Ниволумаб при раке почки

Тимофеев Илья Валерьевич
Бюро по изучению рака почки,
Российское общество клинической онкологии,
Москва

Почечно-клеточный рак (ПКР) наравне с меланомой традиционно считается моделью для изучения новых подходов иммунотерапии. Еще в 2000-х годах предполагалось, что комбинация двух иммунных препаратов – в то время цитокинов – позволит увеличить общую эффективность лечения [1]. В исследованиях предпринимались неоднократные попытки сочетать интерферон и интерлейкин-2 в различных режимах, однако результаты зачастую оказывались настолько противоречивыми, что монотерапия цитокинами так и осталась стандартом того времени [2]. Вторым направлением было изучение комбинаций цитокинов, колониестимулирующих факторов с вакцинами, что тоже не привело к значимому результату.

Спустя десятилетие иммунотерапия сделала новый виток: появились ингибиторы контрольных точек, блокирующие рецепторы-супрессоры или их лиганды на лимфоцитах и опухолевых клетках. Вместе с тем, появились надежды на комбинации нескольких ингибиторов контрольных точек.

Рак почки стимулирует и подавляет иммунную систему

Известно, что ПКР является иммуногенной опухолью. С одной стороны, опухолеассоциированные антигены, находящиеся на клетках рака почки, активируют специфический иммунитет [3]. С другой стороны, система регуляторных механизмов приводит к иммуносупрессии и дезактивации развивающегося противоопухолевого ответа [4]. Ранее было показано, что присутствие иммунных контрольных точек обуславливает агрессивный фенотип ПКР. В частности, экспрессия рецепторов PD-1 и CTLA-4 на клетках, как первичной опухоли почки, так и метастазов, приводит к худшим показателям общей выживаемости больных метастатическим ПКР 7. Также были описаны два агрессивных фенотипа, связанных с лимфоцитами: CD8+PD-1+Tim-3+Lag-3+ и CD25+CD127-Foxp3+/Helios+GITR+ [8]. Примечательно, что чем больше контрольных точек задействовано, тем агрессивнее течение болезни. Еще в 2009 году Blackburn с соавторами показали, что в отсутствие иммуносупрессорных молекул лимфоцит продуцирует большие количества интерферона-гамма и фактора некроза опухоли, являющиеся показателями активности иммунной клетки [9]. При включении двух контрольных точек активность лимфоцита снижается в 2 раза по сравнению с одной и в 3 раза по сравнению с лимфоцитом без инициированных контрольных точек (рисунок 1). Различия в продукции интерферона лимфоцитом между двумя и тремя активными контрольными точками уже достоверно не определяются. Следовательно, можно предположить, что блокада двух контрольных точек является принципиально значимой для активации иммунной системы.

Рисунок 1. Снижение активности лимфоцита при активации ингибирующих молекул (количество от 0 до 4).
Blackburn et al. Nature Immunology 2009 (адаптировано).

Успех иммунотерапии был предопределен в 2015 году

Пять лет назад были опубликованы первые результаты рандомизированного исследования 3 фазы CheckMate 025, в котором изучался ниволумаб [10]. Ниволумаб является моноклональным антителом, действующим на рецептор PD-1. Связывая этот рецептор, ниволумаб приводит к активации лимфоцитов, которые находят опухолевые клетки и поражают их.

В исследовании CheckMate 025 принял участие 821 пациент с метастатическим ПКР и прогрессированием заболевания на первой или второй линии терапии антиангиогенными препаратами. Пациенты были рандомизированы в 2 группы, одна из которых получала ниволумаб (3 мг/кг, внутривенно, каждые 2 недели), а вторая – эверолимус (10 мг внутрь ежедневно).

Основным критерием эффективности была общая выживаемость. Помимо этого проводили оценку объективного ответа, выживаемости без прогрессирования и безопасности применения препарата.

На GU ASCO в 2020 году авторы продемонстрировали окончательные результаты исследования CheckMate 025. Впервые у пациентов с метастатическим ПКР, получавших ингибитор контрольных точек, была проанализирована долгожданная 5-летняя общая выживаемость, которая составила 26%, а ее медиана – 25,8 месяца [11]. Такие показатели, в 2-3 раза превышающие как российские, так и американские результаты, несомненно, впечатляют. Так, в российском исследовании RENSUR5 5-летняя общая выживаемость составила 8,2% (медиана 11 месяцев) [12], а в американской базе SEER – 12% (рисунок 2) [13]. Следует отметить, как в RENSUR5, так и в SEER анализировались пациенты с впервые выявленным распространенным ПКР, в то время как в CheckMate 025 включались пациенты с прогрессированием болезни на стандартной терапии, и даже в этой ситуации результат был лучше.

Рисунок 2. Непрямое сравнение показателей 5-летней выживаемости в российском исследовании RENSUR5,
американской базе данных SEER и исследовании CheckMate 025 (указаны годы включения пациентов).

Частота объективных ответов также была удовлетворительной – 23%. В случае развития ответа на лечение медиана продолжительности ответа составила 18,2 месяца. Медиана выживаемости без прогрессирования была 4,2 месяца.

Нежелательные явления 3-4 степени были зарегистрированы у 19% больных, получавших ниволумаб [10]. За 5 лет частота этих нежелательных явлений увеличилась лишь до 21%, что теоретически свидетельствует об отсутствии долгосрочной токсичности. Из всех нежелательных явлений 3-4 степени у больных из группы ниволумаба чаще всего была усталость (2%). Среди других нежелательных явлений у больных, получавших ниволумаб, были отмечены кашель, тошнота, сыпь, одышка, диарея, запор, снижение аппетита, боли в спине и суставах. С течением времени кардинальных изменений различных видов токсичности также не наблюдалось.

Следовательно, ниволумаб в монотерапии оказался в 5 раз более эффективной терапевтической опцией при токсичности меньшей, чем у таргетных препаратов. Первые результаты этого исследования послужили основанием для разработки комбинации для использования в первой линии терапии.

Настоящее. Двойная иммунотерапия в первой линии

Логичным было после успеха иммунотерапии у пациентов с прогрессированием болезни на традиционных таргетных препаратах изучить эффективность нового метода в первой линии терапии. Более того, целесообразным представлялось использование комбинации ингибиторов, блокирующих две контрольные точки – PD-1 и CTLA-4. Поскольку первая линия терапии вносит максимальный вклад в общую выживаемость пациентов с метастатическим ПКР, и зная, что есть достоверное влияние на продолжительность жизни во второй линии, можно было предположить, что ниволумаб в комбинации с ипилимумабом существенно улучшат общий результат лечения впервые выявленного метастатического рака почки. Наконец, предположим, что если у пациента появились метастазы, то опухолевые клетки ускользнули от иммунного надзора и, следовательно, нужно оказать незамедлительное воздействие на иммунную систему в первой же линии терапии.

В регистрационном рандомизированном исследовании 3 фазы CheckMate 214 [14] не получавшие ранее терапию по поводу светлоклеточного метастатического ПКР пациенты были рандомизированы в группу ниволумаба в комбинации с ипилимумабом (N=550) или в группу сунитиниба, выбранного в качестве препарата сравнения (N=546). Исследование было спланировано так, чтобы оценить эффективность терапии в группе промежуточного и плохого прогноза согласно критериям IMDC. Ниволумаб использовался в дозе 3 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 1 мг/кг каждые 3 недели в количестве 4 доз, далее продолжалась терапия ниволумабом в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели. Сунитиниб пациенты получали в стандартном режиме 4/2 в дозе 50 мг. Первичными конечными точками в исследовании были общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования и частота объективных ответов в группе пациентов с промежуточным и плохим прогнозом.

Статья предоставлена компанией BMS. Публикуется в редакции авторов.

Опдиво — это коммерческое название препарата ниволумаб. Он относится к группе иммунопрепаратов — ингибиторов контрольных точек. Иммунотерапия — одно из наиболее современных и перспективных направлений в лечении рака. В настоящее время ниволумаб одобрен для лечения меланомы, рака легкого, почки и при некоторых других онкологических заболеваниях.

Что такое иммунотерапия рака?

Иммунотерапия — это совокупность методов лечения, которые направлены на то, чтобы активировать иммунную систему и заставить ее уничтожать опухолевые клетки. Бурное развитие этого направления в последние годы происходит благодаря достижениям молекулярной генетики, генной инженерии. Многие исследователи и врачи возлагают на иммунотерапию большие надежды. Зачастую она помогает продлить жизнь пациентов с запущенным раком, которым не помогают классические химиопрепараты.

В настоящее время в онкологии применяют разные виды иммунотерапии: противораковые вакцины, перепрограммированные T-лимфоциты, цитокины, онколитические вирусы.

Отдельную группу составляют ингибиторы контрольных точек, которые можно одновременно отнести к иммунопрепаратам и таргетным препаратам. Каждый из этих препаратов имеет определенную мишень — молекулу (контрольную точку), которая подавляет работу иммунной системы и мешает ей атаковать опухоль.

В корме контрольные точки нужны для того, чтобы иммунитет мог сдерживать себя и не атаковать здоровые ткани. Это предотвращает аутоиммунные заболевания. Раковые клетки могут использовать контрольные точки для защиты.

Какую контрольную точку блокирует опдиво?

Однако, на поверхности T-лимфоцитов есть особые белки-рецепторы — PD-1. Опухолевые клетки могут выставлять на своей поверхности белок-лиганд этого рецептора — PD-L1. PD-1 и PD-L1 подходят друг к другу, как ключик к замочку. В итоге T-лимфоцит не может активироваться и не атакует опухоль.

Ниволумаб блокирует белок PD-1, в итоге T-лимфоцит больше не получает отрицательного сигнала. Он снова способен активироваться и уничтожать раковые клетки.

При каких онкологических заболеваниях применяют опдиво?

В настоящее время доказано, что опдиво может принести пользу при ряде онкологических заболеваний. Его применяют отдельно или в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.

Меланома. Ниволумаб часто применяют при меланоме на поздних стадиях, нередко его назначают в комбинации с другим ингибитором контрольных точек — ервоем (ипилимумабом). Показания к применению препарата:

Меланома, которая не может быть удалена хирургическим путем, либо имеет метастазы.
Меланома, которая была удалена хирургическим путем, но успела дать метастазы.
Для предотвращения рецидива после того, как была удалена меланома и пораженные раковыми клетками лимфатические узлы.

Немелкоклеточный рак легкого. Опдиво применяют, если опухоль сопровождается метастазами, и если не помогает химиотерапия препаратами платины (на фоне лечения опухоль растет, состояние пациента ухудшается). Если в раковых клетках выявлены определенные мутации, лечение начинают соответствующими таргетными препаратами, если они не помогают — назначают ниволумаб.

Рак почки. Опдиво назначают при злокачественных опухолях почек на поздних стадиях, когда не помогают другие препараты.

Рак мочевого пузыря. Препарат применяют при уротелиальной карциноме, локальной или с метастазами, если опухоль растет на фоне терапии химиопрепаратами на основе платины.

Рак головы и шеи. Ниволумаб может быть эффективен при плоскоклеточном раке, который рецидивировал или метастазировал, если неэффективны химиопрепараты.

Рак печени. Препарат применяют при гепатоцеллюлярной карциноме, утратившей чувствительность к сорафенибу.

Колоректальный рак. Опдиво может помочь взрослым и детям старше 12 лет, страдающим раком толстой и прямой кишки, который метастазировал и не реагирует на препараты: фторпиримидин, оксалиплатин, иринотекан.

Лимфома Ходжкина. Препарат может помочь, если опухоль прогрессирует или рецидивировала после:

аутологичной трансплантации стволовых клеток и лечения препаратом брентуксимаб ведотин;
применения, как минимум, трех видов лечения, включая аутологичную трансплантацию стволовых клеток.

В настоящее время продолжаются исследования эффективности препарата опдиво при различных онкологических заболеваниях.

Как применяют ниволумаб?

Препарат производится в виде раствора для внутривенных инфузий. Используют обычную капельницу или порт-систему, если она была имплантирована пациенту по показаниям. Процедура в среднем продолжается один час.

У некоторых пациентов возникает реакция на инфузию, она проявляется в виде таких симптомов, как лихорадка, озноб, зуд, покраснение и сыпь на коже, нарушение дыхания, сильная слабость, головокружение. О любых неприятных ощущениях нужно сообщить врачу. Доктор может замедлить скорость инфузии или прекратить ее совсем.

Периодичность процедур бывает разной:

Если ниволумаб применяют отдельно: 1 раз в 2 недели.
Если ниволумаб применяют в сочетании с ипилимумабом: 1 раз в 3 недели — первые 4 дозы; затем 1 раз в 2 недели.

Лечение продолжают до тех пор, пока оно приносит положительный эффект, и у пациента не возникают серьезные побочные эффекты.

Как контролируют состояние пациента во время лечения?

В целом все таргетные препараты, включая ниволумаб, считаются более безопасными по сравнению с химиопрепаратами. Тем не менее, опдиво иногда может вызывать серьезные и даже опасные для жизни осложнения. Поэтому к курсу лечения нужно правильно подготовиться, а во время него регулярно контролировать состояние пациента.

На этапе подготовки проводят обследование. Врач задает пациенту некоторые вопросы, чтобы выяснить важную информацию:

Были ли у вас прежде аллергические реакции на лекарства?
Принимаете ли вы сейчас какие-либо препараты, витамины, БАДы?
Была ли у вас пересадка органов?
Были ли у вас когда-либо диагностированы аутоиммунные заболевания?

Женщина должна сообщить врачу, если она беременна или подозревает у себя беременность, если кормит ребенка грудью.

Во время курса лечения придется регулярно сдавать общий и биохимический анализы крови: это нужно, чтобы контролировать количество эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, функцию почек и печени.

Какие возможны побочные эффекты?

Чаще всего при применении опдиво возникают такие побочные эффекты, как повышенная утомляемость, боли в мышцах, костях и суставах, диарея, снижение аппетита, головные боли, повышенный риск инфекции дыхательных путей, кашель, тошнота, зуд и сыпь на коже, лихорадка, боли в спине и животе, запоры.

В более редких случаях возможны более серьезные осложнения:

Воспаление и процессы рубцевания в легких (пневмонит). Проявляется в виде упорного кашля, одышки, болей в груди.
Воспаление в кишечнике (колит) с образованием язв. Проявляется в виде диареи, увеличения количества стула, примесей крови, сильных болей в животе.
Воспаление печени (гепатит). Проявляется в виде желтухи, сильной тошноты и рвоты, потемнения мочи, болей под правым ребром, повышенной кровоточивости.
Проблемы с эндокринной системой (гипофизом, щитовидной, поджелудочной железой, надпочечниками). Наиболее распространенные симптомы: повышенная утомляемость, упорные головные боли, увеличение или снижение веса, головокружение, обмороки, нарушение памяти, повышенная раздражительность, запоры, выпадение волос, увеличение количества мочи, постоянная жажда, снижение сексуального влечения.
Нарушения со стороны почек (нефрит, почечная недостаточность). Возможные симптомы: уменьшение количества мочи, примесь крови в моче, отеки в области лодыжек, снижение аппетита.
Нарушения со стороны кожи. Проявляются в виде сыпи, зуда, волдырей, язв на слизистых оболочках.
Воспаление мозга (энцефалит). Проявляется в виде лихорадки, головных болей, слабости, повышенной утомляемости, спутанности сознания, напряжения мышц шеи, галлюцинаций, судорог.
Нарушения со стороны нервной системы. Проявляются в виде слабости, онемения и покалывания в руках и ногах. Могут возникать параличи.
Нарушения со стороны глаз. Проявляются в виде болей, покраснения глаз, нарушения четкости зрения, двоения изображения.

Предотвратить эти состояния помогает правильное применение препарата, с учетом всех показаний и противопоказаний, тщательный контроль состояния пациента.

Ниволумаб и беременность

Беременность во время лечения препаратом опдиво и в течение 5 месяцев после завершения курса противопоказана. Если пациент находится в репродуктивном возрасте и планирует вести половую жизнь, нужно подобрать вместе с врачом эффективные способы контрацепции.

Кормить ребенка грудью также запрещено во время лечения и в течение 3 месяцев после него.

Неизвестно, влияет ли лечение ниволумабом на репродуктивную функцию. Если пациент планирует в будущем иметь детей, нужно сообщить об этом врачу.

Ниволумаб и вакцины

Во время курса лечения и в течение 6 месяцев после него нельзя делать прививки живыми вакцинами.

21 октября 2016

7658
6,2
0
0

Первый опыт осознанного применения иммунотерапии при саркоме кости приведен в Annals of Surgery 1891 года. Для выяснения молекулярных основ противоопухолевого иммунитета ученым понадобилось более 100 лет.

Алла Солодова

Антон Чугунов
Ольга Волкова

Генеральным спонсором конкурса, согласно нашему краудфандингу, стал предприниматель Константин Синюшин, за что ему огромный человеческий респект!

Спонсор публикации этой статьи — Виктор Татарский.

От иммунотерапии к иммунотерапии!

В 2004 году Управление по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA) назвало появление препаратов, подавляющих формирование кровеносных сосудов новым видом лечения [4], который и обозначил новую эру в лечении рака почки [5].

Когда же опухоль перестает реагировать на терапию первой линии, то лечение направляется на подавление мишени рапамицина (mammalian target of rapamycin, mTOR), которая регулирует клеточный рост и апоптоз. Но и оно в сравнении с плацебо дает преимущество в выживаемости без прогрессирования всего 3 мес. [6]! И лишь за неимением лучшего ингибитор мишени рапамицина (эверолимус) с 2009 года оставался стандартом лечения во второй линии — то есть после прогрессирования в первой линии.

Однако в текущем году эверолимус уступил свои позиции — теперь стандартом лечения во второй линии признана иммунотерапия. Но не такая, с которой начиналась попытка лечить рак почки, а принципиально новая — направленная на тонкое и чуткое моделирование естественной противораковой защиты организма. Препарат, о котором пойдет речь далее, называется ниволумаб.

Иммунотерапия по-новому

Большинство из нас живут с опухолями различных органов, но без каких-либо признаков болезни. И один из механизмов, посредством которого рак убивает, — это ускользание от иммунитета.

Поэтому блокада сигнальных путей, которые помогают опухоли прятаться [8], — это и есть современная иммунотерапия, в корне отличающаяся от массированного стимулирования интерферонами и/или интерлейкинами, описанного выше.

Всего пару лет назад о препаратах, прерывающих взаимодействия между этими рецепторами и их лигандами говорили в будущем времени [8]. Теперь они одобрены FDA для лечения злокачественных опухолей: ипилимумаб (ингибитор CTLA-4) показан при диссеминированной меланоме, а пембролизумаб (ингибитор PD-1) — для терапии немелкоклеточного рака легкого. Еще один ингибитор PD-1 — ниволумаб, ранее зарегистрированный FDA для лечения диссеминированной меланомы, в 2015 г. по результатам исследования CheckMate 025 получил новое показание — применение после антиангиогенной терапии при мПКР [15].

Каков механизм действия ниволумаба? Он связывается с PD-1-рецептором на поверхности T-клеток. В отсутствии ниволумаба PD-1-рецептор взаимодействует со своим лигандом — PD-L1, что приводит к снижению темпов пролиферации T-лимфоцитов, продукции цитокинов и цитотоксической активности. Однако в присутствии ниволумаба взаимодействия не происходит, иммунные реакции не подавляются, и T-лимфоциты вступают в борьбу с опухолевыми клетками (рис. 1).

На ежегодном конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO) в 2015 г. было отмечено преимущество ниволумаба по сравнению с эверолимусом: медиана общей выживаемости (ОВ) составила 25 и 19,6 мес. соответственно. Более того, при применении ниволумаба регресс болезни наблюдался в пять раз чаще! Именно после обнародования этих данных ниволумаб получил приоритетный статус и прошел ускоренную процедуру одобрения FDA для применения при метастатическом раке почки.

В январе 2016 года на конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO) представлены обновленные данные CheckMate 025 [16]. Помимо подтверждения преимущества ниволумаба в общей популяции больных, показана необходимость его применении у пациентов с неблагоприятным прогнозом: общая выживаемость выше в два раза, чем при применении эверолимуса.

Сто лет ожидания

Сложности иммунотерапии

В литературе описаны случаи полного ответа, длившегося более двух лет после прекращения лечения ниволумабом [22]. Так же врачи могут наблюдать отсроченный терапевтический эффект после кажущегося прогрессирования заболевания.

Стоит также отметить, что уровень лиганда определяется иммуногистохимическими методами: отличия антител и разница в техниках окраски приводят к тому, что заключения двух исследователей по одной и той же ткани могут существенно различаться [23]. Поэтому поиски предикторов ответа на иммунотерапию продолжаются. При этом вполне возможно, что пересмотр тех же образцов может дать другие результаты, — обращают внимание эксперты, обсуждая отсутствие связи с экспрессией PD-L1.

Ниволумаб уже включен в рекомендации профессиональных ассоциаций. По мнению экспертов, единственным сдерживающим фактором применения иммунотерапии остается только стоимость — более $10 000 за месячный курс.

Иммуноредактирование

Здоровая иммунная система не позволяет опухоли стать клинически значимой. Способность иммунитета контролировать опухоль — иммуноредактирование — это результат трех процессов, которые происходят одновременно или последовательно:

элиминация (elimination) — иммунологический надзор, при котором в естественных условиях опухолевые клетки успешно ликвидируются иммунитетом как внешним супрессором;
равновесие (equilibrium) — иммунный контроль над ростом и размножением трансформированных клеток;
ускользание (escape) — формирование клеточных вариантов со сниженной иммуногенностью или способностью ослаблять иммунологический ответ.

Рак почки занимает 12-е место по распространенности среди всех онкозаболеваний: за 2012 год на планете зарегистрировано 338000 случаев.

Смертность остается высокой: в Соединенных Штатах в 2016 рак почки диагностировали у 63000 человек, 14000 больных за это же время скончалось.

Пик заболеваемости приходится на возраст старше 55 лет.

Приоритет в лечении рака почки отдается хирургическому удалению опухоли и химиотерапии. Но почечно-клеточная карцинома зачастую оказывается устойчивой к химиопрепаратам и облучению. По этой причине онкологи обращают все большее внимание на иммунотерапевтические средства и высокоизбирательную таргетную терапию.

Что такое иммунотерапия рака почки?

Рак почки – одна из разновидностей рака, хорошо отвечающих на иммунотерапевтические препараты. Цель иммунотерапии (иногда называемой биологической терапией) заключается в мобилизации иммунной системы больного на борьбу с раковыми клетками.

Сегодня в нашей стране одобрен целый ряд таргетных и иммунотерапевтических препаратов для лечения рака почки, включая ингибиторы иммунных контрольных точек (ниволумаб). Высокотоксичная химиотерапия постепенно становится запасным вариантом, который применяют только тогда, когда возможности иммунотерапии полностью исчерпаны.

Как работает иммунотерапия

Группа цитокинов – это аналоги природных протеинов-активаторов иммунной системы. Для иммунотерапии рака почки преимущественно назначают интерлейкин-2 (IL-2) либо альфа-интерферон. Процент ответа на цитокины невысокий.

Интерлейкин-2 (IL-2)

В прошлом IL-2 служил препаратом первого ряда при раке почки на поздней стадии.

Интерлейкин-2 остается актуальным, но серьезные побочные реакции ограничивают его применение. Зарубежные онкологи предпочитают назначать IL-2 относительно здоровым и крепким пациентам либо тем, кто плохо отвечает на таргетные препараты.

Хотя немногие больные реагируют на интерлейкин-2, эта терапия при раке почки может давать многообещающие долгосрочные результаты. Сегодня ученые активно ищут маркеры, по которым можно предсказывать эффективность IL-2 у конкретного больного.

Применение высоких доз интерлейкина-2 дает максимальные шансы победить рак, но токсичность IL-2 напрямую зависит от дозы. Побочные эффекты не позволяют использовать все возможности интерлейкина у ослабленных, тяжелобольных людей.

Побочные эффекты интерлейкина-2:

• Изменения психики
• Пониженное артериальное давление
• Чрезмерная слабость и утомляемость
• Кишечные кровотечения
• Диарея и боль в животе
• Высокая температура
• Гриппоподобные симптомы
• Накопление жидкости в легких
• Учащенное сердцебиение
• Инфаркт миокарда
• Повреждение почек

Побочные реакции в редких случаях могут быть смертельными. Чтобы вовремя распознать их, требуется непрерывное квалифицированное наблюдение и анализы. Препарат должны назначать только онкологи, имеющие соответствующий опыт.

Интерферон выгодно отличается IL-2 профилем безопасности, но при монотерапии уступает интерлейкину по эффективности.

При раке почки альфа-интерферон, как правило, применяется в комбинации с таргетным препаратом бевацизумаб (Авастин). Вводится подкожно, трижды в неделю. Побочные эффекты напоминают простуду: озноб, ломота, повышение температуры, слабость, тошнота.

При длительном лечении альфа-интерферон может привести к потере веса, хронической усталости, депрессии.

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Для существования человеческого организма важно защищать здоровые клетки от собственной иммунной системы.

Ниволумаб (Опдиво) – яркий представитель ингибиторов PD-1. Блокируя контрольные точки на поверхности Т-лимфоцитов, ниволумаб усиливает иммунный ответ, замедляет рост опухолей и предотвращает появление метастазов. Препарат могут назначать пациентам с раком почки, возобновившим рост после терапии другими препаратами. Вводится внутривенно.

Другие ингибиторы иммунных контрольных точек:

• атезолизумаб (Тецентрик)
• пембролизумаб (Кейтруда)
• дурвалумаб (Имфинзи)

Побочные эффекты ингибиторов иммунных контрольных точек

Препараты данной группы переносятся хорошо, серьезные побочные реакции возникают редко.

Классические побочные эффекты включают:

• Тошнота
• Слабость
• Утомляемость
• Сухой кашель
• Кожная сыпь
• Боли в суставах
• Потеря аппетита
• Диарея
• Запор

Непосредственно для ниволумаба частота связанных с терапией побочных реакций не зависит от дозы. Паттерны и время наступления иммуноопосредованных реакций относительно предсказуемы; поражение эндокринных желез наблюдают раньше (3-4 месяца), поражение пищеварительного тракта и почек – позже (4-6 месяцев после начала иммунотерапии).

Очень важно вовремя сообщать своему врачу о любых побочных реакциях. В некоторых случаях приходится отменять иммунотерапию. Возможно, врач назначит высокие дозы кортикостероидов для подавления иммунной системы.

Комбинированная терапия: новые исследования и препараты

Минувшее десятилетие ознаменовалось появлением впечатляющего арсенала экспериментальных препаратов для лечения почечно-клеточной карциномы. Сегодня принято назначать иммунотерапевтические и таргетные препараты последовательно. Но компании из США и других западных стран проводят клинические испытания новых схем комбинированной терапии.

Эти усилия позволяют ученым объединить несколько взаимодополняющих механизмов действия лекарств ради преодоления устойчивости рака, восстановления функционального иммунного контроля и повышения выживаемости больных.

К сожалению, иммунотерапия рака почки только начинает развиваться. Нынешние результаты далеки от оптимальных, поэтому зачастую реальным шансом на жизнь остается участие в клинических испытаниях новых препаратов и комбинаций.

Иммунотерапия + иммунотерапия:

• Ниволумаб (анти-PD-1) + ипилимумаб (анти-CTLA-4)
• Атезолизумаб (анти-PD-L1) + варилимумаб (анти-CD-27)
• Пембролизумаб (анти-PD-1) + ипилимумаб (анти-CTLA-4)
• Пидилизумаб (анти-PD-1) + противоопухолевая вакцина
• Тремелимумаб (анти-CTLA-4) + дурвалумаб (анти-PD-1)

Иммунотерапия + таргетная терапия:

• Пембролизумаб (анти-PD-1) + пазопаниб (TKI)
• Ниволумаб (анти-PD-1) + бевацизумаб (анти-VEGF)
• Атезолизумаб (анти-PD-L1) + бевацизумаб (анти-VEGF)
• Ниволумаб (анти-PD-1) + ингибиторы мультикиназы
• Сунитиниб (TKI) + противоопухолевая вакцина

Что назначают при раке почки американские онкологи?

Под конец приведем интересные результаты опроса с участием полутора сотен ведущих онкологов из США:

• Первая линия терапии: чаще всего врачи назначают пазопаниб (43%) или сунитиниб (35%)
• Вторая линия терапии: чаще всего врачи назначают ниволумаб (63%), эверолимус и кабозантиниб (по 9%)
• Третья линия терапии: лидерами являются кабозантиниб (23%), ниволумаб (22%), акситиниб (17%) и эверолимус (15%)
• Типичная продолжительность лечения рака почки ниволумабом и кабозантинибом составляет от 4 до 8 месяцев.

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик

Читайте также: