Что обозначает термин лимфома с лейкемизацией


Лимфома / Фото: sosud-ok.ru

Лимфомами называют целую группу заболеваний лимфатической ткани. Это злокачественные патологии, при которых лимфоциты, клетки крови, начинают бесконтрольно делиться и накапливаться в лимфатических узлах и внутренних органах, патологически нарушая их работу. Да, к сожалению, лимфома – это злокачественное новообразование со всеми вытекающими отсюда последствиями.

Есть два типа заболевания: лимфогранулематоз, его еще называют лимфомой Ходжкина, и так называемые неходжкинские лимфомы.


Для лимфомы Ходжкина характерно появление в лимфатических тканях специфических патологически крупных (до 20 микрон) клеток. Это довольно редкий тип, чаще им заболевают мужчины. Пиковые значения приходятся на возраст от 25 до 30 лет и от 50 до 55 лет. Но выживаемость у лимфомы Ходжкина высокая, особенно на I и II стадии.

Неходжкинские лимфомы делятся на множество подтипов. Прежде всего их разделяют по типу лимфоцитов, из которых возникла опухоль: В-клеточные или Т-клеточные.

Еще одна классификация – по особенностям течения процесса. Индолентные опухоли развиваются медленно и относительно спокойно, например, это фолликулярные лимфомы, лимфомы маргинальной зоны. А вот агрессивные лимфомы отличаются быстрым, прогрессирующим течением и крайне неблагоприятным прогнозом. К ним относятся, например, лимфома Беркита или В-клеточные крупноклеточные лимфомы.

Лимфома долго маскируется. В 45-55% случаев у пациентов увеличиваются лимфоузлы разных групп, чаще – шейно-надключичных, подмышечных, паховых. При этом они остаются безболезненными, и их размеры не уменьшаются со временем.

При прогрессировании могут появиться симптомы интоксикации:

  • значительная беспричинная потеря веса (до 10% массы тела за полгода);
  • нарастающая слабость;
  • сильная потливость по ночам;
  • неожиданные скачки температуры до 38 градусов и выше без явной причины;
  • кожный зуд;
  • тошнота, рвота, одышка в течение длительного времени.

"К сожалению, часто пациенты обращаются в поликлинику, когда процесс зашел уже слишком далеко и помочь им становится очень сложно. Нужно учиться понимать свой организм и не игнорировать его "жалобы". Чем раньше поставлен диагноз, тем больше шансов на успешное лечение", – подчеркнула Елена Россоха.


Врачи долгие годы пытаются понять, откуда вообще берется рак. Причины лимфомы тоже пока неизвестны. Существуют только теории и предположения.

Например, принято считать, что появление заболевания могут спровоцировать некоторые инфекции и вирусы (вирус Эпштейна-Барра, герпес 8 типа, инфекционный мононуклеоз). Определенную роль могут играть первичный и вторичный иммунодефицит. Именно поэтому лимфома часто встречается у больных туберкулезом и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Важны и факторы внешней среды, например, работа с тяжелыми химическими соединениями, пестицидами.

Из-за отсутствия симптомов в начале заболевания и многоликости проявлений болезни на поздних стадиях, лимфому бывает непросто диагностировать. Основной анализ – это микроскопическое исследование образца лимфоидной ткани, полученной при биопсии. С помощью лучевой диагностики определяют стадию процесса. УЗИ необходимо для исследования размеров лимфатических узлов, определения степени поражения, наличия или отсутствия метастазов в органах. Компьютерная томография и ПЭТ КТ позволяют детально изучить место, где расположилась опухоль, ее состав, а также оценить состояние организма в целом. Фиброгастродоуденоскопия (ФГДС) и пункция костного мозга проводятся для определения распространенности лимфомы.

"Иногда пациенты возмущаются, если им назначают дополнительные методы исследования, считая их лишними. Но ведь детальная диагностика необходима врачам для выбора правильной тактики дальнейшего лечения. Чем лучше мы знаем "врага", тем более эффективно можем планировать борьбу с ним", – пояснила собеседница.

Как и всем пациентам с любыми онкологическими заболеваниями им противопоказано длительное пребывание на солнце, загар, физиолечение, общее воздействие высоких температур, например, баня, а также массаж в период лечения.


У пациентов с лимфомами однозначно должно корректироваться питание. Нужно исключить жирное красное мясо, консерванты, продукты с химическими добавками, копчености, газированные напитки, алкоголь.

Во время лекарственной терапии и сразу после нее, так как лечение подразумевает прием агрессивных препаратов, нужно стараться употреблять свежеприготовленную пищу и пить больше жидкости. При этом калорийность еды должна покрывать, но не превышать энергозатраты организма. Наиболее полезны свежие фрукты, овощи и зелень, богатые витамином C, диетическое мясо, злаки, кисломолочные продукты и продукты с высоким содержанием фосфора и железа.

Здоровому-то человеку нужны, а уж больному тем более, прогулки на свежем воздухе и посильные физические нагрузки. Но самое главное, пациент должен стараться получать положительные эмоции. Кто-то любит читать, кто-то смотреть фильмы, а для кого-то большое удовольствие состоит в общении с родными и близкими людьми.


По словам врача, основной метод лечения лимфом всех видов – это лекарственная терапия. В большинстве случаев с помощью препаратов достигается стойкая ремиссия, когда опухоль никак себя не проявляет.

В дополнение к лекарственной терапии и как закрепление ее результатов применяется лучевое лечение. В некоторых случаях может потребоваться трансплантация костного мозга, собственного, очищенного и подготовленного, или донорского.

В план лечения лимфом входит и таргетно-целевая терапия, направленная на опухолевые мишени. В последние годы появились высокоэффективные препараты, которые перепрограммируют собственную иммунную систему человека на поиск и уничтожение опухоли. В онкологическом диспансере эти препараты есть и по показаниям пациенты их получают, сказала Елена Россоха.

Современные возможности диагностики (иммунофенотипирование, МРТ, ПЭТ КТ диагностика), огромное количество новых лекарственных молекул дает возможность онкологам в Алтайском крае лечить таких больных на уровне современных мировых стандартов.

"Большинство специалистов сходятся во мнении, что в ближайшем будущем лимфомы, в том числе и агрессивные, перестанут считаться неизлечимым заболеванием. Когда наши пациенты создают свои семьи и рожают совершенно здоровых малышей – это ли не счастье?! И с каждым годом таких пациентов становится больше", – резюмирует врач.

За помощь в подготовке материале благодарим пресс-секретаря онкоцентра Юлию Корчагину.

Злокачественные лимфомы

Злокачественные лимфомы – это группы неопластических заболеваний из лимфоцитов, которые находятся вне костного мозга и находятся на различных стадиях дифференцировки. Лимфомы относятся к группе системных заболеваний – опухоли кроветворной системы или гемобластозы. Системное заболевание – поражается не орган, а система органов. А уже орган и ткань могут быть самыми различными.

К гемобластозам относятся еще лейкозы, эритремию, опухоли тромбоцитарного ростка. Лимфоидный росток поражают и лейкозы, и лимфомы. При лейкозах поражаются клетки в костном мозге, при лимфомах – клетки вне костного мозга. По сути – это одни и те же злокачественные процессы, различаются лишь местом возникновения. Лимфомы могут развиваться в любых других (кроме костного мозга) органах и тканях, за исключением камер глаза и вещества головного мозга (оболочки мозга могут поражаться). Чаще лимфомами поражаются органы лимфатической системы.

Классификация органов лимфоидной системы

  • Нодальные
  • Экстранодальные – протекают с клиникой рака этого органа или ткани. Диагностика – как у рака этого органа или ткани.

Лимфоматозный процесс может захватывать костный мозг, такое состояние называется лимфомой с лейкемизацией. Кроме того, лимфомы могут поражать и мозговые оболочки, такое состояние называется лимфома с нейролейкемизацией.

Злокачественные лимфомы. Классификация лимфом

Лимфомы делятся на два больших вида:

Ходжкинские лимфомы – происходят из В-клеток. В этих лимфомах присутствуют специфичные клетки Березовского-Штернберга-Рид. Диагноз верифицируется цитологическим методом. После установки диагноза (цитологической верификации) лечение начинать нельзя, необходимо установить стадию, и одну из гистологических форм (путем светооптической микроскопии лимфомной ткани):

  • Нодулярный склероз
  • Смешанно-клеточный вариант
  • Лимфоидное истощение
  • Лимфоидное преобладание

После установления гистологической формы можно начинать лечение.

Неходжкинские лимфомы – цитологически можем верифицировать. Начинать лечение после этого нельзя, надо установить клеточное происхождение лимфомы (иммуногистохимическим исследованием):

  • Из Т-клеток
  • Из В-клеток
  • Из NK-клеток

Оптическое гистологическое исследование проводится с целью оценки степени дифференцировки клеток.

Суть иммуногистохимического исследования состоит в выявлении CD-антигенов на лимфоцитах набором антител, которые получают иммунизацией белых мышей раствором антигенов (введением внутрибрюшино), и для активности процесса образования антител добавляют еще В-лимфоциты. Далее из жидкости отфильтровывают антитела, и добавляют их к срезам опухолевой ткани. Чтобы проверить, произошла реакция или нет, необходимо пометить антитела ферментом (изменяет окраску), флюоресцирующим веществом (появляется свечение), радиоактивным изотопом (судят по сцинтиляционному счетчику). Определяется также подвид лимфом. После этого можно начинать лечение.

Классификация лимфом по стадиям

  • 1-я стадия – поражение одной группы лимфаузлов или одного экстранодального органа без поражения его регионарных лимфаузлов.
  • 2-я стадия – поражение одной или двух групп лимфаузлов по одну сторону диафрагмы или поражение экстранодального органа или ткани с поражением его регионарных лимфаузлов
  • 3-я стадия – поражение лимфаузлов по обе стороны диафрагмы + поражение экстранодального органа с его регионарными лимфаузлами или поражение селезенки.
  • 4-я стадия – поражение одного или нескольких экстранодальных органов (поражение печени – всегда 4-я стадия).

Подстадии:

  • А – без клинических симптомов
  • Б – с клиническими симптомами:
  • Немотивированный подъем температуры тела более 38С в течение 3-х дней
  • Немотивированная потеря массы тела 10% и более за последние 6 месяцев
  • Профузный ночной пот

В классификации не указаны:

  • СОЭ
  • Церулоплазмина
  • α2-глобулина
  • Фибриногена
  • ЛДГ

Эпидемиология злокачественных лимфом

Лимфомы у взрослого населения занимают 9-10-е место, у детей – 2-е место (после лейкозов). Заболеваемость приходится на 10-30 и 50-70 лет. Первый пик объясняется активной пролиферацией стволовых клеток. Второй пик объясняется накоплением достаточного количества мутаций. У детей чаще болеют девочки. У взрослых – практически одинаково. Распространение с одинаковой частотой распространено повсеместно.

Злокачественные лимфомы. Этиология и патогенез

В этиопатогенезе имеют значение:

  • Канцерогены. Действие канцерогенных факторов приводит к мутации в прото- или антионкогенах лимфоцитов на разных стадиях дифференцировки. Особенность этих мутированных злокачественных лимфоцитов – быстрое деление, опухоль из одной клетки и сохраняет свою моноклональность. Для солидных опухолей характерна гетерогенность клеток, а в лимфоме клетки относительно моноклональны. Поэтому лимфомы хорошо лечатся химиотерапией.
  • Ионизирующее излучение
  • Химические
  • Биологические – вирус Эпштейна-Барр.
  • Наследственная предрасположенность

Диагностика злокачественных лимфом

Устанавливающий этап

Диагностика лимфом в основном касается поражения периферических лимфаузлов (чаще всего). При экстранодальном поражении диагностика проводится по принципу диагностики злокачественных новообразований.

В начале и течении заболевания есть варианты:

  • Поражение только периферических лимфаузлов с последующей диссеминацией
  • Первичное поражение внутренних групп лимфаузлов
  • Медиастинальных
  • Забрюшинных

Жалобы при злокачественных лимфомах

Первичные жалобы

при поражении периферических лимфаузлов:

  • Увеличение лимфаузлов, чаще всего шейных и надключичных

При поражении лимфаузлов средостения – это вторичные жалобы при раке легкого.

При поражении забрюшинных лимфаузлов:

  • Боли в поясничной области

Вторичные жалобы

При поражении периферических лимфаузлов:

  • Деструкция кожи от присоединения инфекции

При поражении лимфаузлов средостения – прогрессирование первичных жалоб при этой же локализации.

При поражении забрюшинных лимфаузлов:

  • Онемение в поясничной области
  • Запоры

Общие жалобы:

  • Повышение температуры до 38С и выше
  • Профузный ночной пот
  • Снижение массы тела на 10% и более за последние 6 месяцев
  • Гиперергические реакции на укусы насекомых
  • Интоксикационный синдром

  • Когда началось заболевание?
  • Динамика течения?
  • Чем лечили?
  • Помогло ли лечение?
  • Документы предыдущих медицинских исследований?
  • Вероятная/возможная канцерогенная нагрузка
  • Наследственная предрасположенность
  • Сопутствующая патология

Периферические лимфаузлы:

  • Увеличены
  • Плотные
  • Безболезненные
  • Круглые
  • Не спаяны с окружающей клетчаткой, но могут быть спаяны между собой (подвижный конгломерат).

Медиастинальные лимфаузлы – будут те или иные физикальные признаки вторичных симптомов.

Забрюшинные лимфаузлы

Злокачественные лимфомы. Визуализация:

Периферические лифаузлы

  • Физикальное обследование
  • УЗИ

Медиастинальные лимфаузлы

  • Рентгенография органов грудной клетки. Признаки поражения – тень средостения.
  • КТ органов грудной клетки. Метод хорош для одновременной оценки паренхимы легкого.
  • МРТ органов грудной клетки

Забрюшинные лимфаузлы

  • УЗИ. При увеличении лимфаузлов более 15 мм в наименьшем измерении появляется подозрение на опухолевый процесс
  • МРТ брюшной полости

Злокачественные лимфомы. Верификация диагноза

  • Цитологическая
  • Гистологическая

Иммуногистохимия – для неХоджкинской лимфомы

Световая микроскопия – для Ходжкинской лимфомы

Методы забора материала

Периферические лимфаузлы

Пунктируют увеличенные более 1 месяца лимфаузлы и размером более 1 см. Если со слов пациента лимфаузел увеличен менее 1 месяца и размер его менее 1 см, то допускается консервативная терапия антибиотиками, противовоспалительными препаратами, противовирусными препаратами, антигистаминными и др. Физиопроцедуры назначать нельзя. Лечим в течение 10-12 дней, при положительной динамике продолжаем лечение в течение 5-6 дней, при неэффективности лечения направляем к онкологу для пункции.

  • Тонкоигольная аспирационная биопсия под контролем пальца/УЗИ
  • Трепан-биопсия под контролем УЗИ
  • Инцизионная/эксцизионная биопсия

Медиастинальные лимфаузлы

  • Торакоскопия
  • Торакотомия

Забрюшинные лимфаузлы

  • Лапароскопия
  • Лапаротомия. При пункционной биопсии при отрицательном результате диагноз злокачественного новообразования не исключается. Поэтому лучше использовать лапаротомию или –скопию.

Периферические лимфаузлы

  • Физикальное обследование
  • УЗИ

Медиастинальные лимфаузлы

  • Рентгенография или
  • КТ

Забрюшинные лимфаузлы

  • УЗИ или
  • КТ или
  • МРТ

Выявление нейролейкемизации

  • Спинномозговая пункция с забором жидкости и оценкой цитоза

Выявление лейкемизации костного мозга

  • Пункция или трепан-биопсия из костного мозга из 3-х точек. У взрослых проводится только по показаниям. У детей – обязательная процедура.

Оценка соматического состояния

Злокачественные лимфомы. Лечение

Используются следующие методы:

  • Химиотерапия
  • Лучевая терапия
  • Хирургический метод – симптоматические операции при кровотечении и т.д.

  • Выбор химиотерапии определяется гистологическим видом лимфомы, распространенностью процесса.
  • Необходимо не менее 6 курсов.
  • Перед проведением химиотерапии у детей необходим забор половых клеток.
  • При резистентных и рецидивных формах, особенно у молодых показана высокодозная терапия, которая приводит к гибели всех стволовых клеток. Этого и добиваются химиотерапевты. Потом проводят пересадку стволовых клеток (из периферической крови, из пуповинной крови или из костного мозга).
  • Пульс-терапия
  • Тяжелое соматическое состояние, которое обусловливает невозможность проведения высокодозной терапии
  • устойчивые к химиотерапии формы
  • рецидивирование

Статья подготовлена проектом Доктор ОМ

ЧТО ТАКОЕ ЛИМФОМА

Лимфома- это разнородная группа онкологических заболеваний лимфатической ткани, характеризующееся увеличением лимфатических узлов и/или поражением различных внутренних органов, в которых происходит бесконтрольное накопление "опухолевых" лимфоцитов.

Лимфоцит- клетка крови, являющаяся главным компонентом иммунной системы организма. При лимфоме в результате бесконтрольного деления "опухолевых" лимфоцитов их потомки заселяют лимфатические узлы и различные внутренние органы, вызывая нарушение их нормальной работы. Термином "лимфома" обозначают большое количество различных видов заболевания, существенно отличающихся друг от друга по своим проявлениям и подходам к их лечению. Все лимфомы разделяют на 2 большие группы: лимфогранулематоз (другое название болезнь Ходжкина) и неходжкинские лимфомы.

СИМПТОМЫ ЛИМФОМ

Как правило, первым симптомом лимфомы является значительное увеличение размеров лимфатических узлов на шее, в подмышечных впадинах или в паху. При этом, в отличие от инфекционных заболеваний, увеличенные лимфатические узлы безболезненны, их размеры не уменьшаются со временем и при лечении антибиотиками. Иногда, вследствие давления со стороны увеличенных печени, селезенки и лимфатических узлов, возникает чувство переполнения в животе, затруднения дыхания, распирающие боли в нижней части спины, ощущение давления в лице или на шее.

Другими симптомами, встречающимися при лимфоме, являются:

  • Слабость
  • Повышение температуры тела
  • Потливость
  • Потеря веса
  • Нарушения пищеварения

ДИАГНОСТИКА ЛИМФОМ

Чтобы поставить диагноз лимфомы необходимо пройти обследование у специалистов. Традиционно лимфомами занимаются врачи-онкологи и врачи-гематологи.

Лабораторная диагностика.Основным анализом, позволяющим подтвердить диагноз лимфомы, является микроскопическое исследование образца лимфоидной ткани, полученной при биопсии (хирургическом удалении лимфатического узла или кусочка ткани пораженного органа). Эта ткань направляется на морфологическое исследование к врачу-патоморфологу, главной задачей которого является определить: "Есть ли в изучаемой ткани опухолевые (лимфомные) клетки?" Если врач находит опухолевые (лимфомные) клетки в изучаемом гистологическом препарате, то следующий вопрос, который он должен решить: "С каким видом лимфомы мы имеем дело?"

Исследование костного мозгатакже проводится с целью установить: "Есть ли опухолевые (лимфомные) клетки в костномозговой ткани?" Дополнительные методы исследования позволяют уточнить ряд особенностей лимфомы. К ним относятся иммунофенотипирование методом проточной цитометрии, цитогенетические и молекулярно-генетические исследования.

Лучевая диагностика(рентгенологическое исследование, компьютерная, магнитно-резонансная томография) позволяет выявить наличие опухолевых образований в различных частях тела, которые не доступны врачу при внешнем осмотре. Методы лучевой диагностики применяют для определения стадии лимфомы.

ВИДЫ ЛИМФОМЫ

Термином неходжкинские лимфомы обозначают довольно большую группу лимфом, которые не являются болезнью Ходжкина (лимфогранулематозом). Решение о принадлежности лимфомы к группе неходжкинских лимфом или к болезни Ходжкина принимается после гистологического исследования образца биопсированной ткани. Если при микроскопическом исследовании находят специфические для болезни Ходжкина клетки Березовского-Штернберга-Рида, то ставят диагноз болезни Ходжкина. Если эти специфические клетки не находят, то лимфому относят к группе неходжкинских.

Неходжкинские лимфомы имеют много подвидов, которые отличаются по гистологической картине, клиническим проявлениям и подходам к их лечению. Одни виды лимфом имеют медленное и благоприятное течение, порой длительное время не требуют специального лечения. Такие лимфомы называют индолентными. Ряд других лимфом, напротив, характеризуются быстрым прогрессированием, большим количеством симптомов и требуют немедленного начала лечения. Такие лимфомы называют агрессивными. Встречаются лимфомы с промежуточными характеристиками. Чаще всего аномальный рост лимфоцитов начинается в лимфатических узлах, при этом развивается классический вариант лимфомы, сопровождающийся увеличением лимфатических узлов. Однако встречаются лимфомы, при которых лимфатические узлы не увеличиваются, т.к. заболевание первично возникает не в лимфатическом узле, а в различных органах: селезенке, желудке, кишке, легких головном мозге. Такие лимфомы называют экстранодальными.

Долгое время во многих странах существовали различные классификации, включающие разные названия и термины для обозначения одного и того же вида неходжкинских лимфом, что создавало большие трудности, как для врачей, так и для пациентов. В 2001 международное сообщество выработало единые подходы к классификации лимфом, и была принята единая, так называемая классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которой сегодня пользуются в большинстве стран мира.

Мы представляем 4-ую редакцию классификации ВОЗ (2008) в полном объеме. При желании каждый может ознакомиться с ней настолько, насколько считает для себя необходимым.

Классификация неходжкинских лимфом Всемирной организации здравоохранения

В-клеточные опухоли из предшественников В-лимфоцитов:

  • В-лимфобластная лимфома / лейкоз из клеток-предшественников (В-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников).

В-клеточные опухоли из периферических (зрелых) В-лимфоцитов:

  • Хронический лимфоцитарный лейкоз / лимфома из малых лимфоцитов (лимфоцитарная лимфома)
  • В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
  • Лимфоплазмоцитарная лимфома
  • Селезеночная лимфома маргинальной зоны (+/- ворсинчатые лимфоциты)
  • Волосатоклеточный лейкоз
  • Лимфоплазмоцитарная лимфома
  • Болезни тяжелых цепей
  • Плазмоклеточная миелома/плазмоцитома
  • Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны MALT-типа
  • Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны (+/- моноцитоидные В- лимфоциты)
  • Фолликулярная лимфома
  • Лимфома из клеток мантийной зоны
  • Диффузная В-крупноклеточная лимфома
  • Медиастинальная диффузная В-крупноклеточная лимфома
  • Первичная экссудативная лимфома
  • Лимфома / лейкоз Беркитта

Т- и NK-клеточные опухоли из предшественников Т-лимфоцитов

  • Т-лимфобластная лимфома/лейкоз из клеток-предшественников (Т-клеточный острый лимфобластный лейкоз из клеток-предшественников)

Т-клеточные лимфомы из периферических (зрелых) Т-лимфоцитов:

  • Т-клеточный пролимфоцитарный лейкоз
  • Т-клеточный лейкоз из больших гранулярных лимфоцитов
  • Агрессивный NK-клеточный лейкоз
  • Т-клеточная лимфома / лейкоз взрослых (HTLV1+)
  • Экстранодальная NK/T-клеточная лимфома, назальный тип
  • Т-клеточная лимфома, ассоциированная с энтеропатией
  • Гепатолиенальная Т-клеточная лимфома
  • Т-клеточная панникулитоподобная лимфома подкожной клетчатки
  • Грибовидный микоз / синдром Сезари
  • Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/0-клеточная, с первичным поражением кожи
  • Периферическая Т-клеточная лимфома, неуточненная
  • Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома
  • Анапластическая крупноклеточная лимфома, Т/0-клеточная, с первичным системным поражением

СТАДИИ ЛИМФОМЫ

Определение стадии лимфомы помогает понять степень распространенности заболевания. Это важная информация для принятия правильного решения в отношении программы лечения. Подходы к лечению начальных (местных) стадий и распространенных стадий лимфом обычно отличаются. При избрании программы лечения учитывают не только стадию, но и многие другие факторы: вид лимфомы, результаты дополнительных исследований (цитогенетических, иммунологических, молекулярных др.), состояние больного, его возраст, сопутствующие заболевании и т.д. Тем не менее, информация о стадии заболевания чрезвычайно важна для разработки эффективной программы лечения.

В соответствии с общепринятой международной классификацией (ее называют классификацией Анн-Арбор по названию города в США, где она была принята) выделяют 4 стадии заболевания: I-ю, II-ю, III-ю и IV-ю. К номеру стадии обычно добавляют буквы А или Б. С помощью этих букв указывают на наличие или отсутствие 3-х важных симптомов, которые могут встречаться у больных лимфомой: лихорадки, выраженной ночной потливости и снижение веса. Если используют букву А - это означает, что вышеуказанные симптомы отсутствуют, если используют букву Б - это говорит о наличии у больного вышеуказанных симптомов.

В классификации выделено четыре стадии заболевания, которые могут быть условно обозначены как местные (локальные, ограниченные) - I-я и II-я стадии и распространенные - III-я и IV-я стадии.

I-я стадия- допускается вовлечение в лимфомный процесс одной области лимфатических узлов

II-я стадия- допускается вовлечение в процесс двух и более областей лимфатических узлов с одной стороны диафрагмы (диафрагма - это мышечный листок, который разделяет грудную клетку и брюшную полость).

III-я стадия- допускается поражение лимфатических узлов с обеих сторон диафрагмы.

IV-я стадия- заболевание распространяется помимо лимфатических узлов на внутренние органы: сердце, печень, почки, кишку, костный мозг и др.

ЛЕЧЕНИЕ ЛИМФОМЫ

Выбор программы лечения зависит от вида лимфомы и состояния больного.

  • Индолентные лимфомы в отдельных случаях могут не требовать лечения, достаточным является наблюдение врача (гематолога или онколога). Однако появление первых признаков прогрессирования заболевания: увеличения лимфатических узлов, усиления слабости, повышения температуры тела и др. являются сигналом для начала лечения. При местно распространенных стадиях часто используют радиотерапию - облучение пораженных опухолью лимфатических узлов. При генерализованных стадиях предпочтение отдают химиотерапии. Спектр возможных препаратов для лечения индолентных лимфом достаточно велик: хлорбутин, флударабин, циклофосфан, винкристин, ритуксимаб и др. Индолентные лимфомы относятся к заболеваниям, полное излечение которых сегодня представляется маловероятным. Основной целью лечения индолентных лимфом считают увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больного.
  • Агрессивные лимфомы, как правило, требуют немедленного начала лечения. Одной из наиболее распространенных программ химиотерапии является программа CHOP в сочетании с применением моноклонального антитела Ритуксимаб.
  • Высоко агрессивные лимфомы лечатся по программам химиотерапии для острых лимфобластных лейкозов или сходных с ними. Целью лечения агрессивных и высокоагрессивных лимфом является излечение. Однако, это возможно не во всех случаях.
  • Одной из эффективных программ лечения агрессивных и высокоагрессивных лимфом является высокодозная химиотерапия с трансплантацией кроветворных стволовых клеток.

Неходжкинские лимфомы (НХЛ) - гетерогенная группа злокачественных лимфом, различающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим данным, разному ответу на терапию.

Эта гетерогенность отражает потенциал злокачественной трансформации Т-, В-, NK-лимфоцитов на любой ступени клеточной дифференцировки.

НХЛ являются солидными опухолями с первичным поражением внекостномозговых лимфоидных тканей.

Может наблюдаться лейкемизация с циркуляцией клеток лимфомы в периферической крови. В 90% случаев неходжкинские лимфомы имеют В-клеточную природу, в остальных случаях в их основе лежит неопластическая клональная пролиферация Т-, NK-или недифференцированных клеток. Заболеваемость НХЛ составляет 5-7 случаев в год на 100000 населения.

Этиология неходжкинских лимфом в большинстве случаев не выяснена. Есть данные, что хроническая антигенная стимуляция при вирусной или бактериальной инфекции повышает вероятность возникновения НХЛ.

Это подтверждается высокой частотой возникновения неходжкинских лимфом при ВИЧ- инфекции, а также у пациентов с эндемическим типом лимфомы Беркитта, при котором геном вируса Эпштейн-Барра (EBV) внедряется в геном здоровых В-лимфоцитов в 90% случаев (при спорадическом варианте - в 15%).

Выявлена повышенная частота развития Т-клеточного острого лимфобластного лейкоза (Т-ОЛЛ) или НХЛ у жителей Японии и Карибских островов при инфицировании ретровирусом человека - HLTV-1. Другой пример - развитие MALT-(mucoso-associated lymphoid tissue) лимфомы при наличии инфицирования Helicobacter pylori. В развитии НХЛ могут играть роль вирус герпеса человека HHV8, а также хроническая инфекция вирусом гепатита С.

Повышен риск развития НХЛ при синдроме врожденного иммунодефицита, при наличии аутоиммунных заболеваний, хотя в последнем случае может играть роль проводимая иммуносупрессивная терапия. При ревматоидном артрите риск развития НХЛ увеличивается в 2,5 раза, но при применении иммуносупрессоров риск возрастает до 10 раз.

Ятрогенным фактором является иммуносупрессорная терапия при трансплантации органов: риск развития НХЛ при этом в 46 раз выше, чем в общей популяции, при этом чаще развивается иммунобластная лимфома с поражением центральной нервной системы (ЦНС).

Отмечен повышенный риск заболеваемости НХЛ при длительном контакте с пестицидами. Не отмечено существенного повышения частоты возникновения неходжкинских лимфом при воздействии ионизирующей радиации; не имеет значения курение и употребление алкоголя.

Различные типы НХЛ имеют характерные хромосомные транслокации. В 80-90% при фолликулярных лимфомах определяется t (14; 18) (q32; q21).3Ta транслокация вызывает гиперэкспрессию гена BCL-2, что ведет к подавлению программированной клеточной смерти (апоптоза).

Практически во всех случах лимфомы Беркитта выявлется t (8; 14) (q24; q32), что ведет к активации протоонкогена MYC. Характерным цитогенетическим маркером для анапластической крупноклеточной лимфомы является t (2; 5) с образованием химерного фузионного гена NPM-ALK.

Выявлены хромосомные аномалии при хроническом В-клеточном лимфолейкозе. Конечно, экспрессия некоторых онкогенов или апоптотических генов является только одним из факторов в многоступенчатом патогенезе лимфом.

В 2008 г. Всемирная Организация Здравоохранения (ВОЗ) разработала классификацию НХЛ с подразделением их на неоплазии В-клеточного, Т-клеточного и NK-клеточного генеза.

В клинической практике деление на Т-, В- и NK-клеточные НХЛ менее значимо, чем градация по степени злокачественности. Важно также деление НХЛ на варианты в зависимости от количества бластных клеток в опухолевой ткани, поскольку это диктует выбор адекватной терапевтической тактики.

Различные варианты неходжкинских лимфом можно разделить на две большие группы:

1. НХЛ высокой степени злокачественности (высокоагрессивные НХЛ). Для них характерно быстрое прогрессирование, умеренная или высокая чувствительность к химиотерапии, поэтому они могут лечиться по стандартным протоколам полихимиотерапии (ПХТ).

Сюда относятся:

• В-клеточные опухоли:

- диффузная крупноклеточная лимфома (ДВККЛ),
- лимфома Беркитта.

• Т-клеточные опухоли:

- лимфобластный лейкоз/лимфома,
- анапластическая крупноклеточная (АККЛ) НХЛ,
- периферические Т-клеточные НХЛ,
- ангиоиммунобластная неходжкинская лимфома.

2. НХЛ низкой степени злокачественности (вялотекущие НХЛ). Эти лимфомы характеризуются медленным прогрессиро-ванием, не всегда требуют активной терапии, но не излечиваются при проведении стандартной ПХТ в стадии прогрессирования.

В эту группу включены следующие варианты НХЛ:

• В-клеточные опухоли:

- фолликулярная НХЛ I-II степени,
- лимфома из малых лимфоцитов (В-клеточный хронический лимфолейкоз),
- лимфомы маргинальной зоны (экстранодальная MALT-типа, маргинальной зоны селезенки, нодальная).

• Т-клеточные опухоли:

- грибовидный микоз,
- синдром Сезари.

ДВККЛ встречается в 30%, фолликулярная лимфома - в 22%, лимфомы маргинальной зоны - в 8%, периферические Т-клеточные лимфомы - в 7% случаев; остальные варианты НХЛ встречаются с гораздо меньшей частотой.

Важным элементом в формулировке диагноза является определение стадии неходжкинских лимфом согласно классификации Ann-Arbor (1971 г.) в модификации Costwold (1990 г.):

стадия I - вовлечение одной лимфатической зоны по одну сторону диафрагмы или одной экстралимфатической зоны (IE),
стадия II - вовлечение двух или более лимфатических зон по одну сторону диафрагмы,
стадия III - вовлечение лимфатических зон по обе стороны диафрагмы,
стадия III1: увеличены лимфоузлы в верхней части брюшной полости,
стадия III2 - 2: увеличены парааортальные, мезентериальные или л/узлы малого таза,
стадия IV - диффузное вовлечение внутренних органов или костного мозга и л/узлов.

В типичном случае заболевание начинается с появления увеличенного одного, реже - нескольких лимфоузлов, чаще периферических - шейных, подмышечных, паховых. Поражение медиастинальных и внутрибрюшинных л/узлов в начале заболевания отмечается значительно реже.

В большинстве случаев лимфоузлы плотные, не спаяны с кожей, безболезненные; позже образуют конгломераты различных размеров. Лимфоузлы могут увеличиваться в размерах медленно при НХЛ низкой степени злокачественности или быстро при высокоагрессивных НХЛ. Увеличение медиастинальных лимфоузлов может протекать бессимптомно и выявляться случайно при рентгенографии органов грудной клетки или протекать с выраженной клинической картиной при сдавлении пищевода, трахеи, верхней полой вены.

Увеличенные лимфоузлы брюшной полости и/или забрюшинного пространства могут вызывать диспепсию, чувство дискомфорта, кишечную непроходимость, развитие асцита, застоя в портальной системе, отеков нижних конечностей. Однако иногда определяется опухолевое поражение лимфоузов брюшной полости без наличия клинической симптоматики. В случаях первичной экстранодальной локализации могут быть поражения желудочно-кишечного тракта с симптоматикой опухоли, печени, молочных желез, яичка, ЦНС.

При диссеминации в процесс могут вовлекаться легкие и печень, в которых могут быть как инфильтраты, так и разрастание опухолевых лимфоидных масс. Костный мозг поражается в 20-30% случаев при лейкемизации процесса, что ведет к развитию гранулоцитопении, анемии, тромбоцитопении.

Вовлечение ЦНС в момент установления диагноза бывает крайне редко и обычно наблюдается только в поздних стадиях высокоагрессивных НХЛ. Повышение риска вторичного поражения ЦНС отмечается при поражении медиастинальных лимфоузлов, яичек, лейкемизации процесса, при лимфоме Беркитта.

Клиническая картина зависит от локализации опухоли: наличие опухолевых образований в веществе головного мозга характеризуется симптоматикой поражения соответствующих отделов головного мозга; при поражении мозговых оболочек наблюдается картина лейкемического менингита. Пациенты могут иметь интоксикационный синдром, особенно в стадии генерализации (ночные поты, немотивированную лихорадку, потерю массы тела более 10% в течение последних 6 месяцев).

При подозрении на наличие НХЛ необходимо выполнить следующие обследования:

- сбор анамнеза заболевания с уточнением наличия интоксикационного синдрома,
- пальпация лимфоузлов всех периферических групп,

- комплексное лабораторное обследование: общий анализ крови, коагулограмма, общий белок, протеинограмма, количественное определение иммуноглобулинов, при подозрении на наличие моноклонального протеина - иммуноэлектрофорез, в2-микроглобулин, креатинин, мочевина, мочевая кислота; при подозрении на гемолиз - проба Кумбса, гаптоглобин, ВИЧ-антиген в группе риска,

- компьютерная томография органов грудной клетки,

- ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и малого таза,
- миелограмма и трепанобиопсия с целью определения лимфомной инфильтрации, иммунофенотипирование (при наличии лейкемизации - иммунофенотипирование бластов крови),

- фиброгастродуоденоскопия, биопсия печени, рентгенография костного скелета, магниторезонансная томография (МРТ) головного мозга, спинномозговая пункция,
- исследование уха-горла-носа (ЛОР-осмотр); эмиссионная компьютерная томография (ЭКГ), УЗИ сердца.

Поскольку НХЛ диагностируется на основании морфологического исследования опухолевого образования, окончательным следует считать гистологическое исследование опухолевой ткани (биопсия увеличенного лимфоузла, при экстранодальной локализации - пораженного органа или ткани) с иммуногистохимическим и молекулярным исследованием.

Цитологического исследования пунктата опухоли обычно недостаточно для точной классификации варианта неходжкинских лимфом. Иммунофенотипирование позволяет уточнить особенности морфологических вариантов НХЛ, зависящие от уровня нарушения дифференцировки клеток.

В случае отсутствия увеличенных периферических и медиастинальных лимфоузлов при подозрении на поражение абдоминальных, забрюшинных лимфоузлов и/или селезенки с целью установления диагноза, уточнения варианта и стадии процесса необходимо выполнить лапаротомию с биопсией абдоминальных лимфоузлов, печени и возможной спленэктомией. При сомнительном гистологическом заключении биопсию необходимо повторить.

Дифференциальная диагностика проводится с другими опухолями, а также с реактивными лимфоаденопатиями.

Для лечения НХЛ разработаны протоколы ПХТ, основные из них приведены ниже.

СHOР-протокол (циклы повторяются каждый 21 день):

циклофосфамид - 750 мг/м2 в/венно в 1-й день,
адриамицин - 50 мг/м2 в/венно в 1-й день,
винкристин - 2 мг в/венно в 1-й день,
преднизолон - 100 мг/день, 1-5 дни.

R-СHOР-протокол (циклы повторяются каждый 21 день):

ритуксимаб (мабтера) 375 мг/м2 в/венно в 1-й день, в остальном протокол CHOP.

FCM-протокол (повторяется каждые 29 дней):

флюдарабин - 25 мг/м2 в/венно, 1-3 дни,
циклофосфамид - 200 мг/м2 в/венно, 1-3 дни,
митоксантрон - 8 мг/м2 в/венно в 1-й день.

FCR-протокол (повторяется каждые 29 дней после выхода из интоксикации):

флюдарабин - 25 мг/м2 в/венно, 2-1 дни,
циклофосфамид - 250 мг/м2 в/венно, 2-4 дни,
ритуксимаб - 375 мг/м2 в/венно в 1-й день 1-го цикла,
ритуксимаб - 500 мг/м2 в/венно в 1-й день 2-го и последующих циклов.

Применяется терапия НХЛ по протоколам ESHAP, DHAP, MINE, Ритуксимаб-ICE.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

ДВККЛ является наиболее частым вариантом НХЛ. Она может возникать первично или быть следствием трансформации зрелоклеточных лимфом. Ее морфологическим субстратом являются диффузные пролифераты больших трансформированных лимфоидных клеток с глыбчатым хроматином в ядрах, наличием нуклеол, базофильной цитоплазмой и умеренно высокой пролиферирующей фракцией.

Исследования молекулярных основ клинической гетерогенности ДВККЛ показали, что существуют два варианта ДВККЛ:

- с наличием В-лимфоцитов, идентичных клеткам зародышевого центра,
- с наличием активированных В-лимфоцитов.

Это значит, что существуют различные механизмы лимфомогенеза. Активированные В-лимфоциты не могут существовать без постоянной поддержки нуклеарным фактором. При исследовании экспрессии генов первичной медиастинальной В-клеточной лимфомы (ВККЛ) (подварианта ДВККЛ) было выявлено, что этот подтип лимфомы не соответствует ни первому, ни второму варианту ДВККЛ, частично совпадая по многим клиническим и молекулярным данным с классической лимфомой Ходжкина.

Этот подтип неходжкинских лимфом обычно наблюдается в молодом возрасте, характеризуется быстрым увеличением лимфоузлов средостения. Как и другие ДВККЛ, она положительная по CD19 и CD20. При гистологическом исследовании опухоли типично наличие склероза и моноцитоидных лимфоидных клеток.

При цитогенетическом исследовании у 50% пациентов с ДВККЛ выявлены аномалии Xp3q27-29. Эта аномалия коррелирует с наличием реаранжировки онкогена BCL-6. Также в процесс вовлечен антиапоптотический ген BCL-2; его гиперэкспрессия является прогностически неблагоприятным фактором. Большинство ДВККЛ положительны по CD19, CD20, CD22 антигенам.

Примерно в 20% случаев процесс бывает диссеминированным с частым поражением экстралимфатических зон.

ДВККЛ с первичным поражением яичек встречается крайне редко, обычно у лиц старше 50 лет, достаточно часто наблюдается двустороннее поражение. Несмотря на первично локализованный характер данного варианта, часто бывает быстрая генерализация процесса с поражением легких, плевральных полостей, па-рааортальных лимфоузлов, мягких тканей.

Неблагоприятными факторами при этом варианте лимфомы являются: вовлечение в процесс регионарных лимфоузлов, значительный диаметр первичной опухоли - более 9 см, наличие интоксикационного синдрома, возраст старше 65 лет.

Первой линией терапии является радикальная орхфунику-лэктомия. В стадиях после операции проводится курс лучевой терапии на второе яичко, лимфоузлы малого таза и парааор-тальные лимфоузлы в суммарной общей дозе (СОД) 36 Гр. Однако более эффективно проведение 6-8 циклов полихимиотерапии; целесообразно выполнение профилактики нейролейкемии.

Факторами неблагоприятного прогноза для всех вариантов ДВККЛ являются:

- возраст старше 60 лет,
- наличие сопутствующей патологии внутренних органов,
- клиническая стадия III или IV,
- уровень лактатдегидрогеназы выше 750 Ед/л,
- поражение костного мозга,
- экстранодальное поражение двух или более зон,
- наличие мутаций генар53,
- делеция генов-супрессоров р15 и р16 и реаранжировка гена BCL-2,
- наличие других цитогенетических аномалий.

С учетом высокой степени злокачественности ДВККЛ рекомендуется проводить активную ПХТ уже на этапе первичной индукционной терапии с учетом наличия неблагоприятных прогностических факторов при выборе варианта ПХТ.

Наиболее эффективной программой терапии ДВККЛ является модифицированная программа NHL-BFM-90 в виде протокола ЭЛ-М-04. Дизайн протокола приведен ниже.

циклофосфамид 200 мг/м2 в/венно капельно 1-5 дни,
дексаметазон 10 мг/м2 в/венно капельно 1-5 дни.

• дексаметазон 10 мг/м2 в/венно 1-5 дни
• ифосфамид 800 мг/м2 в/венно 1-5 дни
• метотрексат 1,0 г/м2 в/венно 1-й день, 12ч
• доксорубицин 50 мг/м2 в/венно 3-й день
• цитарабин 150 мг/м2 х2 4-5 дни
• винкристин 2 мг в/венно 1-й день
• вепезид 120 мг/м2 4-5 дни

• дексаметазон 10 мг/м2 в/венно 1-5 дни
• циклофосфан 200 мг/м2 в/венно 1-5 дни
• метотрексат 1,0 г/м2 в/венно 1-й день
• винкристин 2 мг в/венно 1-й день
• доксорубицин 25 мг/м2 в/венно 4-5 дни

При наличии факторов неблагоприятного прогноза (ФНП) выполняется 4 блока полихимиотерапии по схеме А-В-А-В. При отсутствии ФНП проводится 2 блока ПХТ по схеме А-В + 2 курса ПХТ по СНОР-схеме с интервалами между блоками в 21 день, начиная с первого дня курса.

Сопроводительная терапия проводится с целью уменьшения побочного действия противоопухолевых препаратов, предупреждения осложнений полихимиотерапии. Проводится противоязвенное лечение, профилактика гиперурикемии и мочекислой нефропатии аллопуринолом, профилактика синдрома лизиса опухоли (проведение предфазы), профилактика синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдрома) круглосуточным введением гепарина в начальной дозе 1000 Ед/час, уменьшение нефротоксичности цитостатиков (гипергидратация, форсированный диурез), ощелачивание мочи, профилактика токсического действия метотрексата (введение лейковорина под контролем концентрации метотрексата в крови) и циклофосфамида (введение антидота акроилеина, Месна), коррекция электролитного баланса, стимуляция гранулоцитопоэза гранулоцитарного колониестимулирующого фактора (Г-КСФ), который вводится через сутки после окончания каждого курса ПХТ, коррекция тромбоцитопении, анемии, потребления факторов свертывания крови (эритромасса, тромбоконцентрат, свежезамороженная плазма (СЗП)).

Читайте также: