10 иммунологические аспекты лейкозов

В последнее время особое внимание уделяется изучению связи развития лейкозов с иммунным состоянием организма — его иммунологической недостаточностью, У больных гемобластозами наблюдаются нарушения иммунологических защитных механизмов. Уменьшение числа гранулоцитов, продукции иммуноглобулинов, изменение клеточной иммунореактивности повышают чувствительность больного организма к инфекциям. Установлено, что злокачественные новообразования животных содержат клеточные поверхностные антигены, отличающиеся от антигенов нормальных тканей. Назвали их опухолево-специфическими антигенами (ОСАГ).
В клетках опухолей, индуцированных вирусами, кроме ОСАГ, обнаруживают в ядре и цитоплазме растворимые вирусспецифические, но отсутствующие в зрелом вирусе так называемые Т-антигены. Организм-опухоленоситель не остается безучастным к пролиферирующим трансформированным клеткам, а отвечает на их рост специфической иммунологической реакцией. С одной стороны, блокируется размножение опухолевых клеток, а с другой — стимулируется их рост при слабом иммунном ответе. На поверхностных мембранах трансформированных клеток находятся вирусин-дуцированные и эмбриональные антигены, способные вызвать иммунологическую реакцию в аутосистеме.
Опухолево-специфические антитела покрывают опухолевые клетки и предохраняют их от разрушения клеточными антителами. Эффектом иммуностимуляции обладают иммунные лимфоциты.
Иммуностимуляция роста трансформированных онкорнавирусом клеток специфичная и является пусковым механизмом лейкогенеза. Вероятность онкогенеза повышается, если он возникает на фоне дефектности противоопухолевой защиты вследствие извращения нормального функционирования иммунокомпетентной системы (иммунодепрессия и др.). Последняя является общей закономерностью неопластического процесса и обусловливается прямым действием различных лейкозогенных агентов (онковирусы, химические, физические факторы) на иммунокомпетентную систему.
Механизм противоопухолевого действия лимфоцитов развивается следующим образом. Специфический бластомный антиген вызывает сенсибилизацию лимфоцитов — появление тимусзависимых Т-лимфоцитов со специальными рецепторами для опухолевого антигена. Этими рецепторами иммунные лимфоциты вступают в контакт с опухолевой клеткой и начинают синтезировать ряд растворимых факторов, обеспечивающих, с одной стороны, цитотоксическое повреждение бластомных клеток, с другой — усиление иммунной противоопухолевой защиты.
При опухолевом росте трансплантационные и специфические опухолевые антигены стимулируют как Т-, так и В-лимфоциты — популяции двух вариантов лимфоидных клеток, участвующих в иммунном ответе. Первые отвечают за клеточный иммунитет, а вторые — за секрецию антител. Гомеостатический клеточный механизм в организме предотвращает внедрение генетически чужеродных клеток — иммунный надзор. У животных и людей с врожденной или искусственно вызванной (иммунодепрессанты) иммунологической дефективностью опухоли возникают в 10 тыс. раз чаще. Циркулирующие опухолевые антигены специфически блокируют лимфоциты и предохраняют опухолевые клетки от иммунного надзора. Депрессия лимфоцитов вызывается различными способами — хирургическим, ионизирующим, иммунологическим, биологическим и фармакологическим.

СОВРЕМЕННАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ ЛЕЙКОЗОВ

Опираясь на данные статистики заболеваемости гемобластозами, лидирующее место среди них занимают острые лейкозы, составляя приблизительно 13% от их общего числа.

У взрослых наиболее часто встречается острый миелоидный лейкоз, (2,5–3 на 100 000 населения, средний возраст на момент установления диагноза — 65 лет), а у детей - острый лимфобластный лейкоз [2].

В ответ на чужеродные опухолевые клетки в организме вырабатываются 2 вида антител: цитотоксические – направленные против поверхностных антигенов опухолевых клеток, и блокирующие антитела – поддерживают рост опухоли. Среди клеточных факторов иммунитета в реакциях участвуют лимфоциты и макрофаги.

Причинами неэффективности иммунной защиты больного против опухолевой агрессии, как правило, является либо инверсия иммунного ответа с преобладанием выработки блокирующих антител над цитотоксическими, либо недостаточный иммунный ответ на слабые антигенные раздражители злокачественных клеток.

Современная химиотерапия лейкозов, несомненно, продлевает жизнь многим пациентам, но цели полного излечения к данному времени так и не достигла. Это значит, что химиотерапия лимитирована в воздействии на организм больных лейкозами и необходима дополнительная терапия таких пациентов. Примером такого лечения в современной гематоонкологии является разрабатывающиеся методы иммунной терапии.

В данной области иммунотерапией называют лечение пациентов с лейкозами, приводящее к мобилизации и укреплению иммунных сил организма и выработке специфического антилейкозного иммунитета.

Одним из преимуществ иммунотерапии является специфичность действия на малигнизированные клетки без повреждения здоровых тканей и органов, чего нельзя сказать о химиотерапии. Кроме этого, иммунотерапия ослабляет иммунодепрессивный эффект химиотерапевтических препаратов и активизирует иммунную реактивность организма.

Но нельзя рассматривать иммунотерапевтические методы как главное звено в лечении острых лейкозов или же применять их отдельно для потенцирования ремиссии по причине слабой антигенности лейкозного агента и, следовательно, неполного, недостаточного иммунного ответа организма у больных.

На данный момент выделяют несколько вариантов иммунотерапии.

Пассивная специфическая иммунотерапия представляет собой введение больным ксеногенных сывороток. Такие сыворотки содержат активные фракции системы комплемента и антилейкозные антитела. Высокий титр этих антител в достаточно большом объёме вводят реципиенту, и уже в его организме они проявляют своё цитотоксическое действие и терапевтический эффект в присутствии перелитого вместе с ними активного комплемента.

Если в вводимой сыворотке не будет активного комплемента, а будут только антилейкозные антитела, то они заблокируют специфические антигенные локусы на злокачественных клетках и тем самым, усилят лейкозный процесс.

Пассивная специфическая иммунотерапия широко не применяется, она все ещё остаётся на экспериментальном уровне и дорабатывается. Из существенных минусов здесь можно выделить незначительный терапевтический эффект и фиксирование случаев усиления лейкозного процесса [1].

При активной специфической иммунотерапии применяются вакцины, содержащих лейкозные антигены, которые вызывают специфический иммунный ответ организма пациентов.

В этом направлении иммунотерапии используют как собственные клетки (аутогенные, которые обладают меньшей антигенностью и способностью вызывать иммунный ответ), так и клетки от пациента-донора (аллогенные, характеризующиеся более высокой антигенностью).

Также применяются и обработанные облучением или формалином опухолевые клетки, которые характеризуются меньшей иммуногенностью, но и меньшей опасностью для развития и усиления повторного лейкозного процесса в сравнении с живыми опухолевыми клетками. Инкубация опухолевых клеток в растворе формалина достигает только одну из целей такой обработки для усиления их антигенности – угнетение способности к пролиферации [1].

Одним из важных способов усиления иммуногенности лейкозных клеток является обработка их нейраминидазой - антигеном, выделяемым из холерного вибриона. Такие обработанные нейраминидазой опухолевые клетки теряют способность к пролиферации и приобретают большую, чем до обработки, иммуногенность за счёт высвобождения поверхностных антигенных локусов. Интересно, что нейраминидазы другого происхождения являются менее эффективными либо безрезультативными.

Из-за того, что в вакцинах используются целые клетки, а не определённый лейкозный антиген, при данном виде иммунотерапевтического воздействия нередки побочные аллергические реакции, что ослабляет лечебный эффект.

В направлении активной неспецифической иммунотерапии стимулируется иммунная реактивность организма больного, в том числе и противолейкозный иммунитет. Для этого используют неспецифические иммуностимулирующие факторы - различные вакцины (БЦЖ, коклюшная, паротитная и др.), синтетические адъюванты (интерферон, фитогемагглютинин и др.) [6].

Особенно широко применяется лиофильно высушенная вакцина БЦЖ (точнее её нерастворимые фракции, которые предусматривают развитие побочных явлений), такая иммунотерапия технически проста и клинически эффективна. Механизм действия её многоступенчатый – последовательно запускает защитные иммунные реакции.

При экспериментальном исследовании других вакцин (коклюшной и паротитной) в качестве иммуностимуляторов при активной неспецифической иммунизации, добиться желаемого результата не получилось, т.к. они оказались менее эффективными, чем использование вакцины БЦЖ [6].

Адаптивная иммунотерапия - это введение в организм пациента лимфоцитов для их приживления и получения более сильного иммунного ответа. При неспецифической адаптивной иммунотерапии лимфоциты вводятся от здоровых неиммунизированных доноров, а если от иммунизированных или переболевших доноров, то такая иммунотерапия будет называться специфической.

Механизм действия адаптивной иммунотерапии в основном сводится к созданию дополнительной доли иммунокомпетентных клеток, которые, столкнувшись в организме реципиента с опухолевыми антигенами, развивают иммунный ответ, корригирующий неполноценные иммунные потенции хозяина.

Моноклональные антитела. Сегодня достаточно широкое распространение получили препараты моноклональных антител (МАТ) – это иммуноглобулины, полученные от одной плазматической клетки-предшественницы.

Существует 2 типа моноклональных антител:

простые, или неконъюгированные

конъюгированные — связанные с различными веществами, усиливающими лечебный эффект.

В свою очередь простые моноклональные антитела подразделяются на 2 подвида по механизму своего действия. Одни антитела соединяются с соответствующим антигеном, индуцируют естественные защитные механизмы антилейкозного иммунитета организма больного. Эффект других простых моноклональных антител реализуется через связывание с антигенами, отвечающими за пролиферацию клеток и рост опухоли.

Среди конъюгированных МАТ выделяют несколько групп: с радиоактивными частицами (радиоиммунотерапия), с цитостатическими веществами и с иммунотоксинами.

На настоящий момент существует только 2 препарата моноклональных антител, соединённых с радиоактивными частицами.

Данных о зарегистрированных и доступных препаратов МАТ, соединённых с цитостатиками, на данный момент нет.

Если к моноклональным антителам присоединить бактериальные (токсин Corynebacterium diphteriae, экзотоксин pseudomonas aeruginosa) или растительные токсины, то получаются препараты иммунотоксинов, которые по результатам клинических исследований оказались наиболее перспективным направлением.

Своё широкое распространение моноклональные антитела получили благодаря своим свойствам: хорошей избирательности действия, высокой иммуногенности в отношении малигнизированных клеток и низкой токсичности.

Среди недостатков моноклональных антител — невозможность применять их внутрь per os, МАТ являются крупными молекулами, которые неспособны проходить внутрь клеток и проникать в глубоколежащие ткани организма. Также среди существенных недостатков стоит отметить их высокую стоимость – из-за дорогой технологии их производства [5].

На сегодняшний день иммунотерапия лейкозов является одним из наиболее активно разрабатываемых и перспективных направлений в лечении данного заболевания.Достоинствами иммунотерапевтических методов можно считать избирательность действия, принципиальная возможность специфической профилактики и др.

Но в то же время иммунотерапия на данном этапе своего развития ещё не достигла цели полного излечения лейкозов, как в принципе не достигла давно и детально разработанная химиотерапия.

Таким образом, наиболее оптимальным и перспективным вариантом лечения острых лейкозов является комбинированная химио- и иммунотерапия, которую лучше проводить в период ремиссии.

Берггольц В.М., Кисляк Н.С., Еремеев В.С. Иммунология и иммунотерапия лейкоза. Изд-во: М.: Медицина, 1978. – 408 с.

Грицай А.Н., Барановский Д.А., Киселевский М.В., Гуляева И.Л. Адаптивная иммунотерапия интерлейкином-2 и лимфокин-активированными киллерами у больных злокачественными новообразованиями женской репродуктивной системы (обзор литературы)// Опухоли женской репродуктивной системы. – 2014. - №4. – С. 71-73.

Волкова С.А., Боровков Н.Н. Основы клинической гематологии: учебное пособие / — Издательство Нижегородской ГМА. – Н. Новгород, 2013. — 400 с.

Черешнев В.А., Шилов Ю.И., Черешнева М.В., Самоделкин Е.И., Гаврилова Т.В., Гусев Е.Ю., Гуляева И.Л.. Экспериментальные модели в патологии: учебник/ – Пермь: Перм. гос. ун-т., 2011. – 267 с.

Baumi M., Breese M. Antitumour effect of corynebacterium parvum. Possible mode of action // the Department of Surgery, Welsh National School of Medicine, Health Park, Cardiff, 1975. P. 1-3.

• Здоровье
• Статьи
• Медицина
• Форум

• Rating
• Full Article
• Comments

Механизмы их развития — исключительно сложный и многосторонний процесс, включающий множество факторов, от многообразных взаимоотношений которых зависит возможность развития клинически выраженной картины лейкоза или каких-то эквивалентов этого заболевания, либо торможение процесса на этапах, предшествующих появлению лейкоза.

Реализация действия этиологических агентов лейкоза зависит от ряда модифицирующих факторов. Их можно условно разделить на две основные группы: собственно иммунные факторы и иммунологически опосредованные неиммунные факторы развития лейкоза, к которым относятся наследственное предрасположение хозяина, активирующие действия эндогенных и экзогенных влияний. Наибольшее значение в настоящее время придается первой группе факторов.

Особое внимание уделяется вопросу о связи развития лейкозов с иммунными нарушениями и иммунной недостаточностью организма. Наличие иммунологического контроля за возникновением и развитием злокачественных новообразований продемонстрировано на ряде экспериментальных лейкозных систем у животных и при ряде опухолевых заболеваний человека. По-видимому, когда этот контроль нарушается или временно тормозится злокачественным процессом, последний не только не подавляется, но и получает возможность свободно развиваться и достигает клинически выявляемых размеров. Возникший и развивающийся лейкозный процесс может значительно изменять иммунологическую реактивность больного. Направленность и выраженность этих изменений, нередко усугубляемых химиотерапией, в свою очередь оказывают определяющее влияние на течение и исход заболевания, замыкая возникающий порочный круг.

Эпидемиологические обследования, проводившиеся в последние 20 лет в ряде стран, показали, что заболеваемость злокачественными новообразованиями, в частности лейкозами, у лиц с врожденной иммунологической недостаточностью выше, чем у людей с нормальной иммунологической реактивностью. Так, при агаммаглобулинемии типа Брутона, при которой страдает только гуморальный иммунитет, заболеваемость лейкозом возрастает в 10 000 раз. При таких ИДС, как синдром Вискотта — Олдрича или атаксиятелеангиэктазия, при которых поражены и гуморальный и клеточный компоненты иммунного ответа, тоже наблюдается учащение злокачественных новообразований в 10 000 раз с преобладанием заболеваемости злокачественными лимфомами. Известно, что у детей, страдающих болезнью Дауна, лейкоз встречается значительно чаще, чем у детей без этой патологии. По. некоторым данным, лейкозом заболевают 5% детей, родившихся с болезнью Дауна. Изучение состояния иммунитета у них позволяет связать наблюдающуюся у этих детей высокую заболеваемость лейкозом с нарушением клеточного иммунитета.

Приобретенные нарушения иммунологической реактивности также ведут к учащению возникновения опухолей и лейкозов. В последнее время наблюдается повышенная заболеваемость злокачественными опухолями и лейкозами у лиц с искусственно вызванной иммунологической недостаточностью, например у больных, которым была проведена трансплантация органов, требующая введения больших доз иммунодепрессантов. Массивное рентгенологическое облучение, к которому приходится прибегать при лечении ряда заболеваний, оказывает наряду с мутагенным значительное иммунодепрессивное действие и тоже способствует повышению заболеваемости лейкозом.

Таким образом, врожденная или искусственная индуцированная иммунологическая недостаточность, по-видимому, может рассматриваться как фактор, предрасполагающий к возникновению злокачественных новообразований, в частности лейкозов, и облегчающий их развитие. Наряду с этим можно считать доказанным, что сохранная иммунологическая реактивность у больных со злокачественными новообразованиями улучшает прогноз.

Если нарушения иммунологической реактивности могут явиться благоприятным фоном для развития лейкозного процесса, то и сам он оказывает существенное влияние на иммунологический статус больного. В последние годы инфекционные осложнения приобретают все большее значение как главная причина смерти больных лейкозом, что особенно ярко проявляется на фоне существенного снижения частоты летальных исходов, связанных с прогрессированием основного процесса, в результате применения современных методов противолейкозного лечения.

Одной из главных причин поражения защитных функций организма является, по-видимому, гранулоцитопения, развивающаяся во время активного периода OJI, что сопровождается нарушением гранулоцитарной и мрнонуклеарной фаз локальной воспалительной реакции и понижением фагоцитарной функции лейкоцитов. Интенсивная химиотерапия также оказывает подавляющее действие на клетки-предшественницы гранулоцитов, что способствует возникновению инфекций.

В настоящее время не вызывает сомнений существование иммунных реакций при росте опухоли в организме.

Однако иммунопатогенез опухолевого роста до сих пор полностью не изучен.

Считается, что в основе преодоления опухолевыми клетками иммунологического надзора лежат явления, связанные, во-первых, с недостаточностью функциональной активности иммунной системы (иммунодефицитные состояния), а, во-вторых, с наличием у злокачественно перерожденных клеток свойств, блокирующих успешное проявлением иммунной реактивности [Ярилин А.А., 1999; Хаитов Р.М. с соавт., 2000; Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004; Mami-Chouaib F. et al., 2002; Korst R.J., Crystal R.G., 2003].

Действительно, у онкологических больных выявляются дисфункции клеточного звена иммунной системы, которые характеризуются нарушением антигенпрезентирующей функции дендритных клеток и эффекторной функции Т-лимфоцитов, а также уменьшением пролиферативного индекса и экспрессии рецептора интерлейкина - 2 [Mami-Chouaib F. et al., 2002; Mullins D.W. et al., 2003]. Кроме того, в литературе имеются достаточно многочисленные данные о нарушении баланса у онкологических больных проопухолевых, противоопухолевых и регуляторных цитокинов [Dorothee
G. et al., 2003; Lo C.H. et al., 2003; Bais A.G. et al., 2005; Perez-Perez G.I. et al., 2005].

Иммунологическая толерантность

Наиболее существенными причинами, с которыми связана невозможность адекватного иммунного ответа на опухоль, считается наличие иммунологической толерантности, отсутствие протективных опухолевых антигенов и нарушение функций клеток иммунной системы в опухолевом очаге [Бережная Н.М., 1999; Ярилин А.А., 1999; Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004; Van den Broeke L.T. et al., 2003; Kuroda H. et al., 2005].

При этом выраженность и механизмы развития иммунологической недостаточности различается на этапах существования единичных малигнизированных клеток, пролиферирующего опухолевого клона и материнской опухоли. Для начальных стадий опухолевого роста наибольшее значение имеет нарушение экспрессии антигенов главного комплекса гистосовместимости I и II классов, а также костимулирующих молекул на дендритных клетках и ан-тигенраспознающего рецептора Т-лимфоцитов-хелперов.

Для поздних стадий опухолевой прогрессии характерно снижение значений количественных и качественных показателей клеточного иммунитета, определяющих реактивность Т-лимфоцитов, NK-клеток, макрофагов и LAK-клеток [Козлов В.К. с соавт., 2002; Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004; Merritt R.E. et al., 2003; Fujii S., 2005; Funk J. et al., 2005].

Кроме того, имеются данные, что недостаточная активность противоопухолевого иммунитета связана с нарушением регуляторных механизмов в иммунной системе (нарушение соотношения популяционного состава лимфоцитов в крови) и данный иммунологический дисбаланс проявляется как в виде дополнительных взаимодействий между различными субпопуляциями лимфоцитов, так и в ослаблении взаимодействий между ними [Олейник Е.К. с соавт., 2001].

При этом установлена четкая закономерность усиления экспрессии дифференцировочных антигенов CD4, CD8, CD16 и CD22 у онкологических больных, активационные маркеры (CD25, HLA-DR, CD71) обнаруживаются на значительно большем числе лимфоцитов крови опухолевых больных, по сравнению с контролем. Также, предполагается, что при опухолевом росте активируются супрессорные клетки [Ярилин А.А., 1999]. Природа их неизвестна. Предполагается, что в качестве супрессорных клеток могут выступать макрофаги и Т-лимфоциты.

В качестве гипотезы предполагается супрессорная роль Th2-клеток, которые выступают в качестве антагонистов Тh2-клеток, определяющих цитотоксический противоопухолевый ответ. Кроме того, частично роль Т112-клеток берут на себя опухолевые клетки, вырабатывая цитокины, являющиеся продуктами Т112-клеток: интерлейкины 10 и 6 [Hidalgo G.E. et al., 2002; Contasta I. et al., 2003].

Гуморальный иммунитет

Неоднозначна роль гуморального иммунитета при опухолевом росте. Установлено, что образующиеся в процессе роста опухоли противоoпухолевые антитела блокируют опухолеассоциированные антигены и препятствуют разрушению опухоли специфическими Т-лимфоцитами и способствуют её ускользанию из-под иммунологического надзора [Ярилин А.А., 1999; Барышников А.Ю., 2003; Антонов В.Г., Козлов В.К., 2004; Ozaki Y. et al., 2002; Jhanwar Y.S., Divgi C., 2005].

Сформулирована концепция "блокирующих антител". Согласно данной концепции, гуморальное и клеточное звенья иммунной системы при опухолевом росте находятся в своеобразных антагонистических взаимоотношениях. Опухолеспецифические цитотоксические Т-лимфоциты распознают антигенные детерминанты опухолевых клеток и уничтожают их.

Опухолеспецифические антитела, соединяясь с этими же детерминантами, не способны оказывать цитотоксическое действие на опухолевые клетки, но экранируют их от цитопатогенного действия CD8+-лимфоцитов. Выделяют и другой механизм защитного действия специфических антител. Связывание антител с мембранным антигеном приводит к погружению образующегося комплекса внутрь опухолевой клетки [Ярилин А.А., 1999].

При этом ресинтез мембранного антигена не происходит, пока в среде, окружающей клетку, присутствуют антитела. В данных случаях, интенсивность опухолевого роста зависит от соотношения активности гуморального и клеточного иммунитета. Все описанные нарушения наблюдаются у больных с гемобластозами.

Большинство исследователей указывают, что важную роль в выживаемости при гемобластозах играют клетки - натуральные киллеры (NK-клетки). От фенотипа NK-клеточных рецепторов и их динамического баланса зависит реакция организма в ранней защите от рака и инфекций [Verheyden S., Bernier M., Demanet C., 2004; Walzer T. et al., 2005; Wodnar-Filipowicz A., Kalberer C.P., 2006].

Кроме этого, у больных острым лейкозом (ОЛ) в прогрессировании заболевания играют Т-лимфоциты, нарушения соотношения между различными фракциями (Butt N.M. et al., 2005; Danilov A.V. et al., 2006; Loskog A. et al., 2006; Luczynski W. et al., 2006; Meeh P.F. et al., 2006; Montagna D. et al., 2006; Ravandi F., O'Brien S., 2006). На сегодняшний день нет единого мнения у исследователей по этому вопросу.

Так, в периферической крови у пациентов острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) отмечаются увеличение популяции CD4+CD25+-клеток с их высоким апоптическим и пролиферативным статусом [Wang X. et al, 2005]. У детей острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) после химиотерапии выявлялось выраженное снижение общей популяции и субпопуляций лимфоцитов, обусловленное действием цитостатиков, однако спустя 12-13 месяцев после лечения - среднее значение популяций лимфоцитов возвращалось к норме, за исключением NK- и TS-лимфоцитов [Mazur B. et al, 2003; Van Tilburg C.M. et al., 2006].

Таким образом, определены некоторые механизмы развития иммунологической недостаточности по отношению к опухолевым антигенам. Однако со стороны опухоли также выделяют группу защитных приспособлений, которые вызывают затруднение в развитии противоопухолевого иммунитета.

Обнаружено, что клетки опухоли не экспрессируют молекулы CD80 и CD86, распознаваемые корецептором CD28 [Ярилин А.А., 1999; Van den Broeke L.T. et al., 2003]. Без сигнала c корецептора вместо активации развивается анергия Т-лимфоцитов.

Кроме того, установлено, что в крови опухоленосителей выявляются циркулирующие опухолевые антигены, которые образуются путем смывания с мембраны раковых клеток и синтеза секреторного варианта антигена. Данные антигены способны блокировать рецепторы специфических Т-лимфоцитов. Лимфоциты с заблокированными рецепторами не могут оказывать цитопатогенного эффекта на опухолевые клетки.

Гены опухолевых антигенов мутируют, и в условиях появления специфических факторов (цитотоксические Т-лимфоциты, специфические антитела) отбираются варианты, несущие мутантные антигены, с которыми эти факторы не реагируют [Ярилин А.А., 1999]. Доказано, что опухолевые клетки выделяют цитокины, которые могут подавлять иммунный ответ и снижать активность сформировавшихся противоопухолевых иммунных механизмов. Такими гуморальными продуктами являются трансформирующие факторы роста а и Р, интерлейкин-10, простагландин Е2.

Показано, что опухолевые ганглиозиды GM2 и GD3 ингибируют пролиферацию клеток интерлейкин (ИЛ)-2-зависимой линии CTLL-2 и интерлейкин-4-отвечающей линии CT.4R [Холоденко И.В. с соавт., 2004]. Кинетический анализ выявил, что ганглиозид GD3 является конкурентным ингибитором как ИЛ-2-, так и ИЛ-4-зависимой пролиферации, в то время как ганглиозид GM2 проявляет и конкурентный, и неконкурентный типы ингибирования одновременно.

Индукция апоптоза в активированных Т-лимфоцитах

Описан еще один механизм защиты опухоли от противоопухолевого иммунитета - индукция апоптоза в активированных Т-лимфоцитах с помощью CD95 рецепторно-лигандной системы [Барышников А.Ю., 2003; Wiener Z. et al., 2004; Christgen M. et al., 2005; Onodera H. et al., 2005].

Установлено, что на мембране опухолевых клеток экспрессирован Fas/APO-1/CD95 лиганд. В свою очередь, активированные Т-лимфоциты экспрессируют на своей мембране CD95 рецептор.

После адгезии иммунного лимфоцита к опухолевой клетке вступает во взаимодействие CD95 рецепторно-лигандная система, Т-клетка получает сигнал апоптоза и погибает, не успев выполнить свою киллерную функцию. В норме такой тип защиты от клеток иммунной системы существует в иммунологически привилегированных органах.

Таким образом, между иммунной системой и опухолью развивается сложный тип взаимодействия, включающий не только отторжение опухоли, но и механизмы защиты и даже стимуляции роста опухоли.

О.В. Смирнова, А.А. Савченко, В.Т. Манчук