Препараты для лечения первичного миелофиброза

В лечении хронического идиопатического миелофиброза (ХИМФ) находят применение циторедуктивные средства, ИФН-а, андрогены, глюкокортикостероидные гормоны, а в последнее время в порядке апробации — талидомид и некоторые другие препараты.

Показаниями к цитостатической терапии при хроническом идиопатическом миелофиброзе являются тромбоцитемия, лейкоцитоз, сочетающиеся с прогрессирующим ростом селезенки. Гиперпластическое состояние кроветворения расширяет возможности проведения цитостатической терапии. В случаях, когда цитостатики назначаются для сокращения размеров селезенки и печени при отсутствии тромбоцитоза и лейкоцитоза, показано дополнительное назначение преднизолона в суточных дозах 15— 30 мг, а также строгий гематологический контроль за проведением терапии во избежание цитопениче-ских осложнений.

Химиотерапевтические средства алкилирующего механизма действия, этап применения которых был довольно продолжительным, в настоящее время практически при данном заболевании не применяются в связи с лейкозогенным риском и опасностью развития непосредственных цитопенических осложнений, которые нередко носили драматический характер. Восстановительный период нередко занимал многие недели и месяцы, а у некоторых больных пожизненно сохранялась постцитостатическая тромбоцитопения. Терапия этими препаратами (бусульфан, имифос, миелобромол, мелфалан) в небольших дозах способна привести к сокращению размеров селезенки, снижению числа лейкоцитов и тромбоцитов на время.

Наибольший эффект сокращения селезенки достигался с помощью лечения мелфаланом, а наименьший — гидроксимочевиной. Реверсия миелофиброза с помощью цитостатической терапии обычно не достигается, за редким исключением. Препаратами, оказавшими антифиброзное и нормализующее кроветворение действие, явились бусульфан и 6-тиогуанин.

Гидроксимочевина сохраняет свое значение в контроле над лейкоцитозом, тромбоцитозом и в меньшей степени спленомегалией, пока больные не вступают в стадию акселерации.
Лечебные дозы гидроксимочевины составляют 0,5—1,0 г/сут. Затем больных переводят на поддерживающую терапию с приемом 0,5 г/сут через 1— 2 дня. При выходе из-под контроля показателей крови, являющихся объектом лечения, суточную дозу увеличивают до лечебной. Возможны другие модификации доз, например прием 1 г препарата чередуют с меньшей дозой, но чаще; при поддерживающей терапии постепенно увеличивают интервалы между приемами. Оправдала себя и схема прерывистого лечения гидроксимочевиной в дозе 20—30 мг на 1 кг массы тела в сутки 2—3 раза в неделю.

В процессе лечения не рекомендуется снижать число тромбоцитов ниже 100•10 9 /л и число лейкоцитов ниже 3•10 9 /л. При развитии цитопенических осложнений оно временно прерывается до восстановления картины крови. Обычно это занимает 5— 10 дней. Лечение прекращается при его неэффективности.

При недостаточной результативности лечения и в случаях, когда нельзя дать нужную дозу препарата, при появлении стабильной цитопении тактика терапии пересматривается, например, в пользу спленэктомии.

Новым направлением в лечении хронического идиопатического миелофиброза за последние годы стал ИФН-а, который назначается преимущественно для контроля над тромбоцитозом. Эта циторедуктивная терапия является альтернативой химиотерапии. Большого опыта лечебного применения ИФН-а при хроническом идиопатическом миелофиброзе отечественная гематология не имеет. По мнению A. Tefferi, лечебные возможности этого препарата при хроническом идиопатическом миелофиброзе незначительны для достижения реверсии миелофиброза. Циторедуктивный эффект в отношении числа тромбоцитов и лейкоцитов у этого препарата достаточный.

В терапии хронического идиопатического миелофиброза (ХИМФ), протекающего с тромбоцитозом, находит применение анагрелид. Ограниченный спектр действия этого препарата — уменьшение образования тромбоцитов — объясняет скромное место этого препарата в лечении данного заболевания.

Глюкокортикостероидные гормоны применяются при лечении осложнений хронического идиопатического миелофиброза (ХИМФ) гемолитической анемией и тромбоцитопенией для уменьшения размеров селезенки и клеточного гиперкатаболизма. На практике дифференциальная диагностика аутоиммунных и гиперспленических цитопении практически невозможна без лабораторных исследований, поэтому глюкокортикостероиды назначают пробно в большинстве случаев анемии и тромбоцитопении.

При приеме преднизолона в суточной дозе 60—90 мг иногда достигается резкое сокращение селезенки, уменьшение степени анемии и тромбоцитопении, улучшение общего состояния и нормализация температуры тела. Гематологический эффект и соматическое улучшение наблюдаются и при применении 10—15 мг преднизолона в сутки. Положительное влияние преднизолона на клинические и гематологические проявления заболевания доказывает практика терапии.

Применение глюкокортикостероидов при хроническом идиопатическом миелофиброзе аргументируется также участием иммунных механизмов в развитии хронического идиопатического миелофиброза (ХИМФ), часто наблюдаемой аутоимунной и иммунокомплексной патологией, активацией системы комплемента. Достигаемое с помощью преднизолона улучшение картины крови и уменьшение степени спленомегалии обычно кратковременны. Дополнительное назначение циторедуктивной терапии, особенно при наличии лейкоцитоза и тромбоцитоза, целесообразно и продуктивно.

При выборе методов лечения анемического синдрома нужно установить причины его развития. Если анемия обусловлена неэффективным эритропоэзом, назначают андрогены: оксиметолон по 200 мг/сут, или флюоксиместерон (галотестин) по 30 мг/сут, или тестостеронэнантат по 600 мг внутримышечно 1 раз в неделю. Эффект лечения оценивается через 4—6 мес. Результативность лечения андро-генами повышается при одновременном назначении преднизолона в суточной дозе 0,5 мг/кг, а также экзогенного эритропоэтина по 40 000 ед. подкожно 1 раз в неделю, который назначают при уровне эндогенного эритропоэтина менее 100 МЕ/мл.

Вместо андрогенов иногда применяют даназол, подавляющий продукцию гипофизом гонадотропных гормонов. В высоких дозах (100—800 мг/сут) он обладает слабой андрогенной активностью.

В связи с известной возможностью осложнения терапии андрогенами холестазом контролируется содержание печеночных трансаминаз и щелочной фосфатазы в плазме крови с частотой 1 раз в 2—4 нед лечения. Перенесенный гепатит или нарушения функциональных проб печени являются противопоказанием к назначению андрогенов. Нужно учитывать и вирилизующий эффект данных препаратов, неудобный для женщин. Лечение эффективно не более чем у половины больных. Это направление лечения не получило широкого распространения в связи с низкой эффективностью и плохой переносимостью.

Адекватность лечения рефрактерной анемии эритропоэтином спорна, но имеются единичные сообщения о положительном результате.

Гемодилюционная анемия самостоятельной терапии не требует. Если анемия обусловлена дефицитом железа, а это возможно, когда заболевание осложнялось потерями крови, назначают препараты железа до ликвидации дефицита (подтвердить дефицит железа исследованием содержания ферритина в крови!). Макроцитарная анемия является показанием к назначению фолиевой кислоты в дозе 5—30 мг/сут. Следует, однако, отметить, что самостоятельная терапия фолиевой кислотой обычно малоэффективна, что свидетельствует о комплексном патогенезе анемии практически во всех случаях.

Первичный миелофиброз (ПМФ), относится к клональным миелопролиферативным новообразования (МПН).

Для него характерна лейкоэритробластическая картина периферической крови, пойкилоцитоз в виде каплевидных эритроцитов и экстрамедуллярный гемопоэз с прогрессирующей гепатоспленомегалией, в частности, обусловленной мобилизацией клеток-предшественников гемопоэза из костного мозга в печень и селезенку.

Такие изменения гемопоэза постоянно ассоциированы с глубокой модификацией стромы в костном мозге и селезенке, что демонстрирует наличие миелофиброза, остеосклероза и неоангиогенеза.

Заболеваемость составляет 0,73 для мужчин и 0,40 для женщин на 100000 населения в год.

Хотя описаны молекулярные дефекты, связанные с развитием первичного миелофиброза (ПМФ), его патогенез остается неясным. Придается большое значение точечным мутациям ТК JAK2, которые при ПМФ выявляются в 90% случаев.

Наиболее частыми аномалиями, могущими вызвать данный тип миелопролиферации, являются:

- мультипотентность гемопоэтических клеток клона с миелоидной и лимфоидной дифференцировкой, хотя в периферической крови может наблюдаться абсолютная лимфопения;
- прогрессирующее преобладание клонального гемопоэза над нормальным поликлональным гемопоэзом, что в результате приводит к сверхпродукции одной или нескольких линий зрелых клеток крови;
- гиперчувствительность гемопоэтических клеток-предшественников к факторам роста,
- вовлечение мегакариоцитарного ростка с его гиперплазией и дисплазией, приводящее в результате к избыточной продукции некоторых цитокинов и хемокинов;
- наличие мутаций TK JAK2 в тромбопоэтиновых рецепторах MPL-генов, что приводит к выраженной активации протеина JAK/STAT5, участвующего в пролиферации и повышенной чувствительности глюкокортикостероидов (ГСК) к факторам роста;
- наличие цитогенетических аномалий.

При первичном миелофиброзе отмечено 200-кратное повышение количества циркулирующих CD34+ клеток в периферической крови и наличие их в большом количестве в селезенке, чего не наблюдается при истинной полицитемии (ИП) и эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ).

Определяется также повышенное количество эндотелиальных предшественников и мезенхимальных стволовых клеток в крови и селезенке у пациентов с ПМФ, что отражает нарушение процесса адгезии их к клеткам стромы костного мозга. Это ведет к развитию миелоидной метаплазии и ангиогенеза в селезенке.

Развитие миелофиброза является результатом комплексного процесса, включающего изменение фибробластов, что ведет к нарушению экспрессии молекул адгезии и к повышенному отложению компонентов экстрацеллюлярного матрикса.

Эта аккумуляция ведет к эксцессивному освобождению/вытеканию факторов роста в костном мозге клетками патологического гемопоэтического клона, в частности, при некрозе мегакариоцитов. Кроме того, тромбоцитарный фактор 4, тромбоцитарный фактор роста (PDGF), трансформирующий в-фактор роста и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) активируют как мезенхимальные клетки, что приводит к миелофиброзу, так и эндотелиальные клетки, что ведет к ангиогенезу.

Есть гипотеза, что повышенная продукция остеопротогерина клетками стромы и эндотелия может приводить к несбалансированной продукции остеобластов, вследствие чего остеосклероз часто сочетается с миелофиброзом.

Клетки стромы кондиционируются опухолевыми гемопоэтическими клетками и, соответственно, стромальные клетки при патологии микроокружения участвуют в поддержке клона, что ведет к нарушению баланса нормального гемопоэза.

Игнорируя контроль компартамента ГСК микроокружением в гомеостазе, неопластические ГСК могут выживать в органах (печень, селезенка), неспособных поддерживать гемопоэз у взрослых. Кроме того, фибробласты селезенки обладают способностью поддерживать неопластический гемопоэз у взрослых и участвуют в пролиферации мегакариоцитов в лимфоидных зонах, что приводит к значительным изменениям мегакариоцитов и лимфоцитов (рис. 4, 5).

Рис. 4. Упрощенная модель ниш гемопоэтических стволовых клеток (ГСК)

Эти ниши состоят из: (1) стромальных клеток, происходящих из мезенхимальных стволовых клеток (МСК), способных генерировать фибробласты, остеобласты/остеоциты, и адипоциты.; (2) остеокластов, происходящих из ГСК, и (3) эндотелиальных клеток, происходящих из эндотелиальных стволовых клеток (ЭСК). Регуляторные сигналы, идущие из этих различных ниш, включают внутриклеточные регуляторные механизмы, взаимодействие молекул адгезии, внеклеточного матрикса (ВКМ) и компонентов микроокружения, таких как кальций (Ca++), концентрация кислорода (O2), протеазы, а также гуморальные факторы, включая цитокины и хемокины.

Рис. 5. Возможные механизмы, ответственные за патогенез первичного миелофиброза

Поскольку начальный молекулярный дефект в происхождении патологического клона неизвестен, изменения относящейся сигнализации тирозинкиназы ведет к амплификации гемопоэтического клона, что согласуется с мутацией генов JAK2 и MPL у части пациентов с ПМФ. Изменение взаимодействий между клоном CD34+ клеток и стромальных клеток гемопоэтического микроокружения ведет к повышению продукции цитокинов клональными гемопоэтическими клетками, что приводит к дистрофии мегакариоцитов и моноцитов. Повышение продукции гемопоэтических, фиброгенных и ангиогенных факторов роста поддерживает пролиферацию гемопоэтических клеток (миелопролиферацию), и стимулирует миелофиброз, остеосклероз и ангионеогенез благодаря активации стромальных и эндотелиальных клеток. Выход CD34+ клеток из костного мозга (мобилизация стволовых клеток) происходит благодаря различным механизмам, включая изменения хемокиновых рецепторов и активации протеаз, освобождаемых активированными нейтрофилами. ГСК - гемопоэтические стволовые клетки; Мк - мегакариоциты; Мои - моноциты; Н - нейтрофилы; ФБ - фибробласты; Обл - остеобласты; Окл -остеокласты.

Основываясь на этих наблюдениях, ПМФ можно рассматривать как заболевание, при котором развитие патологического клона тесно связано с изменениями в микроокружении. Дисбаланс между эндостальными и сосудистыми нишами в костном мозге может быть частью патогенеза заболевания.

Эта дисрегуляция дает преимущество пролиферации гемопоэтических, мезенхимальных и эндотелиальных стволовых клеток с их мобилизацией из костного мозга в кровь, что ведет к увеличению количества циркулирующих стволовых клеток (СК) и к прогрессивному уменьшению плацдарма костномозгового кроветворения.

СК мигрируют в печень и селезенку, во вновь образованные сосудистые ниши, где имеют преимущества в пролиферации и дифференцировке, поскольку нормальные ГСК не выживают в патологическом микроокружении. Этот процесс ведет в конечном итоге к развитию экстрамедуллярного гемопоэза и к гепатоспленомегалии.

ГСК при ПМФ принадлежат к патологическому клону и ремиссии у больных молодого возраста при ТГСК определяют мнение, что генетические повреждения ГСК являются частью патогенеза этого заболевания. Следовательно, первичный миелофиброз можно рассматривать как болезнь ГСК (рис. 6). Данные о регуляции ГСК микроокружением позволяют говорить о ведущей роли нарушения их взаимоотношений в развитии этого заболевания.

Рис. 6. Выход стволовых клеток из костного мозга в ниши селезенки/печени при ПМФ

Вследствие неизвестных молекулярных механизмов клональные гемопоэтические стволовые клетки пролиферируют и генерируют дифференцированные клетки, ведущие к гиперпролиферативному состоянию костного мозга в ранней стадии болезни. Дистрофические мегакариоциты продуцируют или освобождают различные факторы роста и протеазы, ведущие к миелофиброзу и дисбалансу между эндостальными и васкулярными нишами. Такой дисбаланс ведет к преимущественной пролиферации стволовых клеток (СК), включая гемопоэтические, эндотелиальные и мезенхимальные стволовые клетки (ГСК, ЭСК и МСК) и их Bbixofle в кровь, результатом чего является повышенное количество циркулирующих СК c последующей аплазией костного мозга. Эти стволовые клетки колонизируют селезенку и ведут к сплено/гепатомегалии, что характерно для ПМФ.

Клиническая картина

Симптомы заболевания можно разделить на:

- обусловленные усиленным клеточным катаболизмом,
- возникшие в связи с недостаточностью костномозгового кроветворения,
- ассоциированные со спленомегалией.

К первой группе симптомов относятся снижение массы тела, повышение температуры тела, гиперурикемия. Последняя бывает при проведении массивной цитостатической терапии.

Гиперурикемия может быть бессимптомной или протекать с клиникой подагры, мочекаменная болезни (МКБ), хронического пиелонефрита. В этих случаях рекомендуется прием аллопуринола по 200-800 мг/сутки в зависимости от уровня урикемии. Повышение температуры тела обусловлено инфекцией, чаще всего мочевыводящих путей или латентно протекающего острого лейкоза.

Причинами развития анемии, особенно в поздних стадия заболевания, являются:

- недостаточность костного мозга,
- гиперволемия,
- усиление депонирования и секвестрации клеток крови в увеличенной селезенке,
- аутоиммунный гемолиз эритроцитов,
- дефицит железа и фолиевой кислоты.

Количественная недостаточность гемопоэза обусловливается замещением кроветворного костного мозга миелофиброзом и остеомиелосклерозом в присутствии жировой ткани, а также усилением депонирования и деструкции клеток крови в селезенке. Гемодилюционная анемия является результатом гиперволемии при спленомегалии. Дефицит фолиевой кислоты с наличием мак-роцитарной анемии наблюдается в поздней стадии заболевания вследствие повышенного расхода фолиевой кислоты на усиленный гемопоэз.

Причинами развития тромбоцитопенического геморрагического синдрома являются:

- усиление депонирования и деструкции тромбоцитов в увеличенной селезенке и печени,
- вторичный аутоиммунный гемолиз тромбоцитов,
- нарушение образования тромбоцитов вследствие редукции числа мегакариоцитов,
- ДВС-синдром (тромбоцитопения потребления),
- сочетание этих признаков.

Примерно у 30% больных при установлении диагноза определяется гепатомегалия. При этом значительного нарушения функции печени не происходит. Более характерно развитие синдрома портальной гипертензии с наличием спленомегалии, варикозного расширения вен пищевода, асцита и периферических отеков.

Одной из причин является миелоидная метаплазия в синусах печени и селезенки, реактивный фиброз, иногда - постнекротический цирроз печени. Причиной асцита может оказаться и имплантация очагов кроветворения на брыжейке и сальнике. Возможно также увеличение лимфоузлов брюшной полости вследствие миелоидной метаплазии.

К большим диагностическим критериям ПМФ отнесены (ВОЗ 2008):

- пролиферация и атипия мегакариоцитов в сочетании с ретикулиновым и/или коллагеновым фиброзом; при отсутствии ретикулинового фиброза в префибротической стадии определяют увеличение клеточности КМ за счет пролиферации гранулоцитов и часто сужение эритропоэза;
- отсутствие признаков ИП, хронического миелолейкоза (ХМЛ) BCR-ABL1+, МДС и других миелоидных неоплазий; обычно отсутствует дизэритро- и дисгранулопоэз (т.е. префибротическая клеточная фаза);
- наличие JAK2 V617F или других клональных маркеров или при их отсутствии - доказательство первичности фиброза.

К малым диагностическим критериям первичного миелофиброза отнесены:

- лейкоэритробластическая картина периферической крови с наличием каплевидных эритроцитов;
- спленомегалия, обусловленная миелоидной метаплазией;
- повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ);
- анемия.

Основным диагностическим критерием является первый большой критерий, дополнительными - третий большой и второй малый. Данные критерии не рассчитаны на диагностику ранней стадии заболевания, поскольку вначале изменения периферической крови могут отсутствовать.

Поэтому диагноз ПМФ в соответствии с классификацией ВОЗ 2008 г. должен базироваться на всех трех больших критериях и для уточнения префибротической клеточной фазы - на 2-1 малых критериях. В первую очередь дифференциальную диагностику проводят с ХМЛ, миелофиброзом в постполицитемической фазе ИП и миелофиброзом при ЭТ.

Лечение первичного миелофиброза

Стандартные программы лечения гемобластозов при ПМФ обычно не применяются из-за миелофиброзного компонента и более сложного патогенеза заболевания. Показанием к проведению цитостатической терапии являются тромбоцитемия и лейкоцитоз в сочетании с прогрессирующей спленомегалией.

Предпочтение отдается HU в связи с низким ее лейкозогенным риском. HU назначают в дозе 0,5-1,0 г/сутки с переводом далее на поддерживающую дозу - 0,5 г один раз в два дня. При отсутствии тромбоцитоза и лейкоцитоза показано назначение преднизолона в дозе 20-15 мг/день.

Особенно показано назначение преднизолона при наличии гемолитической анемии и тромбоцитопении в дозе до 60-90 мг/день, хотя гематологический ответ может быть и при малых дозах. В последнее время при лечении анемии и лейкопении применяют ГМ-КСФ в сочетании с эритропоэтином.

Показано, что бифосфонаты индуцируют апоптоз в опухолевых клетках. Сочетание статинов с препаратами золедроновой кислоты оказывает антипролиферативный и костно-ремодулирующий эффект. Помимо тумор-апоптотического эффекта, статины ингибируют активацию макрофагов и секрецию различных протеолитических энзимов, включая металлопротеиназы.

Золедроновая кислота ингибирует пролиферацию опухолевых клеток путем повышения иммуноопосредованной цитотоксичности при одновременном повышении биологической активности гемопоэтического микроокружения (рис. 7).

Рис. 7. Гематопоэтические ниши: новые терапевтические мишени для первичного миелофиброза

Новыми терапевтическими мишенями являются ГСК и JAK-STAT, поскольку продемонстрирован эффект от применения ингибитров JAK2. Мишенями могут стать различные клеточные и/или внеклеточные компоненты гемопоэтических ниш с достижением баланса между эндостальными и васкулярными нишами, что ведет к изменению выхода стволовых клеток. Прогресс в лечении ПМФ достигается применением анти-TGF-P, анти-VEGF или ингибиторов их рецепторов, препаратов для ремоделирования костного мозга, ингибиторов фиброза и металлопротеаз (ММП).

В лечении анемического и тромбоцитопенического синдромов находит применение и спленэктомия.

Основными показаниями к ее проведению являются:

- гемолитическая анемия при жизни меченых эритроцитов менее 11 дней,
- тромбоцитопения ниже 100,0x10%,
- массивная спленомегалия с наличием компрессионных осложнений,
- портальная гипертензия.
Вместе с тем спленэктомия противопоказана при:
- числе тромбоцитов более 500,0x10%,
- наличии ДВС-синдрома,
- значительной спленомегалии,
- преимущественной локализации кроветворения в селезенке,
- нарушении функций сердца, печени, почек.

Первые три противопоказания являются абсолютными: спленэктомия приводит к значительному росту числа тромбоцитов с высокой вероятностью развития тромботических сосудистых осложнений.

Кардинальное излечение первичного миелофиброза возможно только с помощью аллогенной трансплантации костного мозга (алло-ТКМ) или аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (алло-ТГСК). Операция целесообразна у пациентов при отсутствии неблагоприятных факторов риска, к которым относятся: возраст старше 60 лет, гепатомегалия, снижение массы тела, выраженная тромбоцитопения, количество лейкоцитов крови ниже 4,0x10% и выше чем 30,0x10%, а также наличие цито-генетических аномалий.

Общие сведения

Миелофиброз является заболеванием костного мозга. Особенно пораженными являются гемопоэтические стволовые клетки, используемые для производства эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Изменение гемопоэтической функции костного мозга приводит к снижению количества зрелых клеток в крови, особенно эритроцитов. Они определяют типичные признаки заболевания, среди которых основными являются анемия и спленомегалия (увеличение селезенки). Могут возникнуть и другие многочисленные симптомы, а иногда и серьезные осложнения. Часто люди, пораженные миелофиброзом, имеют измененный костный мозг не только по функции, но и по структуре; в частности, костный мозг богат волокнами коллагена, фактически фиброзными.

Сегодня существует множество вариантов лечения миелофиброза. Хотя возможно заменить дефектный костный мозг благодаря пересадке от донора, обычно предпочтительнее выбрать менее инвазивное терапевтическое вмешательство, направленное на облегчение всей симптоматики.

Что такое миелофиброз?

Термин миелофиброз относится к серьезному и сложному заболеванию костного мозга, которое изменяет процесс кроветворения. На самом деле, в крови людей с этим заболеванием количество клеток крови отличается от нормального.

Все это приводит к образованию, вредной, волокнистой ткани вместо той, которая обычно составляет костный мозг. С этой заменой тканей, производительная способность костного мозга еще больше снижается, следовательно, эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов.

Миелофиброз — это редкая опухоль крови, относящаяся к так называемым хроническим миелопролиферативным новообразованиям (когда-то называвшимся хроническими миелопролиферативными заболеваниями); полицитемия вера (в основном характеризуется аномальным увеличением эритроцитов) и эссенциальная тромбоцитемия (в основном характеризуется патологическим увеличением числа тромбоцитов) также относятся к этой группе.

Миелофиброз является довольно редкой патологией, однако его точная частота неизвестна. Он может повлиять на людей любого возраста, хотя есть больше шансов заболеть в возрасте 50-60 лет.

Он чаще встречается среди белых и ашкеназских евреев.

Причины и факторы риска

Точная причина, ответственная за миелофиброз, еще полностью не выяснена. Участие гена, известного как JAK2, в ДНК гемопоэтических стволовых клеток в настоящее время не вызывает сомнений. Как только эта мутация появляется, она передается всем дочерним клеткам, в частности, эритроцитам, изменяя их функции.

Отсутствие в костном мозге здоровых и эффективных гемопоэтических клеток вызывает образование волокнистой ткани, лишенной какой-либо продуктивной активности.

Ген JAK2 играет фундаментальную роль в росте и делении клеток, особенно стволовых клеток крови. Это объясняет, почему его неисправность оказывает драматическое влияние на кроветворение.

Обнаружение связи между геном JAK2 и миелофиброзом является относительно недавним и все еще имеет некоторые нерешенные вопросы. Согласно данным, собранными исследователями, около половины пациентов имеют мутацию JAK2; эта мутация делает ген JAK2 постоянно активным и изменяет отношения между мутированными и соседними клетками.

Существует две формы миелофиброза: первичная и вторичная.

1. Первичный миелофиброз — это форма, которая возникает из-за вышеупомянутой генетической мутации JAK2.
2. Вторичный миелофиброз, с другой стороны, является осложнением, которое возникает после других патологических состояний, таких как эссенциальная тромбоцитемия и полицитемия вера.

Хотя точные причины миелофиброза до сих пор не определены, с другой стороны, факторы риска были определены с уверенностью.

1. Пожилой возраст. Это правда, что миелофиброз может возникнуть в любом возрасте, но в равной степени верно и то, что наиболее пораженными являются люди в возрасте 50-60 лет и старше.
2. Некоторые заболевания крови. Такие заболевания, как тромбоцитемия и полицитемия, могут вызывать различные осложнения, включая миелофиброз.
3. Воздействие определенных препаратов и химикатов. Длительный контакт с промышленными продуктами, такими как толуол и бензол, в течение длительного времени может вызвать миелофиброз.
4. Воздействие радиации. У тех, кто выжил в результате бомб и атомных (ядерных) катастроф, может развиться рак, включая миелофиброз. Кроме того, между 1920 и 1950 годами использование в диагностической медицине радиоактивного контрастного вещества, известного как торотрасто, привело к заболеванию нескольких человек.

Симптомы и осложнения

Миелофиброз протекает очень медленно, с симптомами, которые — от почти незаметных в начале — становятся очевидными и очень изнурительными на поздней стадии.

Прогрессивная продуктивная неспособность костного мозга вызывает анемию (недостаток эритроцитов), иногда лейкопению (недостаток лейкоцитов) и тромбоцитопению (недостаток тромбоцитов), а также ряд признаков, непосредственно связанных с этими патологическими состояниями, а именно:

• чувство усталости и слабости;
• одышка;
• увеличенная селезенка (спленомегалия);
• увеличенная печень (гепатомегалия);
• бледность кожи;
• легкое начало гематом и кровотечений;
• ночная потливость;
• лихорадка;
• рецидивирующие инфекции;
• боль в костях.

Лейкопения и тромбоцитопения встречаются реже, чем анемия (которая всегда присутствует) и появляются на более поздней стадии заболевания.

Спленомегалия (или увеличенная селезенка) является одним из основных признаков миелофиброза (поражает около 90% пациентов), поэтому появление этого симптома заслуживает особого внимания.

Из-за процесса фиброза, вовлекающего костный мозг, гемопоэтические стволовые клетки мигрируют в поисках альтернативного участка, где могут быть произведены клетки крови (экстрамедуллярный гемопоэз). Первыми участками, достигаемыми этими клетками, являются селезенка и печень. Здесь, клетки крови, однажды произведенные, накапливаются неуклонно, так как они не входят в кровообращение (даже если бы они это сделали, они все равно были бы дефектными клетками). Это патологическое накопление увеличивает вышеупомянутые органы. Это может вызвать различные осложнения, так как это предрасполагает пациента к инфекциям, кровотечениям, легким травматическим разрывам и т. д.

Характерными выражениями спленомегалии являются боль и ощущение полноты ребер в левой части тела. Эти ощущения особенно выражены, когда желудок, кишечник и мочевой пузырь переполнены.

Осложнения, которые могут возникнуть у пациентов с миелофиброзом, различны; они в значительной степени зависят от сниженных производственных возможностей костного мозга и только в меньшей степени от спленомегалии.

Диагностика

Для точного установления диагноза миелофиброза необходимо физическое обследование, полный анализ крови и биопсия костного мозга. Кроме того, чтобы понять причины и идентифицировать любые осложнения, также необходимо выполнить генетический тест и некоторые радиологические тесты.

— Физическая экспертиза.

Во время физического осмотра врач просит пациента описать их симптомы. Затем он сначала посещает его, измеряя уровень артериального давления и объем лимфатических узлов и живота. Если селезенка и печень опухшие, их также можно определить при пальпации.

— Анализ крови.

На образце крови, взятом у пациента, выполняется так называемый подсчет клеток крови. Человек с миелофиброзом имеет низкое количество эритроцитов (таким образом, анемия) и аномальный уровень лейкоцитов и тромбоцитов.

— Биопсия костного мозга.

Она состоит из сбора костного мозга и его анализа в лаборатории. Она представляет собой исследование объекта, если вы хотите подтвердить подозрения на миелофиброз, возникшие в результате предыдущих исследований.

Образец извлекается из подвздошной кости (из бедра) с помощью шприца и после местной анестезии.

Процедура длится всего 15-20 минут, и пациент может чувствовать небольшую боль в течение нескольких дней после удаления.

— Генетические испытания и радиология.

Генетические тесты полезны, если врач подозревает первичный миелофиброз, поддерживаемый генетической мутацией JAK2.

Рентгенологические исследования, такие как ядерный магнитный резонанс и рентген, дают дополнительную информацию о патологическом состоянии пациента.

Лечение

Для лечения миелофиброза нужно действовать на корень и заменять неэффективный костный мозг трансплантацией.

Тем не менее, эта терапия имеет высокий риск для пациента, поэтому очень часто используются альтернативные, достаточно эффективные методы лечения, которые направлены на смягчение и облегчение основных симптомов миелофиброза. Терапевтическое предложение, имеющее вышеупомянутые цели, является обширным, и выбор одного лечения, а не другого, зависит от типа миелофиброза и тяжести состояний, в которых находится пациент.

Первоначальный миелофиброз является асиноматическим, поэтому диагноз является случайным и обычно ставится после обычного анализа крови. В этих ситуациях пациент не должен проходить какое-либо лечение; единственная забота — проводить периодические проверки для отслеживания развития заболевания.

Недостаток эритроцитов является одним из основных и наиболее изнурительных симптомов. Чтобы облегчить анемию, используйте:

• Периодические переливания крови.
• Андрогенная терапия. Мужские гормоны способствуют выработке эритроцитов. Однако ее применение зависит от причин миелофиброза и не лишено побочных эффектов (повреждение печени и маскулинизация у женщин).
• Стимуляторы эритропоэза: стимулируют выработку эритроцитов. Эритропоэтин, например, представляет собой гормон, обычно вырабатываемый почкой, который стимулирует выработку эритроцитов в костном мозге.
• Талидомид. Связанный с другими лекарственными средствами, такими как леналидомид, он повышает количество эритроцитов и уменьшает спленомегалию.

Спленомегалию можно лечить по-разному, в зависимости от тяжести ситуации.

1. Если она присутствует в легкой стадии, пациент может пройти химиотерапию. Это противоопухолевая терапия, которая уничтожает неэффективные клетки крови, присутствующие в селезенке.
2. Если спленомегалия тяжелая и химиотерапия не дала результата, решение — хирургическое удаление селезенки.
3. Наконец, если вмешательство по удалению было невозможно (из-за проблем со здоровьем у пациента), используется другое противораковое лечение — лучевая терапия. Как и химиотерапия, она также действует за счет уменьшения количества неэффективных клеток крови.

1. Химиотерапия:
   1. уничтожение лейкоцитов;
   2. токсическое воздействие на сердце.
2. Хирургическая операция:
   1. легкие инфекции;
   2. венозный тромбоз.
3. Радиотерапия:
   1. воздействие высокоэнергетического излучения;
   2. усталость;
   3. раздражение кожи.

Ингибитор вредного гена JAK2 — это недавно открытый и одобренный препарат, известный как руксолитиниб. Этот тип лечения применяется в случаях первичного миелофиброза, для которого была обнаружена генетическая мутация JAK2.

Под трансплантацией костного мозга мы подразумеваем аллогенную трансплантацию (т. е. от совместимого донора) гемопоэтических стволовых клеток.

Это довольно инвазивная и опасная терапевтическая процедура, настолько, что она применяется только в случае крайней необходимости.

Прогноз

Прогноз, связанный с миелофиброзом, варьируется от пациента к пациенту.

Он положителен для тех, кто осторожно реагирует на заботу. Вместо этого он негативен для тех, кто, к сожалению, не получает заметных терапевтических преимуществ.

В обоих случаях, однако, качество жизни ухудшается, учитывая, что человек с миелофиброзом должен постоянно принимать лекарства и следить за состоянием своего здоровья с помощью периодических обследований.