных, лейкопения — у 3, тромбоцитопения — у 2, рвота -у 1.

Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1 и 8 и 15 дни) + Паклитаксел (200 мг/м2 1-часовая инфузия в 1 день), циклами по 3 недели = 7% полных Рм + 40% частичных Рм у 54 больных, медиана выживаемости — 14 мес., токсичность 3-4 степени: лейкопения (у 46%), тромбоцитопения (у 13%), анемия (у 28%).

Гемцитабин (800 мг/м2 в 1 и 8 дни) + Паклитаксел (200 мг/м2 в 1 день) + Карбоплатин (А11С 5 в 1 день), циклами по 3 недели = 58% Рм.

Гемцитабин (1000 мг/м2 в/в инфузия в 1, 8 и 15 дни) + Цисплатин (70 мг/м2 в/в с гипергидратацией во 2 день), циклы по 4 недели = 20% полных Рм + 39% частичных Рм; лейкопения 3-4 степени — у 38% больных, тромбоцитопения 3-4 степени — у 55%.

Гемцитабин (1000 мг/м2 в/в инфузия в 1, 8 и 1 5 дни) + Цисплатин (100 мг/м2 в/в с гипергидратацией во 2 день), максимально 6 циклов по 5 недель = 27% полных Рм + 35% частичных Рм (с полной или частичной регрессией метастазов в легких и печени) у 45 больных РМП с отдаленными метастазами + 100% прекращения гематурии; токсичность только 1-2 степени: анемия, нейтро- и тромбоцитопения, гриппоподобный синдром, тошнота и рвота, алопеция.

Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1, 8 и 15 дни) + Цисплатин (75 мг/м2 вслед за Гемцитабином в 1 день каждого 28-дневного цикла), до шести 28-дневных циклов = 41% Рм (полные Рм у 10 и частичные Рм у 9 из 46 больных метастатическим раком уротелия; медиана ПЖ — 14,3 мес., вероятность выживаемости в течение 1 года — 54%; основное осложнение — контролируемая миелодепрессия.

Гемцитабин (1000 мг/м2) + Эпирубицин (20 мг/м2) в 1, 8 и 15 дни 28-дневных циклов = 46% Рм (2 полных + 10 частичных Рм у 26 нелеченных больных распространенным РМЖ); токсичность 3 степени: нейтропения — у 6 больных, тромбоцитопения — у 4, анемия — у 2.

Карбоплатин (300 мг/м2 в/в капельно в 1 день) + Метотрексат (40 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни) + Винбластин (4 мг/м2 в/в в 1 и 8 дни), циклы по 4 недели.

Меторексат + Винбластин = 38% Рм.

Паклитаксел (135 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 4 день) + Ифосфамид (1000 мг/м2 в/в в 1-4 дни) + Месна + Г-КСФ; 4 цикла по 3 недели = 20% полных Рм у 20 больных РМП.

Паклитаксел (200 мг/м2 в/в 3 -часовая инфузия в 1 день) + Ифосфамид (1500 мг/м2 в/в в 1-3 дни) + Цисплатин (70 мг/м2 в 1 день) + Месна + Г-КСФ; периодичность циклов — 3 недели = 83% Рм (в т. ч. 16,6% полных Рм).

Паклитаксел (175-225 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия в 1 день) + Карбоплатин (АUС 5-6 в 1 день); в среднем 5 циклов по 3 недели = 33,5%

Рм (в т. ч. 10,1% полных Рм) у 158 больных диссеминированным РМП.

Паклитаксел (135 мг/м2 в/в в 1 день) + Карбоплатин (АUС 2 в 1 день) еженедельно в течение 6 недель = 29% Рм у ранее не леченных и 18% Рм у ранее леченных больных.

Паклитаксел (200 мг/м2 в 1 день) + Карбоплатин (АUС 5 в 1 день) +Гемцитабин (800 мг/м2 в 1 и 8 дни), в среднем 6 циклов = 32% полных Рм + 36% частичных Рм; токсичность 3-4 степени: нейтро- и тромбоцитопения, анемия, периферическая нейропатия, диарея.

Паклитаксел (175 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия в 1 день) + Цисплатин (75 мг/м2 в/в капельно в 1 день), циклы по 3 недели.

Паклитаксел (170 мг/м2 в/в 24-часовая инфузия в 1 день) + Цисплатин (75 мг/м2 в/в капельно в 1 день), циклы по 3 недели = 50-72% Рм, медиана выживаемости — 10,6-13 мес.; нейтропения 3/4 степени — у 80%, фебрильная нейтропения — у 35% больных.

Циклоплатам (80-100 мг/м2/день во 2,3 и 4 дни)+Гемцитабин (800 мг/м2в 1 и 5 дни) = Рм у 3 из 8 ослабленных больных (38%).

Цисплатин (50-60 мг/м2 в/в капельно в 1 день) + Гемцитабин (800-1000 мг/м2 в/в капельно в 1 и 8 дни), повторные циклы на 28 день.

Цисплатин + Доксорубицин = 53% Рм.

Адъювантная системная химиотерапия рака мочевого пузыря (РМП)

Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1,8 и 15 дни) ч- Цисплатин (70 мг/м2 во 2 день) с повторением цикла на 29 день, всего 2 цикла у 38 больных инвазивным РМП; у всех больных перед адъювантной ХТ производили трансуретральную резекцию опухоли, а после ХТ — дистанционную ЛТ (по 1 Гр 2 раза в день, 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 60-66 Гр); в первую и последнюю 5-дневку лучевой терапии вводили Цисплатин в дозе 100 мг/м2 с целью радиосенсибилизации опухоли = полные Рм через 3 мес. у 19%, частичные Рм — у 14%, через 6 мес. — соотв. у 23% и 10%.

Неоадъювантная системная химиотерапия рака мочевого пузыря (РМП)

Гемцитабин (1000 мг/м2 в 1,8 и 15 дни) + Цисплатин (70 мг/м2 во 2 день) с повторением цикла на 29 день, всего 3 цикла = полные Рм у 5 (25%) + частичные Рм у 13 (65%) из 20 больных местнораспространенным РМП; через 3-4 недели после завершения ХТ у больных с полными Рм производилась дистанционная ЛТ (по 1 Гр 2 раза в день,5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 60-66 Гр); в первую и последнюю 5-дневку лучевой терапии вводили Цисплатин в дозе 100 мг/м2; при неполной Рм производили ТУР или цистэктомию в зависимости от размеров опухоли.

Таксотер (75 мг/м2 в 1 день) + Цисплатин (75 мг/м2 во 2 день) с повторением цикла на 22 день, всего 3 цикла = полные Рм у 6 (33%) + частичные Рм у 12 (67%) из 18 больных местнораспространенным РМП; через 3^4 недели после завершения ХТ у больных с полными Рм производилась дистанционная ЛТ (по 1 Гр 2 раза в день, 5 дней в неделю до суммарной очаговой дозы 60-66 Гр); в первую и последнюю 5-дневку ЛТ вводили Цисплатин в дозе 100 мг/м2 при неполной Рм производили ТУР или цистэктомию в зависимости от размеров опухоли.

Внутриартериальная химиотерапия рака мочевого пузыря

Цисплатин (90 мг/м2) или Карбоплатин (350 мг/м2) в 300-400 мл 30% глюкозы в/а в обе пузырные артерии после селективной катетеризации внутренней подвздошной артерии посредством чрезкожной катетеризации бедренной артерии + СВЧ-гипертермия (43-47°С); инфузия и СВЧ-гипертермия продолжались в течение 45-50 минут = полный локальный контроль у 18 (56%) и частичный у 8 (25%) из 32 больных; переносимость была удовлетворительной; при селективном введении в опухоль 300-400 мл 30% глюкозы уровень сахара в крови не превышал 9-13 ммоль/л (при системном введении такого количества глюкозы уровень сахара в крови возрастает до 21,5-22,8 ммоль/л).

Интравезикальная терапия поверхностного РМП

БЦЖ (120мг в 50 мл изотонического р-ра хлористого натрия интравезикально на 2 часа один раз в неделю в течение 6 недель). При недостаточном эффекте еще 6 недель в дозе 90 мг. Применение БЦЖ сопровождается серьезными местными и системными осложнениями.

БЦЖ (Имурон; 100мг внутрипузырно один раз в неделю в течение 6 недель, начиная через 1 мес. после ТУР) у 42 больных поверхностным РМП по сравнению с 113 больными, подвергшимися только ТУР = снижение частоты рецидивов в 3 раза (р

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

Среди органов мочевыводящих путей мочевой пузырь наиболее часто поражается злокачественными новообразованиями: рак мочевого пузыря составляет около 2–2,5% среди всех онкологических заболеваний. В структуре онкологической заболеваемости населения России на долю рака мочевого пузыря приходится 4,4% от всех опухолей мужского населения и 1,1% – женского [1]. Опухоли лоханки и мочеточника встречаются значительно реже и составляют соответственно около 7% и 1% от всех злокачественных новообразований почек и верхних мочевыводящих путей. Первичный рак уретры встречается очень редко.

Более 90% опухолей мочевыводящих путей представлено переходноклеточным раком, около 7% приходится на долю плоскоклеточных новообразований, редко встречается аденокарцинома.

В большинстве работ, посвященных химиотерапии уротелиального рака, рассматриваются вопросы лечения рака мочевого пузыря (РМП). Предполагается, что переходноклеточные опухоли верхних мочевыводящих путей реагируют на химиотерапию так же, как и новообразования мочевого пузыря.

Лекарственная терапия применяется как при поверхностном, так и при инвазивном и диссеминированном раке мочевого пузыря. При поверхностных новообразованиях внутрипузырная химиотерапия применяется главным образом после радикального хирургического удаления опухоли. Основная цель адъювантной химиотерапии – профилактика рецидивов заболевания и предупреждение прогрессии опухоли.

Наиболее активными химиопрепаратами при внутрипузырном применении считаются тиофосфамид, митомицин С, доксорубицин, эпирубицин. Применяются различные разовые дозы и схемы лечения. По суммированным данным многих авторов, проводивших рандомизированные исследования по изучению влияния профилактической химиотерапии на частоту рецидивов РМП, рецидивы поверхностного РМП после трансуретральной резекции (ТУР) мочевого пузыря составили в среднем около 60%. Профилактическое применение тиофосфамида снижало их частоту в среднем на 17%, доксорубицина – на 18%, митомицина С – на 15% [2].

Более поздние рандомизированные исследования, охватывающие значительное число больных, также подтвердили положительное влияние адъювантной внутрипузырной химиотерапии на снижение частоты рецидивов поверхностного РМП, не выявили достоверных различий в частоте прогрессии опухоли и не отметили различий в отдаленных результатах лечения между больными, получавшими профилактическое лечение, и подвергнутыми только ТУР [3,4].

Интересные данные были опубликованы Tolley и соавт. [4] по адъювантному применению митомицина С у больных поверхностным раком мочевого пузыря после трансуретральной резекции. Авторы провели анализ частоты рецидивов рака мочевого пузыря в трех группах больных: в 1 группе 40 мг митомицина вводили в мочевой пузырь на 1 ч не позже чем через 24 ч после ТУР, во 2 группе митомицин вводили однократно после ТУР в той же дозе, а затем подобные инстилляции выполняли 1 раз в 3 месяца на протяжении года, в 3 группе адъювантную терапию не проводили. Анализ показал, что риск рецидива снизился в 1 группе на 34%, во 2 группе на 50% (р=0,01 и 0,0001) по сравнению с 3 группой больных.

Европейская урологическая ассоциация рекомендует всем больным после ТУР однократную внутрипузырную инстилляцию химиопрепарата. Больные с низким риском возникновения рецидива в дальнейшем проведении химиотерапии не нуждаются. Больным со средней и высокой степенью риска развития рецидива следует провести 4–8–недельный курс внутрипузырной химотерапии или БЦЖ–терапии. Целесообразность поддерживающей внутрипузырной химиотерапии более 6 месяцев, если нет рецидива, не доказана [6].

Изучаются новые препараты для химиотерапии поверхностного рака мочевого пузыря. Dalbagni и соавт [7] провели 1 фазу исследования по внутрипузырному применению гемцитабина у 18 больных поверхностным раком мочевого пузыря, резистентным к БЦЖ–терапии. Применялись дозы от 500 до 2000 мг. Гемцитабин вводили в мочевой пузырь на 1 час дважды в неделю в течение 3 недель. После недельного перерыва проводили второй такой же курс химиотерапии. В результате лечения у 7 пациентов зарегистрирована полная регрессия опухоли (отрицательные данные цитологического и гистологического исследований), а у 4 – смешанный ответ (отрицательные результаты биопсии, но положительные данные цитологического исследования). В настоящее время проводится несколько исследований по изучению эффективности гемцитабина при поверхностном раке мочевого пузыря.

Кроме адъювантного применения, внутрипузырная химиотерапия может быть использована и как самостоятельный метод лечения. Обычно в таких случаях речь идет о больных раком мочевого пузыря in situ или о больных поверхностными опухолями, которым по тем или иным причинам невозможно провести оперативное лечение. Наиболее часто для внутрипузырной химиотерапии применяется митомицин. Однако эффективность химиотерапии рака in situ уступает эффективности БЦЖ–терапии [8].

Для повышения эффективности в схему лечения включают несколько химиопрепаратов или применяют комбинацию химиотерапии с иммунотерапией [9,10,11]. Сочетанное применение нескольких препаратов позволяет добиться удовлетворительных результатов и одновременно снизить токсичность БЦЖ–терапии.

В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН проводилось также изучение эффективности внутрипузырной химиотерапии при поверхностном раке мочевого пузыря. Применялись адриабластин, фармарубицин, тиофосфамид и митомицин. Было показано, что наиболее эффективными препаратами для лечения папиллярного рака мочевого пузыря являются фарморубицин (частота объективной ремиссиии составила 64,3%) и митомицин (частота полной регрессии 30,8%, частичной регрессии – 15,4%). В плане адъювантной химиотерапии применялись адриамицин и тиотэф. Наибольшую эффективность показал тиофосфамид, применение которого позволило уменьшить частоту рецидивов на 21,6% по сравнению с контрольной группой больных, не получавших после ТУР адъювантного лечения [12,13].

Что касается поверхностных опухолей почечной лоханки и мочеточника, то методом выбора считается оперативное лечение (внутриполостная химиотерапия практически не применяется). Обсуждаются вопросы внутриполостной БЦЖ–терапии, имеются немногочисленные публикации о результатах иммунотерапии, но широкого применения метод пока не нашел.

Переходноклеточный рак уретры развивается чаще всего вторично у больных раком мочевого пузыря. При поражении уретры предпочтение отдается оперативному методу лечения. Попытки внутриуретрального введения химиопрепаратов немногочисленны, и судить об эффективности такого метода лечения крайне сложно.

Системная химиотерапия при уротелиальном раке стала бурно развиваться в 80–е годы прошлого столетия и применялась первоначально при диссеминированных опухолях. После того как была доказана эффективность метотрексата и других противоопухолевых агентов, таких как доксорубицин, цисплатин, винбластин, настала очередь применения комбинаций этих препаратов. Были разработаны схемы химиотерапии, основными из которых являлись CMV (цисплатин 100 мг/м 2 внутривенно капельно во 2–й день, метотрексат 30 мг/м 2 внутривенно в 1 и 8 дни, винбластин 4 мг/м 2 внутривенно в 1 и 8 дни), CISCA (цисплатин 70 мг/м 2 внутривенно капельно в 1–й день, доксорубицин 40 мг/м 2 внутривенно в 1–й день, циклофосфан 400 мг/м 2 внутривенно в 1–й день), MVAC (метотрексат 30 мг/м 2 внутривенно в 1, 15 и 22 дни, винбластин 3 мг/м 2 внутривенно во 2, 15 и 22 дни, доксорубицин 30 мг/м 2 внутривенно во 2 день, цисплатин 70 мг/м 2 внутривенно капельно во 2 день) [14,15,16]. Наибольшая эффективность была отмечена при применении режима M–VAC: объективный эффект был зарегистрирован у 72% больных, причем у 36% – полная ремиссия. Результаты лечения были лучше у больных с метастазами в лимфатические узлы, чем у больных с висцеральными метастазами. У больных с полной регрессией опухоли отмечалась длительная выживаемость. Метастазы рака почечной лоханки и мочеточника были более чувствительными к химиотерапии, чем метастазы рака мочевого пузыря [17].

В последующем было проведено рандомизированное исследование по сравнению эффективности двух режимов химиотерапии: CISCA и M–VAC. Полная и частичная регрессия опухоли отмечалась в 65% при использовании режима M–VAC и в 46% при применении схемы CISCA (р 2 . Препарат вводили путем 30–минутной инфузии еженедельно в течение 3 последовательных недель каждого 4–недельного цикла. Объективный эффект наблюдался у 27% пациентов. В результате этого исследования была определена основная токсичность гемцитабина: нейтропения (53%), анемия (53%), тромбоцитопения (20%), негематологическая токсичность (повышение уровня АСТ, АЛТ) была отмечена у 27%, лихорадка у 60%, рвота у 40%. Также была установлена дозолимитирующая гематологическая токсичность для гемцитабина – 1370 мг/м 2 1 раз в неделю [27].

Учитывая обнадеживающие результаты I фазы, в нескольких центрах Северной Америки и Европы была проведена II фаза исследования гемцитабина в монотерапии у больных переходноклеточным РМП. Совокупно лечение получили 107 больных диссеминированным РМП, при этом частота ремиссий составила около 25% [28,29,30].

На сегодняшний день закончено несколько крупных исследований в рамках II фазы с использованием схемы гемцитабин–цисплатин. Терапия проводилось по следующей схеме: гемцитабин 1000 мг/м 2 внутривенной инфузией в 1, 8 и 15 дни; цисплатин 70–100 мг/м 2 внутривенной инфузией в 1 или 2 день каждого цикла. Интервал между циклами лечения составлял 28 дней. Общий ответ на лечение составил 48–66% при частоте полных ремиссий 15–28% [31, 32, 33].

Высокая эффективность и хорошая переносимость комбинации гемцитабина с цисплатином позволили начать ее сравнение со стандартной схемой MVAC. К настоящему времени закончено крупное рандомизированное мультинациональное мультицентровое исследование в рамках III фазы [34]. В исследовании приняли участие 405 пациентов с IV стадией РМП, которые до этого не получали ХТ. В первую группу вошло 203 больных (гемцитабин + цисплатин), во вторую 202 больных (MVAC). Общая выживаемость, время до прогрессирования, прогрессирование на фоне лечения, количество ремиссий (49% при применении гемцитабина с цисплатином и 46% при использовании режима MVAC) были одинаковы в обеих группах. Однако проявления токсичности были меньше и переносимость была лучше при лечении по схеме гемцитабин + цисплатин. Кроме того, при лечении по схеме GC в меньшей степени использовались вспомогательные средства и поддерживающие препараты (переливание крови, антиэметики, анальгетики) [34].

Таким образом, лечение по схеме гемцитабин + цисплатин оказалось более безопасным и является альтернативой схеме MVAC при местнораспространенном и диссеминированном уротелиальном раке. Схему гемцитабин + цисплатин можно использовать в качестве стандартного лечения у этих больных.

Другой класс противоопухолевых препаратов представляют таксаны. Механизм действия заключается в стимуляции полимеризации клеточного белка тубулина и препятствии его деполимеризации, что приводит к нарушению процесса формирования клеточного веретена и задержке клеток в G2 и М фазах митоза. Применение доцетаксела у больных метастатическим уротелиальным раком в качестве химиотерапии первой линии привело к объективной ремиссии у 31% больных [35]. Однако использование доцетаксела у больных, ранее получавших химиотерапию другими препаратами, позволило добиться ответа лишь у 13% пациентов [36].

Применение паклитаксела в комбинации с метотрексатом и цисплатином привело к объективной регрессии опухоли у 40% больных, ранее получавших химиотерапию M–VAC [37]. В дальнейшем были изучены сочетания паклитаксела с цисплатином, карбоплатином, однако наиболее перспективным оказалось введение паклитаксела в комбинацию гемцитабина с цисплатином [38].

В исследовании приняли участие ранее нелеченные пациенты с местнораспространенным или метастатическим РМП, имеющие измеряемые проявления заболевания. Цисплатин вводили в 1 день в фиксированной дозе 70 мг/м 2 . Паклитаксел и гемцитабин вводились в 1 и 8 дни с эскалацией доз. Всего проводилось до 6 курсов химиотерапии с интервалом в 3 недели. В исследование включен 61 больной, в том числе 15 – в I фазе. Дозолимитирующей токсичностью оказалась астения. Для II фазы исследования рекомендован паклитаксел 80 мг/м 2 и гемцитабин 1000 мг/м 2 . Данный режим в окончательном виде получили 49 пациентов. Основной негематологической токсичностью была астения 2 степени у 18 больных, с ранним появлением у 5 из них, и астения 3 степени у 4 пациентов. Нейтропения и тромбоцитопения 3–4 степени наблюдались у 27 (55%) и 11 (22%) больных, соответственно. Фебрильная нейтропения зафиксирована у 11 больных, 1 пациент умер от нейтропенического сепсиса. Комбинация показала себя активной при всех дозовых уровнях. Эффект оценен у 58 из 61 пациента. Достигнуто 16 (27,6%) полных и 29 (50%) частичных эффектов, общая эффективность терапии составила 77,6% (95% доверительный интервал, 60–98%). Медиана выживаемости известна только у больных из I фазы исследования, которая составила 24 мес. Авторы делают вывод, что комбинация паклитаксела, цисплатина и гемцитабина показала себя безопасной и высокоактивной у больных распространенным РМП [38].

У больных уротелиальными опухолями нередко развивается нарушение функции почек, в связи с чем применение схем химиотерапии с включением цисплатина бывает нежелательным. Необходимы альтернативные режимы лечения. Hussain и соавт. [39] изучили эффективность комбинации паклитаксела, карбоплатина и гемцитабина у 49 больных распространенным уротелиальным раком, не получавших ранее химиотерапии. Лечение проводилось по схеме: паклитаксел 200 мг/м 2 в 1–й день, карбоплатин AUC–5 в 1–й день и гемцитабин 800 мг/м 2 в 1 и 8–й дни. У 43 больных был переходноклеточный, у 6 – плоскоклеточный или смешанный рак. Всего проведено 272 курса химиотерапии, в среднем каждый больной получил по 6 курсов (от 1 до 15). Основной токсичностью оказалась гематологическая: нейтропения 3–4 степени (у 17 и 19 больных соответственно), тромбоцитопения 3 степени – у 15 больных, 4 степени – у 6, анемия 3 и 4 степени зарегистрирована у 10 и 2 больных соответственно. Периферическая нейропатия 3 степени отмечена у 4 больных, диарея – у 2 больных. Частота фебрильной нейтропении составила 1,4%, летальных исходов вследствие токсичности отмечено не было. Оценить эффективность лечения удалось у 47 больных из 49. У 15 пациентов (32%) отмечена полная регрессия заболевания, у 17 (36%) – частичная регрессия. Объективный эффект встречался при всех локализациях опухоли, в т.ч. у 15 (68%) из 22 больных с висцеральными метастазами. Средняя продолжительность жизни составила 14,7 месяцев, 1 год прожили 59% больных. Таким образом, комбинация паклитаксела, карбоплатина и гемцитабина показала высокую эффективность при лечении больных распространенным раком уротелия.

Таким образом, достигнутые в последнее десятилетие результаты лекарственной терапии уротелиального рака позволяют отнести его к химиочувствительным опухолям. При поверхностных новообразованиях мочевого пузыря высокую эффективность в предупреждении рецидивов показало однократное внутрипузырное введение митомицина непосредственно после трансуретральной резекции. При местнораспространенных и диссеминированных опухолях появился новый стандарт химиотерапии – режим гемцитабин + цисплатин. Он столь же эффективен, как схема M–VAC, но менее токсичен и легче переносится больными. Дальнейшие перспективы лекарственной терапии уротелиального рака связаны с изучением трехкомпонентных комбинаций с включением таксанов, разработкой режимов химиотерапии второй линии, преодолением механизмов резистентности опухоли.

Химиотерапия при раке мочевого пузыря чаще всего используется в комплексе с оперативным лечением. Это обусловлено тем, что злокачественные опухоли этого органа в 80% случаях обнаруживаются на ранних стадиях, поэтому возможно их радикальное удаление. Применение химиотерапии улучшает результаты лечения и повышает выживаемость.

Особенности химиотерапии при раке мочевого пузыря

Химиотерапия при опухолях мочевого пузыря снижает частоту рецидивов после оперативного лечения и останавливает прогрессирование заболевания.

В специализированных центрах в большинстве случаев отдается предпочтение комбинированному лечению рака мочевого пузыря. Оно объединяет хирургическое вмешательство (чаще всего это трансуретральная резекция, или ТУР), химиотерапию и лучевую терапию. Эффективность лечения зависит от множества факторов, среди которых ранняя диагностика, стадия болезни, общее состояние пациента, адекватная схема терапии и постоянное наблюдение для своевременного выявления рецидивов.

Виды химиотерапии

Для лечения рака мочевого пузыря применяются следующие виды химиотерапии:

1. Внутрипузырная. Используется при поверхностных опухолях после ТУР для профилактики возникновения злокачественных очагов в других частях органа. Этот метод лечения используется при обнаружении карциномы. Самая распространенная и эффективная методика — внутрипузырное введение БЦЖ-вакцины. Ее применяют курсом. Первая доза вводится сразу после операции, последующие 6 сеансов проводятся с интервалом в неделю, а затем назначается поддерживающая терапия на 1-3 года. Курс позволяет значительно уменьшить риск рецидивов и улучшить качество жизни.
2. Адъювантная терапия. Проводится внутрипузырно после радикального удаления опухоли. Для этого подбирается комбинация из 3-4 препаратов, которые вводятся в раннем послеоперационном периоде, затем 6-8 раз еженедельно, а потом в виде поддерживающего лечения сроком до 3 лет. Используются препараты доксорубицин, митомицин С, эпирубицин, цисплатин, метотрексат.

Основным критерием выбора препарата является эффективность и более низкая токсичность по сравнению с другими. Считается, что митомицин, который относится к группе противоопухолевых антибиотиков и непосредственно влияет на процесс деления злокачественных клеток, дает наилучшие результаты по предупреждению рецидивов. Цисплатин чаще используется для предотвращения метастазирования опухоли, особенно после радикальной цистэктомии.

• Неоадъювантная терапия. Назначается до проведения операции для уменьшения объема опухоли (ее инвазивных форм, которые прорастают в мышечный слой) и перевода ее в операбельное состояние. Это позволяет улучшить прогноз хирургического вмешательства и выживаемость больных. Для такой терапии применяются различные комбинации химиопрепаратов.
  • Созданы стандартные схемы для неоадъювантной химиотерапии, такие как MVAC (метотрексат, винбластин, доксорубицин, карбоплатин), CMV (цисплатин, метотрексат, винбластин), GC (гемцитабин, цисплатин). К сожалению, они достаточно токсичны, поэтому ведется постоянная работа по поиску новых, менее токсичных препаратов, которые будут давать не менее удовлетворительные результаты. Однако применение подобных схем лечения перед оперативным вмешательством довольно часто позволяет выбрать органосохраняющую операцию, что в дальнейшем сказывается на качестве жизни больных.
  • Ряд исследований доказал преимущества применения неоадъювантной терапии: практически в 2 раза повысилась выживаемость больных, уменьшилось количество рецидивов.
• Паллиативная терапия. Назначается при неоперабельном, в частности местнораспространенном раке мочевого пузыря. Используются цисплатин, метотрексат, досорубицин, винбластин, а также гемцитабин в различных комбинациях. Несколько клинических испытаний подтвердили, что в такой ситуации менее токсичной при сохранении эффективности является схема гемцитабин+цисплатин. Такая терапия уменьшает размеры опухоли и ее токсическое влияние на организм, таким образом улучшая качество жизни пациентов.

При проведении химиотерапии у мужчин и женщин учитывается ответ опухоли на лечение, после чего принимается решение о продолжении выбранной схемы или изменении ее на более эффективную. Возможны следующие варианты ответа:

1. Полный ответ — исчезновение опухолевых образований в течение 4 недель.
2. Частичный ответ — уменьшение суммарных размеров опухоли на 50% и более от исходных в течение 4 недель.
3. Стабилизация — прогресса заболевания нет, но при этом размеры уменьшились не так значительно, как при полном или частичном ответе.
4. Прогрессирование — увеличение существующей опухоли, появление нового очага или осложнений, напрямую связанных с заболеванием.

Анализ результатов применения химиотерапии показал, что эффективность во многом зависит от стадии заболевания: чем больше распространенность опухоли, тем менее выражен эффект. Также влияет количество курсов. С каждым повторным курсом нарастает число полных и частичных ответов. Если в течение двух курсов ответа на лечение нет, то химиотерапия, как правило, прекращается.

Наши онкологи-урологи изучают и перенимают передовой зарубежный опыт, международные стандарты лечения. Схема и дозировки подбираются для каждого больного лечащим врачом. Учитывается диагноз, общее состояние, наличие сопутствующих заболеваний, эффективность препарата, ответ опухоли на лечение и индивидуальная переносимость, а также рекомендации смежных специалистов. Применяются уже зарекомендовавшие себя отечественные и зарубежные препараты с минимальной токсичностью.

В план лечения обязательно включается поддерживающая и детоксикационная терапия. В дальнейшем проводятся реабилитационные мероприятия, направленные на восстановление органов и систем, пострадавших в процессе химиотерапии. Особенно это касается кроветворной системы, желудочно-кишечного тракта и почек, так как основная масса побочных эффектов связана с ними.

Лечение проводится амбулаторно, в условиях дневного стационара, а при необходимости с круглосуточным наблюдением в стационаре отделения онкоурологии. При этом составляется удобный график посещений с учетом схемы лечения и пожеланий пациента.

Также предлагается дальнейшее ведение пациента с регулярными консультациями и контрольными обследованиями.

Противопоказания к химиотерапии

Для проведения химиотерапии при опухоли мочевого пузыря есть ряд противопоказаний. К ним относятся:

• Повышенная чувствительность к одному из препаратов, входящих в состав протокола лечения.
• Выраженные нарушения в работе печени и почек, которые оцениваются по результатам предварительных анализов.
• Тяжелые хронические заболевания.
• Беременность.

В этом случае подбирается другой метод лечения, или химиотерапия откладывается до тех пор, пока состояние не улучшится (если это возможно).