Бисфосфонаты в онкологии что это такое

Злокачественные опухоли часто приводят к поражению костей. Как правило, речь идет о метастазах — отсеве опухолевых клеток из места первичной локализации и распространении их по всему организму с возникновением новых очагов.

  • Бисфосфонаты при поражении костей
  • Классификация бисфосфонатов
  • Применение бисфосфонатов при костных метастазах
  • Применение бисфосфонатов при остеопорозе
  • Гиперкальциемия и бисфосфонаты
  • Побочные эффекты от применения бисфосфонатов

Чаще всего в кости метастазирует рак молочной железы и простаты. Также костные метастазы могут быть при раке почки, щитовидной железы и злокачественных новообразованиях легкого. Наибольшее разрушение наблюдается при миеломной болезни. Для того чтобы понять, как метастазы действую на кости, сначала поговорим о здоровой костной ткани.

Костная ткань — это разновидность соединительной ткани. В течение всей жизни она подвергается циклическим изменениям — костеобразование сменяется резорбцией (разрушением костной ткани). Такой процесс называется ремоделированием. Оно проходит в несколько этапов:

Основным моментом при образовании костных метастазов служит нарушение процесса ремоделирования. Раковые клетки выделяют вещества, стимулирующие как остеокласты, так и остеобласты. Таким образом, происходит резорбция и одновременно с ней аномальный рост костной ткани.
Основными проявлениями метастазов в костях являются:

  • Боль.
  • Патологические переломы, которые возникают без серьезных механических нагрузок.
  • Компрессия спинного мозга, которая может быть вызвана сдавлением нервных корешков опухолевыми массами или костными отломками, образовавшимися в результате патологического перелома.
  • Гиперкальциемия — повышение уровня кальция в крови, при которой развивается комплекс патологических симптомов, например, интоксикация или нарушение системы свертывания крови. В ряде случаев гиперкальциемия может привести к летальному исходу.

Для лечения костных метастазов используется комплексный подход, включающий противоопухолевые методы воздействия, например, химиотерапию, таргетную терапию, облучение, паллиативные операции. В рамках патогенетического лечения применяются бисфосфонаты.

Бисфосфонаты при поражении костей

Бисфосфонаты — это препараты, влияющие на костный метаболизм. По химической структуре они сходны с природными неорганическими фосфатами. Обладают высоким сродством к ионам кальция, благодаря чему проникают вглубь костной ткани.

В основе механизма их действия лежит угнетение развития и жизнедеятельности остеокластов, которое реализуется сразу несколькими путями:

  • Непосредственное влияние на остеокласты, благодаря чему те утрачивают свою способность резорбировать костную ткань, или даже погибают.
  • Действуют на клетки-предшественницы остеокластов, препятствуя их развитию и дифференцировке.
  • Оказывают влияние на остеобласты, из-за чего снижается продукция остеокласт-стимулирующего фактора.

Помимо этого, есть данные о том, что бисфосфонаты снижают объем опухоли. Почему так происходит, до конца не ясно. Предполагается, что за-за снижения резорбции, опухоль не получает достаточного количество факторов роста и цитокинов, которые содержатся в костной ткани.

Классификация бисфосфонатов

В лечебной практике применяется 8 бисфосфонатных соединений, которые в зависимости от химического строения делят на три группы:

  • Безазотные бисфосфонаты. Это препараты первого поколения. Сюда относят клодронат, тилудронат и этидронат.
  • Азотсодержащие бисфосфонаты. Это препараты второго поколения. Сюда входят памидронат, ризедронат и алендронат.
  • И, наконец, препараты последнего, третьего поколения. Они являются аминосодержащими бисфосфонатами. К ним относятся золедроновая кислота и ибандронат.

Клодронат относится к бисфосфонатам первой генерации. Он выпускается в форме для перорального употребления, а также для внутривенных инфузий. Недостатком перорального приема является плохая абсорбция из желудка.

Памидронат — это препарат второго поколения бисфосфонатов. Отличается от первого тем, что имеет в формуле один атом азота. Благодаря этому, он может подавлять процесс перестройки белков в остеокластах, что в конечном итоге приводит к их гибели путем апоптоза. Этот препарат используется для лечения остеолитических метастазов, которые характерны для множественной миеломы и рака молочной железы.

Проблема его использования заключается в том, что максимальная эффективность в лечении гиперкальциемии требует назначения высоких доз препарата. Однако это сопровождается высокими рисками токсических эффектов со стороны пищеварительной системы. Кроме того, эффективность паминдроната снижается у больных с циркуляцией в крови PTHrP (белок, который образуется при остеолизисе)

Памидронат вводится путем внутривенных инфузий. Разовая доза составляет 60-90 мг. Продолжительность инфузии — 4 часа. Препарат применяют раз в три недели.

Ибандронат относится к третьему поколению бисфосфонатов и содержит уже 2 молекулы азота. Он обладает большей эффективностью у больных с повышенным содержанием PTHrP, вызывает меньше осложнений, на обладает нефротоксичностью. Применяется он 1 раз в 4 недели в виде 15-минутных внутривенных инфузий.

Золедроновая кислота относится к препаратам третьего поколения. Она содержит 2 атома азота, располагающихся в противоположных позициях. Такая особенность строения позволяет ей оказывать не только антиостеолитический эффект, но и негативно влиять на саму злокачественную опухоль. В частности, золедроновая кислота обладает антиангиогенным эффектом, препятствуя росту клеток эндотелия, тем самым нарушается кровоснабжение новообразования, что приводит к сдерживанию его роста.

Препарат назначается внутривенно, в дозе 4 мг. Инфузия длится 15 минут. Кратность применения — раз в 3-4 недели. На период лечения необходимо принимать витамин Д и кальций, ввиду риска транзиторной гипокальциемии.

Применение бисфосфонатов при костных метастазах

Применение бисфосфонатов при метастазах в костях стало золотым стандартом лечения. Такие препараты эффективны около 2-3 лет, и после развития резистентности их меняют на таргетную терапию деносумабом.

К лечению приступают после определения метастазов в костях с помощью рентгенологических исследований. Сцинтиграфия для выявления остеолитических метастазов не подходит.

Применение бисфосфонатов при остеопорозе

Остеопороз — это хроническое заболевание, для которого характерно снижение костной массы. В результате снижается плотность кости, повышаются риски патологических переломов. Такая патология больше характерна для женщин в период менопаузы, но встречаются и у пожилых мужчин.

Для лечения заболевания применяется комплексный подход, включающий специальную диету, лечебную физкультуру. Также применяется фармакотерапия у лиц с высокими рисками развития патологических переломов. Препараты предотвращают потерю костной массы, что было в клинических испытаниях. Наиболее эффективны в этом плане алендронат, золедроновая кислота и ризедроновая кислота.

Гиперкальциемия и бисфосфонаты

Еще относительно недавно гиперкальциемия (повышение уровня кальция в крови) было одним из наиболее часто встречающихся жизнеугрожающих осложнений костных метастазов. В конце ХХ века около 20% больных с метастатическим раком молочной железы походили через это состояние. Однако благодаря применению бисфосфонатов, частота таких осложнений существенно снизилась.

Выделяют два механизма развития гиперкальциемии:

  1. Первый основан на том, что костные метастазы приводят к остеолизису, при котором кальций из разрушенной костной ткани поступает в кровь. Этот путь реализуется при миеломной болезни и метастазах рака молочной железы.
  2. Второй механизм не связан с костными метастазами, а реализуется он за счет стимуляции резорбции кальция под действием паратгормон-подобных белков, которые могут секретироваться внекостными очагами опухоли.

Гиперкальциемия приводит к нарушению работы почек, из-за чего с мочой выделяется много жидкости. В результате возникает обезвоживание, еще больше ухудшается работа почек, кальций не выводится, и ситуация замыкается в порочный круг.

В клинической картине отмечаются следующие симптомы:

  • Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы — снижение давления, аритмии и другие нарушения работы сердца.
  • Нарушение со стороны ЖКТ — тошнота и рвота, потея аппетита, панкреатиты.
  • Нарушение сознания, заторможенность, сопор и даже кома.

Основными моментами при лечении гиперкальциемии является восполнение жидкости, усиление выведение кальция и блокирование резорбции костной ткани под действием опухоли. Именно на последний момент направлено действие бисфосфонатов. В настоящее время их рекомендуют назначать всем пациентам с выявленными костными метастазами.

Побочные эффекты от применения бисфосфонатов

При лечении бисфосфонатами могут отмечаться следующие побочные реакции:

  • Диспепсические явления — тошнота, боли в животе, метеоризм.
  • Повышение температуры тела, сопровождающееся ломотой в мышцах.
  • Транзиторная гипокальциемия — снижение уровня кальция в крови.
  • Головные боли.
  • Зуд кожи.
  • Сыпь.
  • Появление крови в моче.

Довольно редким, но вместе с тем тяжелым осложнением, является асептический остеонекроз челюсти. Чаще всего он возникает после стоматологических манипуляций. В этой связи рекомендуется отсрочка начала лечения бисфосфонатами до санации полости рта и заживления ее слизистой.

Бисфосфонаты при онкологии часто используются врачами с целью предотвращения гиперкальциемии, вызванной раковыми опухолями, а также при множественной миеломе, метастазах рака простаты и молочной железы. Эти препараты существенно снижают риск возникновения осложнений со стороны костной системы. У женщин с раком молочной груди они препятствуют появлению метастазов в костях.


Бисфосфонаты – это искусственные аналоги пирофосфата (Верокласт, Зомет и др.). Они ингибируют процесс распада костей остеокластами работая по разным принципам. Группа медикаментов, в состав которых входит азот (например, памидронат, ризедронат и др.) ингибируют фарнезилдифосфатситазу, которая является главным ферментом метаболизма мевалоната.

Когда применяют и зачем?

Эти препараты используют, чтобы защитить кости от воздействия злокачественных новообразований, для лечения и профилактики ряда заболеваний.

Чаще всего их используют при раке:

  • груди;
  • простаты;
  • легких;
  • миеломе.

Они оказывают следующее воздействие:

  • облегчают боли в костях, которые могут быть вызваны миеломой или метастазами;
  • понизить уровень кальция в крови;
  • сделать кости крепче и снизить вероятность переломов.

Использование в случае поражения костей

Одним из целевых применений бисфосфонатов является наличие метастазов в костях. Это одна из наиболее частых причин смертности у пациентов, к тому же они вызывают переломы, сильные боли, компрессию спинного мозга, нервных корешков, гиперкальциемию.

Костные метастазы могут быть остеолитическими или остеобластическими.

Главную роль в развитии осложнений на скелете играют остеокласты.

Бисфосфонаты оказывают эффективное воздействие на купирование этого процесса и постоянно используются в медицинской практике, однако четких способов и дозировки препарата ученые до сих пор не разработали.

Использование при метастазах в костях

Костные метастазы отличаются наличием реципрокного взаимодействия между клетками опухоли и активной костной тканью. При росте метастаза отмечается адгезия клеток опухоли с костной структурой, инвазией, пролиферацией и неоангиогенезом.

Доклинические исследования показали, что бисфосфонаты подавляют все эти этапы.


Использование при гиперкальцемии

Гиперкальцемия при раковых заболеваниях развивается из-за того, что кальция слишком быстро высвобождается из костей. Если происходит метастатические поражение, высвобождение кальция происходит из-за местной деструкции ткани кости остеокластами.

Также гиперкальциемия может развиться из-за повышенной активности остеокластов, или из-за экскреции кальция почками.

  • постоянная жажда;
  • тошнота;
  • запоры;
  • сонливость;
  • слабость и повышенная ломкость костей.

При наличии этого заболевания бисфосфонаты являются одними из наиболее эффективных медицинских препаратов. Уже через несколько дней после введения первых инъекций у больного нормализуется уровень кальция в крови. Эффект может держаться на протяжении месяца. Наиболее эффективными являются золендроновая кислота и ибандронат.

Список бисфосфонатов, которые используются для лечения онкологических заболеваний:

  • Памидронат;
  • Ибандронат;
  • Клодронат;
  • Зомета и др.

Заболеваемость раком предстательной железы (РПЖ) в Республике Беларусь за последние 10 лет увеличилась почти в 2 два раза с 19,1 (в 1996 г.) до 36,7 на 100 000 населения в 2005 г [1]. К сожалению, все еще в большом проценте случаев выявляются распространенные формы РПЖ, в большинстве которых имеются отдаленные метастазы, преимущественно в костях скелета, Кроме того, у значительного количества больных локализованным и местно-распространенным РПЖ метастазы в костях развиваются в процессе лечения. Таким образом, в Республике Беларусь имеется значительное количество больных РПЖ с злокачественным поражением костной системы.

У больных РПЖ с отдаленными метастазами риск костных осложнений выше, по сравнению с больными, имеющими другие злокачественные новообразования. Во-первых, у больных, длительно получающих гормональную терапию, чаще отмечается клинически значимое уменьшение костной массы [2]. Во-вторых, метастатическое поражение костной ткани вызывает местные и системные нарушения метаболизма в костной ткани, ведущие к нарушению целостности кости.

Костные метастазы являются наиболее частой причиной выраженного болевого синдрома у больных РПЖ, который нередко требует проведения паллиативной лучевой терапии на болезненную зону. Кроме того, костные метастазы могут приводить и к другим скелетным осложнениям, таким, как патологические переломы, компрессия спинного мозга и необходимость ортопедических операций для лечения или предотвращения функциональной недостаточности костей, несущих вес тела человека. Все эти осложнения ведут к существенному ухудшению качества жизни больных РПЖ.

Исходя из этого, основной целью лечения больных РПЖ с костными метастазами является минимизация разрушения кости и предотвращение вышеописанных костных осложнений. Это может обеспечить более высокое качество жизни больных РПЖ и предотвратить быстрое ухудшение их статуса (общего состояния), что в ряде случаев может продлить жизнь некоторым пациентам.

Исторически бисфосфонаты широко использовались у больных раком молочной железы с поражением костей скелета. До появления золедроновой кислоты этот класс препаратов не приносил клинически существенной пользы у больных РПЖ и другими солидными опухолями. Только в последние годы было обнаружено, что золедроновая кислота является единственным бисфосфонатом, обладающим доказанной эффективностью у больных с костными метастазами РПЖ.

Бисфосфонаты - это группа препаратов, являющихся аналогами пирофосфата, в которых кислород в цепи фосфор-кисолород-фосфор заменен на углерод, что обеспечивает связь с этих веществ с минеральной поверхностью кости.

Различные модификации в структуре цепи, обеспечивающей взаимодействие с костью, определяют эффективность различных бисфосфонатов. Бисфосфонаты первого поколения - этидронат и клодронат - считаются наименее эффективными. Из этих двух препаратов клодронат используется наиболее широко, преимущественно для купирования болей в костях, вызванных их метастатическим поражением. Памидронат - бисфосфонат второго поколения, который часто применяется для профилактики скелетных осложнений при раке молочной железы и множественной миеломе [3]. Препараты третьего поколения - ибандронат и золедронат (золедроновая кислота) - более чем в 100 раз эффективнее клодроната, что позволяет назначать их в значительно меньших дозах, и вводить внутривенно в виде менее продолжительных инфузий (15 мин против 120 мин для клодроната и памидроната).

Прием бисфосфонатов внутрь имеет существенные недостатки из-за плохой всасываемости препарата в кишечнике (менее 5% от принятой дозы) и необходимости отсрочки принятии пищи после приема.

Побочные эффекты бисфосфонатов включают гриппоподобный синдром и местные реакции в месте инъекций [4]. При превышении рекомендуемой дозы золедроновой кислоты либо при быстром ее введении могут отмечаться случаи острой почечной недостаточности, однако при соблюдении режима дозирования такого обычно не наблюдается.

В костных метастазах происходит разрушение костной ткани остеокластами под влиянием стимулирующего воздействия опухолевых клеток при помощи различных факторов, к которым относятся: родственный паратиреоидному гормону пептид, интерлейкин-6, -1, фактор некроза опухоли-альфа и макрофагальный воспалительный протеин-1альфа [5]. Такое разрушение кости происходит как в остеолитических, так и остеобластических метастазах и в конечном итоге приводит к костным осложнениям рака. Резорбция кости может принимать генерализованный характер при развитии вторичного гиперпаратиреоидизма из-за гипокальциемии, вызванной усиленным остеобластическим процессом в костях [6]. Гормональная антиандрогенная терапия, приводя к остеопорозу, может способствовать этому разрушению кости и прогрессированию костных метастазов [7].

У больных РПЖ с костными метастазами увеличивается уровень маркеров костного образования и разрушения, и этот уровень в целом пропорционален распространенности поражения скелета [8]. Бисфосфонаты проявляют свое действие путем прямой и непрямой ингибции остеокластов. В процессе остеолиза остеокласты поглощают фиксированные на поверхности кости бисфосфонаты, что приводит к нарушению функции остеокластов и замедлению остеолиза. Кроме того, бисфосфонаты могут влиять на функцию остеокластов опосредовано путем изменения сигнала от остеобластов к остеокластам. Таким образом, бисфосфонаты замедляют резорбцию кости и могут приводить к быстрому снижению уровня маркеров костного разрушения, причем степень этого снижения коррелирует со степенью уменьшения боли [9].

Гормональная терапия РПЖ, как правило, подразумевает достижение низких значений уровня тестостерона в крови. Многочисленные наблюдения показывают, что снижение уровня тестостерона негативно влияет на костную ткань. Так, в течение первых лет гормональной терапии минеральная плотность костной ткани (МПКТ) снижается на 3-5% в год. Этот вторичный остеопороз увеличивает риск перелома, преимущественно бедренной кости, в 12 раз [2, 10, 11].

В ряде исследований показано, что бисфосфонаты третьего поколения эффективны в лечении вторичного остеопороза, вызванного гормонотерапией. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании с участием 106 больных РПЖ без отдаленных метастазов, получающих гормонотерапию, назначались 4 15-минутные инфузии 4 мг золедроновой кислоты с интервалом 3 мес. или плацебо [12]. У больных из группы золедроновой кислоты МПКТ в поясничном отделе позвоночника увеличилась на 5,6%, в то время как в контрольной группе этот показатель уменьшился на 2,2%. Различий между группами в частоте выраженных побочных эффектов не было, в том числе и по функции почек.

Менее частое введение золедроновой кислоты или назначение меньших доз препарата также может быть эффективно. Так, в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании золедроновой кислоты или плацебо у постменопаузальных женщин со снижением МПКТ введение этого бисфосфоната в дозе 4 мг 1 раз в год или 0,25-1 мг 1 раз в 3 мес. значительно увеличило МПКТ по сравнению с плацебо [13].

Эффективность памидроната в лечении вторичного остеопороза у больных РПЖ также была оценена и подтверждена в рандомизированных исследованиях. Так, однократная инфузия 90 мг памидроната приводила к увеличению МПКТ по сравнению с плацебо в небольшом двойном слепом рандомизированном перекрестном исследовании [14]. В другом, более крупном исследовании внутривенное введение 60 мг памидроната 1 раз в 3 мес. предотвращало снижение МПКТ, хотя и не увеличивало ее по сравнению с исходным уровнем [15].

Исследования по изучению применения бисфосфонатов для лечения болей в костях, вызванных метастазами РПЖ, начали проводиться достаточно давно. В 1985 г. Adami с соавт [16] впервые сообщил о симптоматическом улучшении при лечении клодронатом у 16 из 17 больных РПЖ. В последующей работе этой группы авторов [17, 18] была подтверждена эффективность терапии клодронатом, которая начиналась с внутривенного введения 300 мг в течение 5-10 дней с последующим переходом на прием внутрь в дозе 1200 мг/сутки. Heidenreich с соавт. [19] опубликовал данные нерандомизированного проспективного исследования с участием 85 больных РПЖ. При внутривенном введении 300 мг клодроната в течение 8 дней с переходом на прием внутрь в дозе 1600 мг в день у 75% больных отмечено уменьшение боли в течение в среднем 9 нед. Это происходило параллельно с увеличением индекса Карновского в среднем с 45% до 70%. Среди побочных эффектов самым частым (у 18% больных) был гастроинтестинальный дискомфорт, что привело к прекращению приема клодроната у 6% больных.

Рандомизированные исследования, оценивающие анальгетические свойства клодроната у больных РПЖ, показывают несколько противоречивые результаты. Так, в шведском исследовании [20], включавшем 55 больных РПЖ, получавших плацебо или клодронат не было разницы в динамике болевого синдрома. В финском исследовании [21], сравнивающем терапию эстрамустином и клодронатом против эстрамустина и плацебо у 57 больных гормонорезистентным РПЖ, клодронат обеспечил уменьшение болей только на 10% по сравнению с плацебо. В последующей работе этой же группы авторов был получен более выраженный эффект при использовании большей дозы клодроната (3,2 г/день в течение месяца с переходом на 1,6 г/день) [22]. От анальгетиков отказалось 38% больных в группе клодроната по сравнению с 18% в контрольной.

Нерандомизированные исследования, использовавшие памидронат, также первоначально показали обнадеживающий эффект [23, 24]. Однако в совокупном анализе двух крупных рандомизированных двойных слепых плацебо-контроллируемых исследований, спонсированных фармацевтической компанией Novartis, использовавших одинаковую схему - внутривенные инфузии 90 мг памидроната каждые 3 нед. в течение 27 нед. или плацебо у 378 больных РПЖ с костными болями вследствие метастазов - не выявлено существенной разницы в группах плацебо и памидроната в динамике болей и частоте костных осложнений [25].

В небольшом нерандомизированном исследовании Heidenreich с соавт. [26] оценили эффективность ибандроната при симптоматическом РПЖ. Костные боль уменьшились у 92% больных, что сопровождалось улучшением общего состояния по шкале Карновского с 55% до 80%.

Прогрессирование метастазов в костях скелета у больных РПЖ может приводить к ряду осложнений, приводящих к существенному снижению качества жизни. Эти осложнения включают развитие патологических переломов, компрессию спинного мозга, необходимость в выполнении стабилизирующих ортопедических операций, проведении паллиативной дистанционной лучевой терапии, либо в смене противоопухолевой терапии для лечения костных болей. Частота этих осложнений определяется как число осложнений в течение определенного промежутка времени, обычно 1 года.

Единственным исследованием III фазы, доказавшим эффективность золедроновой кислоты в предотвращении костных осложнений, было исследование Novartis 039 [27, 28]. В ходе исследования 643 больных РПЖ с костными метастазами и документированным прогрессированием на фоне гормональной терапии случайно распределись в две группы: в исследуемой группе проводилось стандартное лечение плюс золедроновая кислота (4 или 8 мг) в виде 15-мин. внутривенной инфузии 100 мл раствора каждые 3 нед. в течение 15 мес., в контрольной группе проводилось стандартное лечение плюс плацебо. Все больные получали 500 мг кальция и 400-500 МЕ витамина D ежедневно. Критерием эффективности была частота скелетных осложнений. После начала исследования доза 8 мг была снижена до 4 мг из-за риска почечных осложнений при введении золедроновой кислоты в этой дозировке.

Анализ результатов исследования после 15 мес. после его начала показал, что золедроновая кислота (4 мг) значительно превосходила плацебо по эффективности в отношении снижения костных осложнений. Так, в исследуемой группе число больных с >= 1 костным осложнением снизилась на 25% по сравнению с плацебо (с 33% до 44%; p = 0,021; рис. 1) [27], а число больных с патологическими переломами снизилось на 41% (с 13% до 22%; p = 0,015). Более того, число больных с костными осложнениями каждого типа было меньше в группе золедроновой кислоты. Введение золедроновой кислоты также продлило время до первого скелетного осложнения более, чем на 3 мес. (рис. 2; p = 0,011) [27]. Хотя интенсивность болей с течением времени увеличилась в обеих группах, в группе золедроновой кислоты костные боли были менее выражены.

Частота побочных эффектов золедроновой кислоты не превышала частоту побочных эффектов других азот-содержащих бисфосфонатов [29]. Несмотря на риск почечной недостаточности при использовании золедроновой кислоты, в исследовании не было различий между группами по частоте повышения креатинина. Единственными побочными эффектами, по частоте которых группы плацебо и золедроновой кислоты отличались, были слабость, анемия, миалгия и пирексия, относящиеся к гриппоподобному синдрому.

Результаты этого исследования стали основанием для одобрения Администрации по Лекарствам и Продуктам Питания (FDA) США в 2002 г. золедроновой кислоты (Zometa; Novartis Pharmaceuticals Corporation) для лечения больных РПЖ с костными метастазами, прогрессирующим на фоне гормонального лечения [30].

Существует ряд наблюдений, позволяющих обосновать возможность профилактического использования бисфосфонатов для предотвращения развития и прогрессирования костных метастазов РПЖ. Так, в клеточных линиях РПЖ памидронат индуцирует гибель клеток рака, а золедроновая кислота ингибирует их рост [31]. Бисфосфонаты могут препятствовать адгезии опухолевых клеток к костному матриксу и снижать их инвазивный потенциал [32, 33]. Применение бисфосфонатов может снижать количество остеолитических метастазов у мышей с индуцированным РПЖ [34].

Единственным законченным клиническим исследованием влияния бисфосфонатов на выживаемость при гормоно-чувствительном РПЖ является протокол MRC PR05, который включал 311 больных РПЖ с метастазами в костях, получающих гормональною терапию. Эти больные были рандомизированы в группу приема 520 мг клодроната внутрь в течение 3 лет или плацебо [35]. В результате был выявлен тренд к увеличению выживаемости в группе клодроната (относительный риск 0,81; p = 0,14). В группе клодроната медиана выживаемости составила 36,8 мес. по сравнению с 28,4 мес. в группе плацебо. Анализ в подгруппах показал, что чем раньше начиналась терапия клодронатом, тем выше была вероятность увеличения выживаемости. Учитывая небольшие размеры исследования эти наблюдения диктуют необходимость проведения дальнейших исследований в этой области.

Бисфосфонаты доказали свою эффективность в профилактике и лечении остеопороза, купировании костных болей и предотвращении костных осложнений. В настоящее время золедроновая кислота входит в стандарты лечения распространенного РПЖ во многих экономически развитых странах. Высокая стоимость бисфосфонатов последнего поколения не позволяет широко использовать их преимущества, однако дополнительное изучение более дешевых бисфосфонатов может привести к обоснованию их эффективности у больных РПЖ.

Метастатическое поражение костей — одно из частых проявлений опухолевых заболеваний.

Костные метастазы часто осложняют течение рака молочной железы (РМЖ), рака простаты, легкого, почки и щитовидной железы.

Опухоли желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), рак яичников, меланомы, лимфомы хотя и реже, но также могут метастазировать в кости.

При миеломной болезни множественное опухолевое поражение костей — одно из основных проявлений заболевания. Костные метастазы существенно отягчают состояние больных, вызывая боль, патологические переломы. При поражении позвоночника возникают симптомы компрессии спинного мозга с явлениями пареза либо паралича конечностей и тазовыми нарушениями.

Обменные нарушения при костных метастазах включают такое потенциально жизнеопасное осложнение, как гиперкальциемия.

Медиана выживаемости больных с костными метастазами колеблется от 6 до 48 мес. в зависимости от типа опухоли, а при использовании современных методов лечения может быть значительно больше и, соответственно, особое значение приобретает качество их жизни.

Современная терапия, включающая облучение, хирургическое вмешательство, химио- и гормонотерапию,улучшает результаты лечения пациентов с костными метастазами, в первую очередь больных, страдающих РМЖ и раком простаты, а также миеломной болезнью. Особое значение в лечении больных с костными метастазами имеет использование препаратов, способных специфически влиять на костную ткань, — бисфосфонатов.

Известно, что костеобразование, происходящее в течение всей жизни человека, осуществляется за счет активности остеокластов, резорбирующих кость, и остеобластов, формирующих новую костную ткань.

Опухолевые клетки продуцируют ряд факторов роста и цитокинов, а также белок, ассоциированный с паратиреоидным гормоном (PTHrP — parathyreoid-hormone related protein), который рекрутирует предшественники остеокластов и активирует зрелые остеокласты.

Один из основных механизмов стимуляции активности остеокластов — активация рецептора ядерного фактора каппа В (RANK) его природным лигандом RANK-L. RANK и остеопротегерин конкурируют за связь с RANK-L, что в физиологических условиях модулирует активность остеокластов и обеспечивает нормальное костеобразование. При избыточной активности остеокластов без соответствующей активации остеобластов происходит избыточная резорбция кости и образование костных метастазов.

В связи с этим попытки воздействовать на остеокласты, препятствуя их активации, созреванию и рекрутированию их предшественников, стали основным направлением исследований по терапии костных метастазов.

Среди препаратов, ингибирующих активность остеокластов (кальцитонин, нитрат галлия, бисфосфонаты), наиболее активными оказались бисфосфонаты.

Азотсодержащие бисфосфонаты — более активные ингибиторы костной резорбции, чем бисфосфонаты I поколения. В преклинических исследованиях было показано, что азотсодержащие бисфосфонаты, в частности памидронат, в 10-100 раз активнее клодроната, ибандронат в 10 раз активнее памидроната, а золедроновая кислота, содержащая в молекуле два атома азота, в 30-850 раз активнее памидроната.

Более выраженная активность азотсодержащих бисфосфонатов позволила сократить время их введения. Памидронат (Аредиа) в дозе 90 мг вводится в течение 4 ч, ибандронат (Бондронат) в дозе 6 мг — 1-2 ч, золедроновая кислота (Зомета) в дозе 4 мг — в течение 15 мин.

Доза и время в/в введения бисфосфонатов лимитируются возможной почечной недостаточностью, следовательно, рекомендуется определение креатинина сыворотки крови перед началом применения, а также перед каждым введением препарата. В случае повышения креатинина очередная инфузия откладывается до тех пор, пока показатели креатинина не снизятся до исходного уровня или до цифр, лишь на 10% превосходящих исходный уровень.

При соблюдении критериев отбора больных и мониторирования показателей креатинина в процессе лечения возможно длительное применение современных бисфосфонатов без существенных проявлений нефротоксичности.

Другие побочные явления при использовании бисфосфонатов выражены умеренно и, как правило, не требуют отмены препарата. В/в введение может сопровождаться гриппоподобным синдромом, чаще возникающим после первого введения. Это проявляется лихорадкой, чувством усталости, болью в костях.

Ретроспективный анализ 10 000 больных, получавших терапию бисфосфонатами, выявил редкое, но серьезное осложнение, встречающееся менее чему 1 % больных, — остеонекроз челюсти. Природа этого осложнения остается неясной, поэтому рекомендуется тщательно следить за состоянием полости рта у больных, получающих бисфосфонаты, и избегать во время лечения инвазивных стоматологических вмешательств.

Клинические исследования показали, что в/в введение бисфосфонатов — метод выбора при гиперкальциемии, вызванной опухолевым поражением костей. Клодронат, ибандронат, памидронат и золедроновая кислота в рандомизированных исследованиях показали способность снижать число скелетных осложнений, включая переломы, боль, гиперкальциемию и компрессию спинного мозга.

Клинические испытания выявили увеличение времени до первого скелетного осложнения (события), т.е. увеличение бессобытийного периода, снижение потребности в лучевой терапии и ортопедических пособиях и улучшение качества жизни больных с костными метастазами злокачественных опухолей при использовании бисфосфонатов.

У больных с костными метастазами рака молочной железы применение бисфосфонатов в дополнение к гормоно- и химиотерапии снижает риск развития скелетных осложнений. Применение же бисфосфонатов у больных РМЖ без костных метастазов нецелесообразно.

В связи с тем, что бисфосфонаты используются для лечения остеопении и остеопороза, в настоящее время изучается целесообразность применения этих препаратов у больных раком молочной железы в менопаузе, получающих ингибиторы ароматазы в качестве адъювантной терапии.

Первые результаты исследования Z-FAST (Zometa-Femara Adjuvant Synergy Trial) указывают на то, что использование золедроновой кислоты в дозе 4 мг в/в 1 раз в 6 мес. может предупреждать явления остеопении у больных, получающих адъювантно летрозол (Фемара).

Аналогичные результаты получены в исследовании ARIBON при использовании ибандронатавдозе 150 мг внутрь 1 раз в месяцу больных РМЖ, получавших адъювантно анастрозол (Аримидекс).

Использование бисфосфонатов преимущественно в виде ежемесячных в/в инъекций считается международным стандартом лечения больных с костными метастазами, независимо и одновременно с проведением другой терапии (химио-, гормоно-, лучевая терапия).

Применение бисфосфонатов должно начинаться сразу же после обнаружения костных метастазов и продолжаться неопределенно долго, в зависимости от переносимости, при регулярном мониторировании функции почек (определение уровня креатинина перед очередным введением препарата).

Особый интерес представляет изучение прямого противоопухолевого действия бисфосфонатов. В экспериментах показана возможность влияния золедроновой кислоты на опухолевый рост in oitro и in vivo путем как прямого воздействия на адгезию и инвазию опухолевых клеток, так и непрямого влияния на ангиогенез и иммуномодуляцию, а также возможность синергизма золедроновой кислоты и классических противоопухолевых препаратов, таких как таксаны и антрациклины.

В одном рандомизированном клиническом исследовании показано улучшение результатов у больных рака молочной железы, получавших адъювантную терапию в комбинации с использованием золедроновой кислоты.

Введение в клиническую практику бисфосфонатов существенно улучшило возможности лечения больных с костными метастазами злокачественных опухолей. Это в первую очередь относится к больным с костными метастазами РМЖ, при лечении которых эффективность бисфосфонатов убедительно доказана в метаанализе нескольких тысяч больных, получавших лечение в ходе современных многоцентровых рандомизированных исследований.

Выявлена возможность снижения числа осложнений, связанных с поражением костей, так называемых скелетных осложнений, а также возможность уменьшения боли и улучшения качества жизни больных с помощью бисфосфонатов. Убедительно доказана целесообразность терапии бисфосфонатами больных с костными метастазами рака простаты и других солидных опухолей (рака легкого, почки).

Наиболее активными препаратами среди бисфосфонатов являются современные азотсодержащие бисфосфонаты последнего поколения: золедроновая кислота, памидронат, ибандронат.

Использование бисфосфонатов при костных метастазах злокачественных опухолей параллельно с химио-, гормоно- и лучевой терапией стало современным международным стандартом лечения больных с костными метастазами злокачественных опухолей, так же как и пациентов с миеломной болезнью.

Препараты группы бисфосфонатов

Синонимы: Зомета (Zometa), Резорба.

Показания: костные метастазы злокачественных опухолей (рака молочной железы, рака предстательной железы, рака почки и других злокачественных новообразований) и миеломная болезнь (множественная миелома); гиперкальциемия, обусловленная злокачественными опухолями.

Дозы и режимы: в/в капельно в течение 15 мин в дозе 4 мг, каждые 3-4 недели.

Побочное действие: гипертермия, гриппоподобный синдром, головная боль, конъюнктивит, тошнота, рвота, анорексия, нарушение функции почек, реакции повышенной чувствительности, гипофосфатемия, гипокальциемия, повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови.

Форма выпуска: лиофилизированный порошок во флаконах 4 мг.

Синонимы: Бондронат (Bondronat), Ибандронат.

Показания: такие же, как у золедроновой кислоты.

Дозы и режимы: в/в капельно в течение 2 ч в дозе 2-4 мг (в зависимости от степени гиперкальциемии). Перед введением требуется адекватная регидратация. При метастатическом поражении костей 6 мг в/в капельно в течение 1 -2 ч (при нормальной функции почек возможно введение в/в капельно в течение не менее 15 мин) 1 раз в 3-4 нед. или 50 мг внутрь ежедневно.

Побочное действие: гипертермия, гриппоподобный синдром, реакции повышенной чувствительности.

Форма выпуска: концентрат для инфузий во флаконах 2 мг/2 мл или 6 мг/6 мл; таблетки, покрытые оболочкой, 50 мг.

Синонимы: Бонефос (Bonefos), Клодронат, Клобир, Синдронат, дихлорметиленбисфосфонат.

Аналог естественного пирофосфата.

Показания: такие же, как у золедроновой кислоты.

Дозы и режимы: применяется внутрь при гиперкальциемии в дозе 3200-2400 мг/сут, разделенные на 3-4 приема. При нормальном содержании кальция в сыворотке крови суточная доза составляет 2400-1600 мг, разделенных на 2-3 приема. В/в используется в дозе 3-5 мг/кг. Разводится физиологическим раствором и вводится в течение 3 ч ежедневно 3-7 дней. После нормализации содержания кальция в крови больные переводятся на пероральное лечение.

Побочное действие: боль в животе, диарея; редко — головокружение, чувство усталости, проявляющиеся в начале лечения и затем, при его продолжении, прекращающиеся. Описано повышение активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ). При в/в использовании дозы выше рекомендованных описаны случаи почечной недостаточности. Необходим контроль за функцией почек и печени.

Форма выпуска: таблетки 400 и 800 мг; капсулы 400 мг; концентрат для инфузий 300 мг/5 мл.

Синонимы: Аредиа (Aredia), Помегара, динатрий памидронат.

Показания: такие же, как у золедроновой кислоты.

Дозы и режимы: 90 мг в 250 мл инфузионного раствора в виде 2-часовой в/в инфузий (скорость не более 60 мг/ч) однократно или по 15-30 мг в течение 2-4 дней. Суммарная доза препарата зависит от содержания кальция в сыворотке крови и не должна превышать 90 мг. При миеломной болезни и гиперкальциемии препарат вводится в течение 4 ч и более в 500 мл инфузионного раствора. Перед введением или в ходе терапии рекомендуется провести регидратацию 0,9% раствором натрия хлорида. Повторные курсы проводят через 3-4 нед.

Побочное действие: бессимптомная гипокальциемия, гипертермия, гриппоподобные симптомы; иногда — тошнота, рвота, головная боль; редко — мышечные спазмы, парестезии, гематурия, острая почечная недостаточность.

Форма выпуска: раствор в ампулах 15 мг/5 мл или лиофилизат во флаконах 15,30, 60 и 90 мг с прилагаемым растворителем.

Читайте также: