Темозоломид в лечении саркомы

Несмотря на длинный исторический путь развития вопросов тактики лечения диссеминированных форм злокачественных меланомы кожи и саркомы мягких тканей, про¬блема до настоящего времени очень далека от окончательного решения.

Известно, что в настоящее время основным методом лечения при диссеминированных формах меланомы и саркомы мягких тканей является лекарственный, путем введения различных химиопрепаратов и их сочетаний.

В настоящее время дакарбазин рассматриваются в качестве основного химиотерапевтического средства в большинстве схем химиотерапии меланомы, а дакарбазин и доксорубицин для лечения сарком мягких тканей.

В тоже время эффективность дакарбазина при лечении меланомы наблюдается у 20% больных, при лечении саркомы мягких тканей доксорубицин у 20-30% больных, а дакарбазина до 17% [Коровин С.И. и др., 2011г, Vinod Ravi, 2015].

На протяжении многих лет ведутся непрерывные поиски новых медикамен-тозных средств и их комбинаций, а также физических модификаторов для повышения эффективности злокачественных опухолей.

Одним из новых перспективных препаратов, применяющимся в в монохимиотерапии первичных и метастатических меланом и сарком мягких тканей стал темозоломид, родственный дакарбазину по химической структуре и механизму действия. Однако эффективность лечения темозоломидом оказалась сопоставимой с дакарбазином [Кукушкина М.Н. и др., 2014].

Анализ результатов исследований последних лет показывает, что одним из путей повышения противоопухолевой эффективности темозоломида при лечении меланомы кожи и саркомы мягких тканей без увеличения его токсичности является введение в схему лечения в качестве модификаторов нецитостатического препарата амилорида и физического воздействия высокоинтенсивным импульсным магнитным полем.

КРАТКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВВЕДЕНИЯ В СХЕМУ ЛЕЧЕНИЯ ТЕМОЗОЛОМИДА

Основными механизмами противоопухолевого действия темозоломида. являются метилирование ДНК и реакция алкилирования в O6 позиции гуанина с дополнительным алкилированием в позиции N7 [Карпенко Л.Г., 2003, Meihle SR, et al. 1998].

Важными достоинствами темозоломида являются:

- при приеме внутрь темозоломид быстро абсорбируется и претерпевает спонтанный гидролиз с образованием активного метаболита MTIC. Его биодоступность составляет практически 100 %. В отличие от дакарбазина превращение в активный метаболит не требует прохождения препарата через печень. Это уникальное свойство темозоломида устраняет влияние индивидуальных колебаний биохимического метаболизма на его фармакокинетику[Карпенко Л.Г., 2003];

- низкая токсичность темозоломида. Из проявления негематологической токсичности отмечаются незначительные тошнота и рвота (у 30 % больных), которые полностью купируются назначением стандартных антиэметиков;

- в связи с удобством и простотой применения (прием внутрь), низким профилем токсичности темозоломид может использоваться в амбулаторном режиме и в домашних условиях.

Эффективность темозоломида в лечении метастатической меланомы была доказана в исследовании Middleton MR, Grob JJ, et. al. 2000. Объективный ответ был отмечен у 21 % пациентов (5 % – полная и 16 % – частичная ремиссия), еще у 14 % больных наблюдалась стабилизация болезни.

В III фазе изучения сравнительной эффективности лечения диссеминированной меланомы темозоломидом и дакарбазином была показана равная эффективность препаратов. При этом отмечается, что при применении темозоломида медиана выживаемости и качество жизни больных были выше [Middleton MR, Grob JJ, et. al. 2000], и что у эффективно леченых больных темозоломидом предупреждается развитие метастазов в головной мозг, а частота метастазирования уменьшилась в четыре раза [Paul MJ, et al. 2002].

В Scurr M, 2005, Vinod Ravi, 2015 отмечается, что эффективность лечения саркомы мягких тканей темозоломидом составляет 15-18 %.

В тоже время исследованиями установлено, что эффективность лечения меланомы и саркомы мягких тканей темозоломидом оставляет ожидать лучшего [Кукушкина М.Н. и др., 2014г, Н.Н.Переводчиковой Н.Н., 1993г, Коровин С.И., и др., 2011г].

Одним из путей повышения противоопухолевой эффективности с введением терапевтической дозы темозоломида при лечении меланомы кожи и саркомы мягких тканей является введение в схему лечения амилорида.

Введение в схему комбинированного лечения нецитостатического препарата амилорида позволяет получить синергетический эффект лечения ввиду разности механизмов противоопухолевого действия темозоломида и амилорида без увеличения токсического действия на организм больного.

При этом введение в схему комбинированного лечения высокоинтенсивного импульсного магнитного поля позволяет повысить противоопухолевый эффект темозоломидав в терапевтических дозах за счет целенаправленной доставки внутрь опухоли и внутрь раковой клетки.

КРАТКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВВЕДЕНИЯ В СХЕМУ ЛЕЧЕНИЯ АМИЛОРИДА

Амилорид используется в клинической практике для управления гипертонией и сердечной недостаточностью.

В последние годы во многих странах, таких как США, Англия, Италия, Нидерланды, Канада, Австралия, Китай, Корея и др. интенсивно проводятся экспериментальные исследования на животных при лечении опухолей с применением амилорида.

Авторы этих исследований декларируют, что амилорид является привлекательным для клинической оценки в качестве противоопухолевого модификатора. В исследованиях была продемонстрирована способность амилорида подавлять рост и метастазирование различных типов опухолей у крыс и мышей. [Раевский П. М., 2002г, J. Miyakoshi et al., 1986, S. Kim et al., 1991г].

При этом противораковые эффекты амилорида проявляются благодаря способности блокировать натриевый насос и ингибировать урокиназный активатор плазминогена (урокиназа) [Matthews H, и др. 2011г]

Введение в комплексную схему лечения амилорида позволит благодаря блокировке натриевого насоса уменьшить экспорт молочной кислоты из раковой клетки и, следовательно, увеличить внутриклеточное закисление раковых клеток, благодаря чему повысить эффективность лечения [Matthews H, и др. 2011г].

В последнее время проводятся обширные исследования влияния урокиназного активатора плазминогена на процессы метастазирования опухоли.

Введение в комплексную схему лечения амилорида благодаря ингибированию урокиназы позволит уменьшить процессы метастазирования опухоли, следовательно, повысить эффективность лечения [Matthews H, и др. 2011г]

Анализа результатов исследований показывает, что антираковые свойства амилорида возникают, в основном при достаточно высоких дозах от 86 мг до 1080 мг в сутки [Evans DM и др., 2004, Tatsuta M и др., 1995, Evans DM и др., 1998. Youcheng Ding и др., 2012, Jankun J и др., 1997]

При этом следует отметить, что рекомендуемая наибольшая терапевтическая доза амилорида для человека равна 40 мг/сут, а чрезмерное применение доз амилорида приводит к чрезмерному стимулированию NHE-1 во всех клетках организма человека, способствующему проявлению острой токсичности [Fliegel L., 2008г].

Следует ожидать, что без дополнительных мер по увеличению доставки амилорида внутрь опухоли и клетки, введение рекомендуемой терапевтической дозы для человека равной 40 мг / сутки не приведет к полезному противораковому воздействию амилорида на человека [Vigne P, 1984г].

Введение в схему комбинированного лечения высокоинтенсивного импульсного магнитного поля позволяет достичь противоопухолевый эффект амилорида в терапевтических дозах перорального введения за счет целенаправленной доставки амилорида внутрь опухоли и внутрь раковой клетки [Улащик В.С., Муравьев В.Ф., 2014г и 2015г, Федорова Е.В., Муравьев В.Ф. и др.,2014г].

КРАТКОЕ ОБОСНОВАНИЕ ВВЕДЕНИЯ В СХЕМУ ЛЕЧЕНИЯ ВЦСОКОИНТЕНСИВНОГО МАГНИТНОГО ПОЛЯ

При проведении химиотерапии для достижения противоопухолевого эффекта, как правило, требуется системное введение в организм больших доз препаратов, однако лишь небольшое количество из них попадает в опухоль, тогда как основная часть поступает в здоровые ткани [Михайлов Г.А., 2008г].

Одной из основных причин введения в организм больших доз препаратов является их слабая избирательность действия и наличие в опухолях специфического физиологического барьера, препятствующего проникновению препаратов из кровеносных сосудов, питающих опухоль, внутрь опухоли [Осинский С. П., Ваупель П., 2009 г].

В последние годы наметилась тенденция к применению переменных магнитных полей в качестве модификаторов при лечении злокачественных опухолей [Балицкий К.П., Гринчишин В.П., 1980г., Сысоева И.В. 2005г, Улащик В.С., 2013г].

В данных работах показано, что с помощью магнитного поля можно активно воздействовать на опухолевый процесс, в том числе на транспорт заряженных частиц, проницаемость кровеносных сосудов опухоли и клеточных мембран, а также на процессы обмена и синтеза в опухолевых клетках.

Среди известных магнитных воздействий, применяемых в медицине, наибольший интерес представляет воздействие на злокачественную опухоль высокоинтенсивным импульсным магнитным полем (далее по тексту ВИМП) [Улащик В.С., 2013г].

Экспериментальными исследованиями и клиническими испытаниями доказано, что ВИМП способствуют увеличению проницаемости кровеносных сосудов опухоли и клеточных мембран, обеспечивая увеличение проникновения лекарств внутрь опухоли и затем внутрь раковой клетки, повышают устойчивость организма к неблагоприятным факторам, обладают, при определенных условиях, противоопухолевым действием [Улащик В.С., 2009г и 2013г].

При этом только в зоне воздействия ВИМП обеспечивается увеличение проницаемости сосудов и целенаправленный перенос молекул и ионов лекарств внутрь опухоли по причине силового действия магнитного поля и в связи с созданием направленного потока интерстициальной жидкости, содержащей молекулы лекарств, через стенки сосудов внутрь опухоли и затем внутрь раковой клетки.

Двадцатипятилетний опыт применения аппарата импульсного индукционной терапии Сета-1 (ООО Симпульс, г. Минск) показал высокую эффективность и безопасность применения ВИМП с минимальным числом противопоказаний и побочных действий при лечении различных заболеваний.

Анализ результатов экспериментальных исследований при лечении опухолей животных саркомы М-1 и альвеолярного рака печени РС-1 показывает, что локальное воздействие на опухоль ВИМП, излучаемым индукторами аппарата Сета-1, повышает антираковые свойства цитостатиков (циклофосфана и цисплатина) при пониженных дозах введения [Улащик В. С., Муравьев В. Ф. и др. 2014].

При этом применение ВИМП существенно уменьшает интенсивность процессов метастазирования при лечении опухолей животных с эпидермоидной карциномой Льюис и карциносаркомой Уокер-256 цитостатиками (циклофосфана, цисплатина) и оказывается тормозящее влияние на выход раковых клеток в системную циркуляцию и приживление их в лимфоузлах и в легких по сравнению с контрольными группами животных без использования ВИМП [Улащик В. С., Муравьев В. Ф. и др. 2015].

Поисковыми исследованиями на мышах с эпидермоидной карциномой Льюис установлено, что среднее число метастазов в легких в группе после однократного лечения с введением терапевтической дозы амилорида в сочетании с воздействием ВИМП интенсивность1,2 Тл с применением аппарата Сета-1 составила 1,7 штук, торможение метастазирования составило 83%, а в контрольной группе без воздействия высокоинтенсивным импульсным магнитным полем среднее число метастазов в легких составило 10,1 штук, а торможение метастазирования составило 0%.

Исследованиями на крысах с опухолями саркома СаМ-1 после однократного лечения с введением терапевтической дозы амилорида, глюкозы и нитроглицерина в сочетании с воздействием ВИМП интенсивность1,2 Тл с применением аппарата Сета-1 выявил увеличение площади некроза опухоли до 57%, по сравнению с контрольной группой без воздействия ВИМП [Федорова Е.В., Манина Е.Ю., Муравьев В.Ф. и др., 2014].

В связи с изложенным выше введение в схему комбинированного лечения высокоинтенсивного импульсного магнитного поля позволяет повысить противоопухолевого эффекта темозоломидав и амилорида в терапевтических дозах за счет целенаправленной доставки внутрь опухоли и внутрь раковой клетки.

Низкая частота побочных эффектов, предсказуемость и отсутствие кумулятивной токсичности позволяют широко использовать предлагаемый метод в амбулаторной практике и домашних условиях.

Патентно-информационные исследования, проведенные по основному перечню промышленно-развитых стран, по патентной и научно-медицинской литературе на глубину 10 лет показали:

- полных аналогов по предлагаемому методу, касающихся использования высокоинтенсивных импульсных магнитных полей в комплексных методах лечения злокачественных опухолей, не выявлено, что свидетельствует о её научной новизне;

- предлагаемый метод охраноспособен, обладает новизной и отсутствием дублирования.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДА

Лечение больных диссеминированной меланомой кожи с одиночными и множественными метастазами в коже и мягких тканях при отсутствии поражения внутренних органов.

Паллиативное лечение больных меланомой при отсутствии поражения внутренних органов ввиду исчерпанности возможностей стандартных методов лечения и наличии абсолютных противопоказаний к стандартным методам лечения.

Лечение нерезектабельных и диссеминированных форм опухолей саркомы мягких тканей при отсутствии поражения внутренних органов.

Паллиативное лечение больных саркомой мягких тканей при отсутствии поражения внутренних органов ввиду исчерпанности возможностей стандартных методов лечения и наличии абсолютных противопоказаний к стандартным методам лечения.

НЕОБХДДИМОЕ ОБОРУДОВАНИЕ И ПРЕПАРАТЫ

2. Противоопухолевое алкилирующие средство темозоломида (торговые названия препаратов с действующим веществом темозоломид:темодал, темозоломид-Рус, темозоломид-Тева, темомид). Упаковка по 5 капсул по 5 mg, 20 mg, 100 mg и 250 mg действующего вещества темозоломида.

3 . Калийсберегающее мочегонное лекарство Диурсан, который в одной таблетке содержит 5 мг амилорида и 50 мг гидрохлортиазида (торговые названия препаратов с действующим веществом амилорид: Модуретик, Амилозид, Амилоретик, Диурсан мите).

ОПИСАНИЕ ТЕХНОЛОГИИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ МЕТОДА

Большинство противораковых препаратов вводится в организм путем инъекций и требует обязательной госпитализации.

Рекомендуемая методика предполагает амбулаторное применение в условиях онкологических диспансеров, а также позволяет проводить лечение в домашних условиях.

При этом для проведения процедур лечения в домашних условиях не требуются специальные помещения и медперсонал, так как процедуры могут проводится родственниками или знакомыми больного при дистанционном контроле врача после консультаций специалистов.

Циклы лечения состоят из 5 ежедневных процедур.

Процедуры проводятся с утра натощак.

В первый день процедуры непосредственного лечения включает в себя следующие мероприятия с учетом того, что процедуры проводятся натощак.

1. Пациент перорально принимает 8 таблеток диурсан содержащие амилорид суммарной разовой дозой равной 40 мг.

2. Через полчаса после приема таблеток диурсана пациент перорально принимает таблетки темозоломида:

- при лечении меланомы разовой дозой 200 мг / м 2 [I. Quirbt, S. Verma и др Temozolomide for the treatment of metastatic melanoma. Curr Oncol. 2007 Feb; 14(1): 27–33];

- при лечении саркомы мягких тканей разовой дозой 150 мг / м2 [Woll PJ и др. Temozolomide in adult patients with advanced soft tissue sarcoma: a phase II study of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur J Cancer. 1999 Mar;35(3):410].

Параметры магнитного воздействия: интенсивность магнитного поля – 1,2 Тл, интервал между пачками импульсов - 1,33 сек, количество импульсов в пачке - 6, интервал между импульсами в пачке – 10 мсек.

Во время процедуры воздействия магнитным полем пациент, в зависимости от места нахождения опухоли, находится в положении сидя или лежа.

Подведение магнитного излучения осуществляется с помощью индуктора №1, который при размерах опухоли не превышающих 50мм в любом измерении, располагается контактно непосредственно на опухоль таким образом, чтобы центр опухоли и центр рабочей поверхности индуктора совпадали.

При этом между рабочей поверхностью индуктора и опухолью укладывается прокладка из трех слоев марли. Индуктор №1 фиксируется резиновыми бинтами

При размерах опухоли, превышающих 50мм в любом измерении или же наличии очаговых опухолей небольших размеров, сгруппированных на небольших площадях, применяется сканирующая методика по всей поверхности опухоли или группы опухолей, при этом индуктор перемещается на 5-10 мм, останавливается на время прохождения 4-5 щелчков и затем опять перемещается.

В случае, если индуктор устанавливается на область тела, на которой имеются двигательные точки Эрба, то производится интенсивное сокращение мышц, так называемая механотерапия.

4. Со второго по пятый день процедуры лечения проводятся по вышеперечисленным пунктам 1-3.

5. 5.Пятидневные циклы лечения повторяют каждые 4 недели в течение по крайней мере 18 месяцев в отсутствие неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания, далее каждые 6 месяцев в течение следующих 18 месяцев, а затем ежегодно до самой смерти. [I. Quirbt и др. 2007, Woll PJ и др., 1999].

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ МЕТОДА 1. Противопоказания к применению темозоломида и амилорида изложены в инструкциях по их применению.

2.1. Системные заболевания крови.

2.2. Острые воспалительные заболевания, гнойные осложнения открытых травматических повреждений, сепсис.

2.3. Патология свертывающей, противосвертывающей системы крови: - гипокоагуляция.

2.4. Заболевания сердечно сосудистой системы:

- инфаркт миокарда (острый и ранний восстановительный период);

- тяжелые нарушения сердечного ритма;

- выраженная гипотония, брадикардия;

- выраженная недостаточность кровообращения;

- наличие имплантированного электрокардиостимулятора.

2.5. Гормонозависимые формы бронхиальной астмы и другие декомпенсированные состояния со стороны дыхательной системы.

2.6. Тиреотоксикоз, узловой зоб.

2.8. Общая непереносимость действия импульсного магнитного поля.

2.9. Абсолютным противопоказанием является наличие больших металлических предметов, расположенных ближе 20 см от края поверхности индуктора аппарата. (Магнитное поле индуктора не влияет на небольшие металлические объекты и нестальные клипсы для аневризм, находящиеся в нескольких сантиметрах от индуктора).

1. Побочные действия темозоломида и амилорида изложены в инструкциях по их применению.

Предлагается совместное сотрудничество по совершенствованию и корректировке предлагаемого метода, а также разработке новых методов лечения злокачественных опухолей в комбинации противоопухолевых лекарств с амилоридом и высокоинтенсивным импульсным магнитным полем в соответствии с договором о научном сотрудничестве.

Если специализированная организация проявит интерес к этому предложению, то этой организации будут переданы безвозмездно два аппарата Ceтa-1 и полный объем экспериментальных и патентно-информационных исследований.

Саркома матки

Саркомы матки составляют менее 1 % всех гинекологических злокачественных опухолей и 2-5 % всех злокачественных новообразований матки.

Они могут исходить из двух источников:

1) лейомиосаркома — из мышечного слоя (миометрия);
2) мезодермальные и стромальные саркомы — из эндометриального эндотелия.

Саркомы матки — редкая опухоль, прогноз которых хуже, чем рака эндометрия. Рассматриваются четыре наиболее частых морфологических типа: карциносаркомы, лейомиосаркомы, эндометриальные стромальные саркомы (G1) и недифференцированные саркомы (иногда их называют эндометриальными стромальными саркомами, G3). Рецидивы возникают у 44 % больных при гомогенных опухолях и у 63 % — при гетерогенных.

Лейомиосаркома — наиболее агрессивная опухоль, размер более 5 см в диаметре указывает на плохой прогноз. Одним из важных факторов прогноза служит также митотический индекс и стадия процесса. При I стадии 5-летняя выживаемость составляет 50 % по сравнению с 0-20 % при всех других стадиях.

По новой гистологической международной классификации, все опухоли матки, содержащие злокачественные элементы эпителиального и стромального происхождения, называются карциносаркомами.

Оперативный метод считается единственно радикальным. Операция проводится в объеме расширенной экстирпации матки с придатками и тазовой и периаортальной лимфаденэктомии. Как при I, так и II стадии многие исследователи используют дополнительно адъювантную лучевую и/или химиотерапию.

Вопрос о возможности сохранения яичников у женщин детородного возраста с I-II стадией болезни остается открытым. В одном из исследований у больных с лейоми-осаркомой матки выживаемость была одинаковой с овариэктомией и без нее (83 %).

Значение циторедуктивных операций также дискутабельно. В отдельных исследованиях показана роль маленького объема остаточных опухолей ( 100 000 ME в 24-часовой моче.
2. Признаки заболевания более чем через 6 мес. после завершения предшествующей беременности.

Существуют различные системы оценки по факторам прогноза. Приводим модифицированную систему оценки прогноза (классификация ВОЗ) (табл. 9.34).

Таблица 9.34. Модифицированная система прогноза хориокарциномы ВОЗ

Примечание: Общее число баллов суммируется, включая каждый прогностический фактор: общий балл 0-6 — низкий риск, > 7 баллов — высокий риск.

Лечебные подходы определяются стадией болезни и степенью риска.

I. Неметастатическая стадия (FIGO стадия, ВОЗ 7 баллов).

1. Стандартом является комбинированная XT. Наиболее частый режим ЕМА/СО (этопозид, метотрексат, дактиномицин, циклофосфамид, винкристин).

3. Следует знать о риске вторичных лейкозов, возрастающем в 16,6 раза через 5 лет после лечения этопозидом, а также вероятности вторичных опухолей, таких как рак толстой кишки, рак молочной железы (РМЖ), меланомы, через 5, 10 и 25 лет соответственно. Рекомендуется ограничить время лечения менее 6 мес, т.к. этот фактор имеет значение.

4. Дальнейшая беременность возможна без опасности отклонений у плода. Больные трофобластической болезнью должны лечиться в региональных центрах
по трофобластической болезни или в специализированных онкологических центрах.

Наличие у больной хотя бы одного из факторов высокого риска является показанием к комбинированной XT.

При хориокарциноме химиотерапия считается основным методом лечения, позволяющим сохранить детородную функцию у ряда пациенток.

Хирургическое лечение необходимо при неотложных состояниях в случаях маточного кровотечения, угрозе или перфорации матки. Плановые операции показаны при большом размере матки (более 12 нед. беременности) и неэффективности XT. Изолированные метастазы также могут быть оперированы. Лучевая терапия имеет вспомогательное значение при остаточной опухоли в параметрии, метастазах во влагалище и головном мозге.

Применяют два вида воздействия: лучевая терапия (20-30 Гр по 2 Гр в день) и XT. Некоторые авторы склоняются к одновременному с лучевой терапией введению метотрексата, однако это чревато возрастанием токсичности.

Альтернативой служит схема ЕМА/СО с или без одновременного интратекального введения метотрексата в дозе 12,5 мг в 8-й день (день введения винкристина и циклофосфамида), с последующим пероральным приемом лейковорина 15 мг через 24 и 36 ч. Повышенные дозы метотрексата при парентеральном введении создают адекватный уровень метотрексата в цереброспинальной жидкости.

При плацентарном типе трофобластической болезни удаление матки считается основным методом лечения, т. к., несмотря на относительную доброкачественность этих опухолей, они бывают резистентны к химиотерапии и могут быть фатальными.

Плацентарные трофобластические опухоли. Редкая форма опухоли трофобласта, которая может инфильтрировать в окружающие ткани, распространяться по лимфатическим путям, а также метастазировать преимущественно в легкие. Эта опухоль исключена из оценочной шкалы ВОЗ, поскольку отличается от типичной трофобластической болезни.

Выбором лечения служит гистерэктомия при локализованном процессе. Для метастатической стадии болезни режимом XT является ЕР/ЕМА.

После начала XT эффект контролируют по снижению уровня сывороточного в-ХГ. Одним из важных условий успеха лечения служит раннее начало ХТ и ее продолжение с короткими интервалами (14-21 дня) до нормализации уровня хорионического гонадотропина. Лечение продолжают до тех пор, пока показатели не будут оставаться на нормальном уровне в течение 3 нед., после чего проводится еще 1-3 курса терапии. Наблюдение с исследованием уровня в-ХГ продолжается затем в течение года.

Трофобластические опухоли чувствительны к метотрексату, дактиномицину, этопозиду, даунорубомицину (Рубомицин).

Неметастатические опухоли лечат, используя преимущественно метотрексат или метотрексат с фолинатом кальция (Лейковорин), а при нарушении функции печени — дактиномицин. При наличии метастазов у больных с хорошим прогнозом проводят химиотерапию метотрексатом с фолинатом кальция, при резистентности — комбинированную химиотерапию: ЕМА-СО (этопозид, метотрексат, дактиномицин, циклофосфамид, винкристин), MAC (метотрексат, дактиномицин, хлорамбуцил).

У больных с высоким риском лечение начинают с комбинированной XT (обычно комбинация ЕМА-СО, реже — MAC), при резистентности переходят на комбинации, содержащие производные платины (ЕМА-РЕ — известная также как комбинация ЕМА-СЕ), либо другие альтернативные режимы.

У женщин, излеченных с помощью только XT, восстанавливается менструальный цикл. Они способны забеременеть, нормально выносить беременность и благополучно родить нормального, доношенного и жизнеспособного ребенка. Женщинам рекомендуют не беременеть в течение года после лечения.

По данным РОНЦ, удается достичь излечения 97 % больных во всех стадиях заболевания; вI и II стадиях — до 100 %, IIIA стадии — 80 %, IIIB стадии — 97 %, IV стадии — 60 % больных.

Для больных с низким риском

1. Метотрексат — 1 мг/кг в/в или в/м в 1, 3, 5 и 7-й дни. Фолинат кальция (Лейковорин) — 0,1 мг/кг в/м через 24 ч после введения метотрексата. Повторение цикла с 15-го дня химиотерапии.

2. Метотрексат — 0,4 мг/кг/сут (максимальная суточная доза — 25 мг) в/в или в/м ежедневно в 1-5-й день каждые 2 нед. (максимально на цикл — 125 мг).

3. Метотрексат — 100 мг/м2 инфузионно с последующей 12-часовой инфузией 200 мг/м2 метотрексата с лейковорином или без него.

4. Метотрексат — 30-50 мг/м2 еженедельно до падения уровня ХГ до нормы в течение 3 последовательных недель.

1. Дактиномицин — 300 мкг/м2 в/в в 1-5-й день. Повторение цикла с 15-го дня.
2. Дактиномицин — 1,25 мг/м2 в/в 1 раз в 2 нед., по крайней мере 2 курса.
3. Этопозид — 100 мг/м2 ежедневно 5 дней каждые 10 дней до получения ремиссии.
4. 5-фторурацил — 30 мг/кг ежедневно в течение 10 дней каждые 28 дней.

ЕМА-СО (для больных с плохим прогнозом)

1-й день: 100 мг/м2 этопозида (за 30 мин) + 100 мг/м2 метотрексата в/в с последующей 12-часовой инфузией 200 мг/м2 метотрексата + 0,5 мг дактиномицина в/в.

2-й день: 100 мг/м2 этопозида (за 30 мин) + 0,5 мг дактиномицина в/в + 15 мг фолината кальция (Лейковорин) внутрь или в/м каждые 12 ч (4 дозы) начиная через 24 ч после метотрексата.

1 мг/м2 винкристина + 600 мг/м2 циклофосфамида в/в (за 30 мин) в 8-й день. Альтернирующие курсы проводятся еженедельно, таким образом, лечение проводится в 1, 2, 8, 15, 16 и 22-й дни и т.д.

ЕМА-РЕ (ЕМА-СЕ)

Этопозид — 100 мг/м2 в/в капельно в 1-й и 2-й дни.
Метотрексат — 100 мг/м2 в/в струйно с последующей 12-часовой инфузией 1000 мг/м2 в 1-й день.
Дактиномицин — 500 мкг в/в в 1-й и 2-й дни.
Фолинат кальция (Лейковорин) — 30 мг в/в через 24 ч после введения метотрексата, затем каждые 12 ч, всего 8 доз.
Цисплатин — 60 мг/м2 в/в в 8-й день.
Этопозид — 100 мг/м2 в/в в 8-й день.

Повторение циклов с 15-го дня XT.

Этот режим может быть использован при рефрактерности или резистентности к ЕМА/СО. Другим режимом при резистентности может быть ЕР (этопозид, цисплатин).

Модифицированный MAC III

Метотрексат — 1 мг/кг/сут в/м в 1, 3, 5 и 7-й дни.
Лейковорин — 0,1 мг/кг/сут в/м, в/в или внутрь во 2,4, 6 и 8-й дни.
Дактиномицин — 12 мкг/кг/сут в/в в 1-5-й день.
Циклофосфамид — 3 мг/кг/сут в/в в 1-5-й день.
Повторение цикла каждые 21 день.

ЕНММАС (альтернативное лечение для больных с плохим прогнозом)

Курс 1: 100 мг/м2 этопозида в/в в 200 мл физиологического раствора ежедневно в 1-5-й день.

Курс 2: 0,5 г гидроксимочевины внутрь с повторением каждые 12 ч (всего 2 дозы) в 1-5-й день + 50 мг метотрексата (или 1 мг/кг, но не более 70 мг) в/м каждые 48 ч (4 дозы) во 2,4,6 и 8-й дни + 6 мг фолината кальция (Лейковорин) в/м через 30 ч после каждой дозы метотрексата и 75 мг внутрь в альтернирующие (без метотрексата) дни.

Курс 3: 0,5 мг дактиномицина в/в в 1-5-й день.

Курс 4: 1 мг/м2 винкристина в/в + 400 мг/м2 циклофосфамида в/в в 1-й и 3-й дни. Курс проводят с интервалом 10-14 дней в зависимости от токсичности.

Другие режимы

Высокие дозы 5-фторурацила (5-ФУ) и дактиномицин.

Паклитаксел один или в комбинации с ифосфамидом, карбоплатином, цисплатином. Цисплатин + этопозид.

Может быть использована высокодозная XT ифосфамидом, карбоплатином и этопозидом с колониестимулирующем фактором (КСФ) и трансплантацией стволовых клеток.

Некоторые авторы рекомендуют использовать КСФ для первичной профилактики фактора некроза (ФН) у больных с высоким риском ее развития с учетом возраста, анамнеза, характеристики заболевания и предполагаемой миелотоксичности режима лечения.

Вторичная профилактика (введение КСФ) при последующих курсах рекомендуется больным, имеющим нейтропенические осложнения после первого курса. Целью является сохранение дозы и режима лечения.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) может быть введен в 3-4-й день, затем в 9-14-й день при лечении по схемам ЕМА/СО и ЕМА/ЕР и в 6-14-й день при VIP/ICE, PVB или ВЕР. Альтернативой служит пегилированная форма Г-КСФ (пэгфилграстим) с пролонгированным периодом полувыведения, который может вводиться однократно.

Целесообразность проведения химиотерапии всем больным с профилактической целью после удаления пузырного заноса остается спорной.

Больным с повышенным риском (возраст старше 40 лет, большой срок беременности, предшествовавшее применение прогестинов) показана XT метотрексатом или дактиномицином.

После удаления пузырного заноса обязательно наблюдают за уровнем хорионического гонадотропина с еженедельным его измерением до показателя менее 100 МЕ/мл, затем — каждые 2 нед. вместе с гинекологическим осмотром. Рентгенография грудной клетки осуществляется каждые 4-6 нед. до снижения ХГ до нормального уровня. После этого уровень в-ХГ определяется каждые 2 нед. в течение первых 3 мес, затем — каждый месяц в течение 3 мес, каждые 2 мес. — в течение последующих 6 мес, затем — каждые 6 мес. в течение 3 лет.

После удаления пузырного заноса повышенные титры ХГ исчезают, как правило, в течение 8-10 нед., однако приблизительно у 25 % этот срок удлиняется до 14-16 нед. Повышенный титр гормона после этого срока, так же как и увеличение размера матки, служит показанием к XT.

XT проводится в тех же режимах, что и при неметастатической хориокарциноме.