Препараты для лечения опухолей у детей

Сведения об основных препаратах, применяемых в детской онкологической практике, представлены в таблице.

Цитостатические препараты для лечения злокачественных опухолей у детей

Название лекарства	Разовая доза и режим введения	Способ введения	Ориентировочная длительность курса	Основные * побочные эффекты	Показания ** к применению
Циклофосфан	20 мг/кг 1 раз в 5— 7 дней 7 мг/кг через день 4 мг/кг ежедневно	внутривенно внутривенно или внутримышечно	1—1,5 мес. 1—1,3 мес.	А, Б, Е, Ж, З	1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 13, 14
Сарколизнн	0,7 мг/кг 1 раз в 7 дней 0,15 мг/кг ежедневно	внутривенно	1 мес. 20—30 дней	А, Б, В	4, 7, 10, 13, 14
Эмбихин	0,1 мг/кг 2 раза в не­делю	внутривенно	1 мес.	А, Б, В	4, 5
Допан	0,15 мг/кг 1 раз в 5 дней	внутривенно	1 мес.	А, Б, В	5
Дегранол	1 мг/кг через день	внутривенно	20—30 дней	А, Б, В	5, 13, 14
Лейкеран	0,2 мг/кг ежедневно, через день	внутривенно	1—2 мес.	Б, В	4, 5, 13, 14
ТиоТЭФ	0,7 мг/кг Г раз в 7 дней 0,15—0,2 мг/кг через день	внутривенно или внутримышечно	1 мес. 20—30 дней	Б, В	9
Фторбензотэф	0,7 мг/кг через день	внутривенно	20—30 дней	А, Б, В	9
ТЕМ	—	—	—	А, Б, В	9
5-фторураиил	15 мг/кг через день, 1 раз в 7 дней	внутривенно	7 дней или 1 мес.	Б, В, Г, Д	8
Метатрексат	0,7 мг/кг 1 раз в 7 дней 0,15 мг/кг ежедневно 0,15 мг/кг ежедневно (дробно, 4 раза в день)	внутривенно (внутривенно или внутримышечно	20—30 дней 20—30 дней 5—7 дней	Б, В, Г, Д	3, 4, 6, 10
6-мерхаптопурин	4 мг/кг ежедневно	то же	1 мес.	Б, В, Г	3, 4
L-аспарагиназа	100 ед/кг ежедневно	внутривенно	3—4 недели	И	3, 4
Рубомицин	1 мг/кг ежедневно	внутривенно	5 дней	Б, В	3, 4, 14
Брунеомицин	6 мкг/кг через день 6 мкг/кг ежедневно	внутривенно	2—3 недели 20—30 дней	А, Б, В	1, 4, 5
Актиномицин Д	15 мкг/кг ежедневно 15 мкг/кг через день	внутривенно	5 дней 2—3 недели	А, Б, В	1, 6, 7, 8, 10
Хризомаллин	8 мкг/кг через день	внутривенно	20—30 дней	А, Б, В	1
Винкристин	0,1 мг/кг 1 раз в 7 дней 0,05 мг/кг 2 раза в не­делю	внутривенно	20—30 дней 2—3 недели	А, Б, К	3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 14
Винбластин	0,2 мг/кг 1 раз в 7 дней	внутривенно	1—2 мес.	Б, В	4, 5, 10, 14
Натулан	3,5—5 мг/кг 1 раз в 7 дней	внутрь	20—30 дней	Б, В	5

*А — рвота, Б — лейкопения, В — тромбоцитопения, Г — диарея, Д — стоматит, Е — алопеция, Ж — цистит, 3 — гепатит, И — аллергическая реакция, К — нейротоксичность.

**1 — опухоль Вилмса, 2 — симпатобластома, 3—острый лейкоз, 4 — ретикулосаркома, 5 — лимфогранулематоз, 6 — рабдомиосаркома, 7 — мезонефрома, 8 — тератобластома яичка и яичников, 9 — ретинобластома, 10 — злокачественные опухоли мозга, 11 — остеогенная саркома, 12 — ангиосаркома, 13 — семинома, 14 — саркома Юинга.

Многие лекарства, указанные в таблице, дают выраженный непосредственный лечебный эффект и отличаются высокой избирательностью противоопухолевого действия.

Цель настоящей работы — выяснить чувствительность злокачественных опухолей, встречающихся в детском возрасте, к циклофосфану и определить частоту побочных эффектов, возникающих при его применении. Работа основана на изучении 93 курсов лечения у 70 больных в возрасте до 14 лет включительно. Распределение больных по видам опухолей представлено в таблице иже. Распределение больных по видам опухолей Вид опухоли…

С целью профилактики рецидивов и метастазов на протяжении ряда лет нами изучается роль амбулаторной химиотерапии. Показанием считается чувствительность опухоли к препарату. Противопоказания следующие: отсутствие гистологического анализа опухоли, резкое угнетение кроветворения (лейкоцитов менее 3000 в 1 мм3, тромбоцитов менее 150 тыс. в 1 мм3), сопутствующие заболевания (инфекционные, простудные), выраженная индивидуальная непереносимость препарата. Препараты используемые в амбулаторной…

Побочные явления при проведении полного курса лечения лекарственными цитостатическими препаратами у детей не имеют существенных отличий от таковых у взрослых. Некоторые лекарства вызывают глубокую лейкопению, в значительной степени повреждают тромбопоэз. Тошнота, рвота, алопеция и другие общеизвестые симптомы могут сопровождать лечение. Однако методика терапии позволяет уменьшить и даже предупредить опасность токсичности препаратов без ущерба для их…

Побочные действия, возникавшие при лечении циклофосфаном, представлены в таблице ниже. Побочные действия при терапии циклофосфаном Побочные действия Лечебные курсы (47 наблюдений) Профилактические курсы (46 наблюдений) Всего (93 наблюдения) Лейкопения <3000 в 1 мм3 из них <2000 в 1 мм3 26 25 51 (55,6%) 11 11 22 (23,6%) Тромбоцитопения <150000 в 1 мм3 из них <100000…

В настоящей работе проведен анализ применения противоопухолевых препаратов у 117 больных, лечившихся в детском отделении Московской областной онкологической больницы. По нозологическим формам больные распределялись следующим образом: ретикулосаркома (44), лимфогранулематоз (42), опухоль Вилмса (13), опухоли костей (9), нейрогенные опухоли (7), прочие опухоли (2). Циклофосфан применялся у 38 больных, винбластин у 16, винбластин в комбинации с циклофосфаном…

Лечение может включать химиотерапию, хирургические методы или лучевую терапию как изолированно, так и в комбинации.

Химиотерапия рака у детей. Химиотерапию используют с различными целями:
• как первичное радикальное лечение, например, при ОЛЛ;
• как паллиативное и вспомогательное лечение, когда имеют дело с остаточными явлениями болезни и необходимо устранить предполагаемые микрометастазы после начального местного лечения хирургическим путём, например, при опухоли Вильямса;
• при ведении первичной или метастатической болезни перед радикальным местным лечением хирургическим и/или лучевым методами, например, при саркоме или нейробластоме.

Лучевая терапия рака у детей. Лучевая терапия играет определённую роль в лечении небольшого количества опухолей, но риск нанесения ущерба росту и функциям нормальной ткани у детей намного больше, чем у взрослых. Потребность в адекватной защите нормальных тканей, точное расположение и иммобилизация пациента во время лечения составляют практические трудности, особенно у детей младшего возраста.

Хирургическое вмешательство при опухолях у детей. Первичное хирургическое лечение всё более и более ограничивают биопсией, проводимой в целях установления диагноза, а более обширные операции обычно предпринимают, чтобы удалить остаточную опухоль после химио- и/или лучевой терапии.

Химиотерапия высокими дозами и трансплантация стволовых клеток костного мозга. Ограничение и химиотерапии, и лучевой терапии — риск необратимого повреждения нормальных тканей, особенно костного мозга. Трансплантацию стволовых клеток костного мозга можно использовать при лечении пациентов после использования потенциально смертельных доз химиотерапии и/ или облучения. Стволовые клетки костного мозга могут быть аллогенным (взятыми от совместимого донора) или собственными (у пациента клетки забирают заранее — до того, как костный мозг подвергают воздействию, или в период ремиссии).

Аллогенную трансплантацию преимущественно используют в ведении пациентов высокого риска или при рецидиве лейкоза, а собственные стволовые клетки используют обычно при лечении детей с солидными опухолями, имеющими плохой прогноз при использовании классической химиотерапии (например, при прогрессирующей нейробластоме).

У детей, получающих химиотерапию (или широкопольное облучение), как правило, ослабленный иммунитет. Вследствие нейтропении, вызванной химиотерапией, их относят к группе риска развития септицемии. Детей с лихорадкой и нейтропенией следует госпитализировать для культурального исследования и применения антибиотиков широкого спектра действия. Несколько важных инфекций, связанных с терапией рака, включают пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci (carinii) (особенно у детей с лейкозом), распространённую грибковую инфекцию (например, аспергиллёз и кандидоз) и коагулазоотрицательные стафилококковые инфекции, распространяющиеся от ЦВК.

Большинство обычных вирусных инфекций протекает у детей с раком не тяжелее, чем у других детей, но корь и ветряная оспа могут иметь нетипичное течение и быть опасными для жизни. Если дети не иммунизированы, они находятся в группе риска при контакте с детьми, больными корью или ветряной оспой, однако защитить их от инфекции поможет немедленное введение иммуноглобулина или иммуноглобулина, обогащенного антителами против вируса ветряной оспы.

Ацикловир используют в лечении установленной ветряной оспы, но не существует этиотропного лечения против кори. Во время химиотерапии и в период от 6 мес до 1 года после неё использование живых вакцин противопоказано из-за пониженного иммунитета. После этого периода рекомендуют реиммунизацию против тривиальных детских инфекций.

Подавление деятельности костного мозга (миелосупрессия) при химиотерапии. При анемии может понадобиться переливание крови. Тромбоцитопения представляет опасность кровотечения. Может быть показана значительная поддержка компонентами крови, особенно детям с лейкозами, подвергшимся интенсивной терапии, требующей пересадки костного мозга, и при более агрессивных протоколах лечения солидных опухолей.

Поражение желудочно-кишечного тракта, тошнота, рвота и нарушение пищеварения при химиотерапии. Язвочки на слизистой оболочке рта встречают достаточно часто, они болезненны. При тяжёлом поражении они могут препятствовать нормальному питанию ребёнка. Многие препараты химиотерапии вызывают тошноту и рвоту, лишь частично устраняемые обычными противорвотными средствами. Эти два осложнения могут привести к существенному нарушению пищеварения.
Вызванные химиотерапией поражения слизистой оболочки кишечника также вызывают диарею и могут предрасполагать к грамотрицательной инфекции.

Другие побочные эффекты химиотерапии. Многие лекарства имеют вполне определённые побочные эффекты, например, доксорубицин обладает кардиотоксичностью, цисплатин вызывает почечную недостаточность и глухоту, циклофосфамид — геморрагический цистит, а винкристин — невропатию. Эти побочные эффекты не всегда предсказуемы, необходим контроль в процессе лечения, а в некоторых случаях — и после того, как лечение закончено.
Лихорадка с нейтропенией — показание к госпитализации, культуральному исследованию и назначению антибиотиков внутривенно.

• Народная медицина в лечении рака
• Методики лечения рака. Меню раздела
• Прополис в лечении рака
• Лечение рака ядами
• Лечение рака по Болотову
• Народное лечение рака
• Лечение рака травами и растениями
• Альтернативная онкология
• Старинные народные средства лечения рака и других заболеваний

• Онкология
• Онкологические заболевания
• Советы онкологов больным раком
• Статьи по онкологии
• Статьи по общей онкологии
• Новости медицины
• Информация для больных раком
• Лечение рака желудка и пищевода
• Онкология. Диагностики, лечение и профилактики рака

• Лечение рака в Израиле

Препараты для лечения опухолей у детей

Приведенные ниже описание лекарственных препаратов не являются официальными инструкциями по применению. Описания даны в ознакомительных целях. Обратите внимание на побочные действия препаратов.

Винкристин вводят внутривенно 1 раз в неделю в дозе 0,1 мг/кг. Всего назначают 4—6 инъекций. Побочные действия препарата, как правило, обратимы и зависят от дозы винкристина (при разовых дозах ниже 0,1 мг/кг осложнения наблюдаются редко). Наибольшую опасность представляют нервно-мышечные расстройства, возникающие значительно чаще, чем угнетение костно-мозгового кроветворения. Изменения со стороны нервной системы выражаются в потере или снижении сухожильных рефлексов, невритах, спастических болях в животе, атаксии, черепно-мозговых нарушениях, мышечной атрофии.
Тромбоцитопения в результате применения винкристина отмечается лишь в единичных случаях, а лейкопению препарат вызывает значительно реже, чем другие противоопухолевые средства. Из других побочных действий следует отметить алопецию, запоры, лихорадку, потерю массы тела.

Циклофосфан может быть назначен внутрь, но обычно применяется в виде инъекций (внутримышечно, внутривенно и в полости) из расчета 15 мг/кг массы тела ребенка. Препарат обладает выраженным угнетающим действием на костно-мозговое кроветворение, вызывая лейкопению, тромбоцитопению и анемию. При передозировке препарата развивается значительная лейкопения, прогрессирующая вплоть до панцитопении. Циклофосфан обладает кумулятивным действием (задерживается в организме), поэтому уменьшение количества лейкоцитов может продолжаться в течение 18—21 дня после отмены препарата. Из других побочных действий следует отметить расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, поносы, запоры) и мочеиспускания (цистит). Во время лечения циклофосфаном необходимо систематически (не реже 1—2 раз в неделю) производить клинический анализ крови.

Актиномицин D вводится внутривенно в дозе 15 мкг на 1 кг массы тела. Вводить препарат следует с осторожностью, так как, попав под кожу, он может вызвать тяжелый некроз. Надо помнить об одной особенности актиномицина D: в сочетании с лучевой терапией он усиливает эффект последней и свой собственный, поэтому в этих случаях следует снижать дозы. Побочные эффекты при лечении актиномицином D могут быть следующими: язвенный стоматит, фарингит, боли в животе, тошнота, рвота, отсутствие аппетита, понос, анемия, лейкопения, тромбоцитопения. В связи с этим число лейкоцитов следует определять через каждые 2 дня, а тромбоцитов — через каждые 3 дня. Если число лейкоцитов снижается ниже 2* 10 9/л, то лечение следует прекратить до восстановления нормального числа их. Могут также наблюдаться высыпания уртикарного характера, покраснение кожи, где ранее проводилось облучение.

Адриамицин применяется в различных режимах. При длительном введении препарат вводится внутривенно, ежедневно или через день в дозах 0,75 мг/кг, при коротком режиме — до 1 мг/кг. Вводится 2 раза в неделю по 1 мг/кг в течение 2 недели. Возможна внутри-артериальная перфузия в течение 3 суток (из расчета 30 мг/кг в сутки). Побочные эффекты адриамицина бывают как непосредственными, так и отсроченными. Введение адриамицина могут сопровождать тошнота, рвота, стоматит, диарея, анорексия, алопеция, угнетение гемопоэза. Адриамицин обладает кардиотоксичностью, которая проявляется при достижении суммарной дозы 500 мг/м Отмечаются геморрагические циститы (особенно при комбинации с лучевым лечением). При попадании под кожу наблюдаются некрозы. В некоторых случаях может возникнуть аллергическая сыпь.

Перечисленные препараты применяются только по назначению врача и запрещены для самолечения.

Противоопухолевые препараты пугают онкологических пациентов непредсказуемостью позитивного и частого негативного действия. Большинство пациентов предпочло бы остановиться на хирургическом лечении или облучении, но эти строго локальные методы не всегда технически возможны. На все опухолевые очаги системно удается воздействовать только лекарственными препаратами, поскольку они проникают всюду, где есть кровь вне зависимости от способа введения.

• Что такое противоопухолевые препараты и как они работают?
• Классификация и виды противоопухолевых средств
• Алкилирующие средства
• Противоопухолевые препараты растительного происхождения
• Противораковые препараты нового поколения
• Препараты на гормональной основе
• Побочные явления

Что такое противоопухолевые препараты и как они работают?

Все убивающие злокачественные клетки препараты можно называть противоопухолевыми, не смотря на существенную разнородность лекарственных молекул и механизм повреждающего действия. Большинство противоопухолевых препаратов влияет на деление клеток, нарушая структуру их ДНК или веретена, помогающего развести хромосомы в образующиеся дочерние клетки. Вероятно, цитостатики повреждают не только геном, лучше всего изучено их действие образование сшивок между частями одной нити ДНК и двумя параллельными нитями, заплетенными в спираль. У клетки есть способы для восстановления малого повреждения генетического аппарата, но при существенном нарушении она вынуждена уйти в сторону апоптоза — смерти.

Клеточные популяции в опухолевом узле очень разнородны: какие-то клетки только собираются делиться, другие уже вошли в процесс и активно синтезируют две копии структур для дочерней клеточки, некоторые находятся в покое, а часть после завершения жизненной программы устремилась к гибели. Считается, что находящиеся в состоянии покоя клеточные популяции устойчивы к агрессии противоопухолевых лекарств, зато делящиеся и планирующие войти в эту фазу — самые чувствительные к химиопрепаратам. Делящиеся клетки составляют фракцию опухолевого роста, чем она крупнее, тем агрессивнее рак и одновременно более чувствителен к противоопухолевому воздействию.

Классификация и виды противоопухолевых средств

Противоопухолевые лекарства представлены химиотерапевтическими препаратами, то есть цитостатиками, эндокринными или гормональными средствами, таргетными препаратами. Все они различаются механизмом инициации клеточной смерти.

Цитостатики используются с 1946 года и представлены несколькими группами лекарственных средств:

• алкилирущие получили свое название от химической реакции, реализующей ведущий механизм повреждения — алкилирование, то есть замену атома водорода нуклеиновых кислот нитей ДНК на алкильную группу лекарства с образованием связок и деформацией структуры;
• антиметаболиты прекращают жизнедеятельность клетки, вмешиваясь в её метаболизм и подменяя собой структурные компоненты нуклеиновых оснований ДНК и РНК или блокируя участвующие в синтезе этих оснований ферменты;
• противоопухолевые антибиотики тоже формируют ДНК-сшивки, а традиционное для антибактериальных препаратов противовоспалительное и противомикробное действие у них практически равно нулю;
• препараты растительного происхождения очень разнородны, преимущественный механизм действия — нарушение клеточного деления, общее у них одно — их выделили из растительного сырья, а позже стали синтезировать химическим способом, удешевляя и облегчая процесс производства;
• различные препараты невозможно было отнести к четырём основным группам ни по одному объединяющему критерию.

Алкилирующие средства

Это самые первые противораковые лекарства, начавшие историю химиотерапии. Ярчайшие представители группы — циклофосфамид, нитрозометилмочевина и производные платины.

Алкилирование противоопухолевыми агентами ДНК приводит к разрывам её цепи и сшиванию с закрученной в параллельную спираль второй нитью, образуемые сшивки не хаотичны — в определенном месте и с конкретным нуклеотидом. В конечном итоге предотвращается репликация, то есть сборка второго комплекта структур для разделения клетки. Принципиально алкилирование возможно в любую фазу клеточного цикла, но особенно активно осуществляется во время синтеза.

Препараты этой группы обладают широким противоопухолевым спектром, используются в терапии рака, в том числе сарком и онкогематологических процессов.

Циклофосфамид, более привычное торговое наименование циклофосфан, применяется более 60 лет в качестве компонента полихимиотерапии, в одиночку используется при злокачественных заболеваниях крови и лимфатической ткани. Вводится разными способами: в таблетках, внутривенно и внутримышечно. Для местного применения бесполезен, потому что активируется исключительно в ткани печени, куда попадает с кровью.

Редкая особенность препарата ифосфамида — наличие антидота уромитексана, защищающего слизистую мочевого пузыря от повреждений.

Первое производное платины — цисплатин было синтезировано в середине XIX века, а в клинику пришло в последней четверти прошлого века. Препарат легко проникает в клетки, потому что его молекула не заряжена ни положительно, ни отрицательно, чем и обусловлена его высокая агрессивность в отношении множества злокачественных процессов. Сегодня применяются уже три поколения платиновых производных, при неизменно высокой активности существенно различаются побочные эффекты.

Препараты нитрозометилмочевины преимущественно используются при злокачественных новообразованиях ЦНС и в онкогематологии.

Противоопухолевые препараты растительного происхождения

Вещества растительного происхождения представлены несколькими группами:

• винкаалкалоиды выделены из растения барвинок, у всех четырёх лекарственных средств идентичный механизм противоопухолевого действия — нарушение белка тубулина и вследствие этого остановка клеточного митоза;
• таксаны немногочисленны, первоначально был выделен из коры тихоокеанского тисового кустарника паклитаксел, а через 15 лет уже из игл европейского тиса добыли доцетаксел, сегодня таксаны наполовину синтетические, кроме высокой эффективности они стали первенцами среди слишком дорогих химиопрепаратов;
• камптотецины добывают из южно-китайского ниссового кустарника, препарат нарушает фермент топоизомеразу, не позволяя раскрутиться суперспирали ДНК, сегодняшние полусинтетические аналоги камптотецина топотекан используются при опухолях ЦНС, иринотекан незаменим в схемах химиотерапии карцином толстой кишки, легкого и яичников;
• эпиподофиллотоксины — полусинтетические аналоги смолы из корней американской мадрагоры и самый яркий представитель подгруппы — этопозид оказался эффективнее природного аналога.

Противораковые препараты нового поколения

Иммуноонкологические средства способствуют восстановлению естественной иммунной защиты организма, подавленной злокачественной опухолью. Средства отличаются от стандартных иммунных препаратов, аналогом которых были вырабатываемые организмом цитокины — интерферон и интерлейкин. Лекарства, как и таргетные, создаются целенаправленно на основе фундаментальных достижений науки. Иммунотерапия сдвинула с мертвой точки лечение меланомы, устойчивой к цитостатикам, мало чувствительный рак легкого и желудка, почечноклеточную карциному и рак печени.

Препараты на гормональной основе

Эндокринная терапия призвана снизить выработку половых гормонов или не допустить их внутрь опухолевой клетки, дабы исключить стимуляцию роста чувствительного к уровню гормонов злокачественного процесса.

Классификация эндокринных препаратов по механизму действия:

• центральные, подавляющие выработку гормонов гипофиза, регулирующих синтез эндокринных веществ половыми клетками, и главные представители группы — агонисты ЛГРГ;
• периферические — снижают функцию половых желез или нарушают в жировой ткани работу фермента ароматазы, отвечающего за трансформацию тестостерона в эстроген — группа ингибиторов ароматазы;
• клеточные — связывающиеся на мембране с рецептором и не пропускающие гормоны внутрь клетки и по своей сути антигормоны, как антиэстроген тамоксифен.

Применяются гормональные противоопухолевые лекарства при карциномах молочной и предстательной железы, а также некоторых вариантах рака тела матки, несущие на своей клеточной поверхности специальные рецепторы гормонов. Как правило, лечение рассчитано на несколько лет, поскольку реализация противоопухолевого эффекта очень медленная.

Побочные явления

Точка приложения противоопухолевых препаратов — клетка, причём не только опухолевая, но и нормальная, поэтому при противоопухолевой терапии закономерны осложнения. Спектр побочных эффектов каждого препарата изучен, но токсические проявления у отдельного пациента строго индивидуальны и непредсказуемы по интенсивности.

Даже препараты одной подгруппы при общем механизме действия имеют разные точки приложения, к примеру, очень небольшие отличия в строении алкалоидов барвинка винкристин и винбластин обернулись существенными различиями в спектре активности и токсичности, их применяют при разных болезнях. Скопированный с натурального растительного винбластина синтетический аналог виндезин, по биологическому действию и осложнениям больше походит на винкристин. Структурно схожий с природными винкаалкалоидами и полностью синтетический винорелбин по спектру действия и токсичности совсем не походит на натуральные аналоги.

Противоопухолевые лекарства не гарантируют 100% результата, раковые клетки уникальны в способности самовосстановления и скорости воспроизводства популяции.

Искусство химиотерапии — это не только умелый подбор оптимальной комбинации, обещающей максимально возможный результат, но и минимизация программных осложнений лекарственного лечения. В нашей Клинике не только помогают каждому пациенту легче перенести химиотерапию, но заблаговременно по индивидуальной программе, учитывающей все особенности организма, готовят к курсу лечения.

Лекарственное лечение злокачественных опухолей у детей является относительно новым, но очень перспективным направлением комплексной терапии, что связано с высокой чувствительностью большинства новообразований у детей к противоопухолевым препаратам. Лишь менее 9 % из них не реагирует положительно на это лечение. Разнообразие злокачественных опухолей практически исключает возможность создания препарата, одинаково эффективного для всех новообразований. В связи с этим проводится широкий поиск препаратов различного механизма действия, что имеет важнейшее значение для комбинированной химиотерапии опухолевых заболеваний.

Все препараты, используемые в настоящее время в химиотерапии опухолей, делятся на две группы — гормональные и собственно химиотерапевтические синтетического и природного происхождения. Первые используются для лечения новообразований, сохранивших способность тканей, в которых они развиваются, реагировать на гормоны, в норме регулирующие их рост. К ним относятся андрогены, эстрогены, прогестероны, кортикостереоиды.

Терапевтический эффект большинства химиопрепаратов связан с подавлением ими различных этапов обмена нуклеиновых кислот в опухолевых клетках. Препарат может непосредственно взаимодействовать с нуклеиновыми кислотами, нарушая их способность нормально функционировать, и может взаимодействовать с ферментами, ответственными за биосинтез и функционирование нуклеиновых кислот.

Группы химиопрепаратов

Алкилирующие препараты, способные реагировать с нуклеофильными центрами, нарушая синтез ДНК и в меньшей степени РНК, в результате чего наступают изменения структуры дезоксирибонуклеопротеидов, и клетки становятся нежизнеспособными. В эту группу входят эмбихин, новэмбихин, допан, циклофосфан, сарколизин, фторбензотэф и др.

Антиметаболиты, т. е. вещества, сходные по химической структуре с витаминами, которые включаются вместо них в процессы обмена, действуя при этом как конкурентные ингибиторы важных метаболических процессов. Так, фолиевая кислота принимает участие в синтезе пуринов и пиримидинов и соответственно в синтезе нуклеотидов. Антифолиевые препараты, аналоги пурина и пиримидинов, имеют, таким образом, большое значение в химиотерапии. Такие препараты из этой группы, как метотрексат, 6-меркаптопурин, 5-фторурацил, фторафур, цитозинарабинозид, относятся к числу лучших из известных противоопухолевых средств.

Противоопухолевые антибиотики (дактиномицин, хризомалин, аурантин, брунеомицин, рубомицин, карминомицин, митоцин С, стрептонигрин, блеомицин, адриамицин), состоящие из различных аминокислот, соединенных с хромоформной группой, нашли широкое применение в лечении многих системных и солидных новообразований у детей.

Препараты растительного происхождения (винкристин, винбластин) являются митотическими ядами, блокирующими митозы клеток.

Прочие противоопухолевые препараты с неуточненным механизмом действия (аспарагиназа, имидазол-карбоксамид (ДТIС), хлодитан (орто-пара-ДДД), прокарбазин (натулан), производные нитрозомочевины (BCL, CCL).

Выбор препарата обычно основывается на знании его эффективности при том или другом морфологическом виде опухоли. Некоторые из противоопухолевых агентов метаболически инертны, пока они не активированы нормальной тканью организма. Применение циклофосфана не дает местного эффекта, так как он метаболически инертен до тех пор, пока не метаболизируется в печени.

Одним из существенных ограничений при применении химиотерапии является устойчивость в некоторых анатомических регионах злокачественных клеток, где концентрация препаратов недостаточна для достижения их гибели.

Так, большинство противоопухолевых препаратов не проникает через гематоэнцефалический барьер, что является причиной последующего развития нейролейкоза. Для его профилактики применяют эндолюмбальное введение метотрексата и лучевую терапию.

Таким образом, до начала химиотерапии необходимо комплексное обследование больного для выяснения состояния ряда органов и систем, в частности костномозгового кроветворения, печени, почек и др.

В настоящее время в детской онкологии в большинстве случаев химиопрепараты применяют внутривенно (системная химиотерапия). В ряде случаев химиопрепараты вводят эндолюмбально. В последние годы при лечении рада злокачественных опухолей широкое применение получила регионарная (в частности, внутриартериальная) химиотерапия, проводимая с помощью современных инфузаторов. Этот метод с успехом применяется при саркомах мягких тканей и костей. Проводятся исследования по использованию этого метода при раках печени и нефробластомах.

Метод основан на гипотезе создания в очаге поражения высокой и постоянной концентрации лекарственного препарата с одновременным снижением токсического действия лекарственного агента.

В настоящее время общепризнано, что наибольший эффект следует ожидать от полихимиотерапии. Обычно в комбинацию включают препараты, в той или иной степени активные при данной опухоли.

Теоретически целесообразно включение препаратов: 1) обладающих разным механизмом действия, т. е. имеющих разные точки приложения на обмен опухолевых клеток; 2) действующих на разные фазы клеточного цикла, на чем основан принцип синхронизации клеточной популяции (применение препарата, блокирующего определенную фазу клеточного цикла для обеспечения последующего максимального воздействия через определенный промежуток времени другого препарата, действующего в этой фазе); 3) оказывающих различное побочное действие с тем, чтобы избежать суммации токсических эффектов; 4) обладающих различной быстротой действия с тем, чтобы более медленно действующий закрепил ремиссию, достигнутую быстродействующим препаратом.

Лекарственная противоопухолевая терапия применяется как самостоятельно, так и в комбинации с хирургическим и лучевым методами лечения.

Предоперационная химиотерапия предполагает выполнение грех основных задач:

• уменьшение размеров опухоли для создания благоприятных условий при операции и абластики;
• определение биологической чувствительности опухоли к химиопрепаратам;
• профилактика потенциально имеющихся метастазов в доклинической стадии и лечение имеющихся отдаленных метастазов.

Это важно для решения вопроса о целесообразности применения данной комбинации препаратов в послеоперационном периоде с целью профилактики рецидивов и метастазов.

Профилактическая и поддерживающая химиотерапия показала свою целесообразность при многих новообразованиях у детей — нефробластоме, нейробластоме, рабдомиосаркоме, не говоря уже о системных поражениях (лимфосаркома, лимфогранулематоз, лейкоз). При назначении профилактической химиотерапии необходимо руководствоваться степенью лечебного (лекарственного) патоморфоза в удаленной или подвергшейся биопсии опухоли после проведения предоперационной химиотерапии. При наличии III—IV степени патоморфоза профилактическое лечение проводят по той же схеме; при I—II степени необходимо провести замену химиопрепаратов.

Наконец, при диссеминированных новообразованиях химиотерапия является ведущим, а в большинстве случаев и единственным методом лечения.

При оценке эффективности химиотерапии учитывают рекомендации, предложенные ВОЗ в 1977 г.:

а) полный эффект. Исчезновение всех опухолевых образований, определяемое дважды в течение срока не менее 4 нед;
б) частичный эффект. Уменьшение всех измеряемых опухолей не менее чем на 50 %, определяемое дважды в срок не менее 4 нед. При этом не должно обнаруживаться появление новых опухолевых очагов;
в) без эффекта. К этой категории относятся те больные, у которых отмечается уменьшение опухолей менее чем на 50 % или увеличение их менее чем на 25 %. При этом не должно констатироваться появление новых опухолевых очагов;
г) прогрессирование. Увеличение размеров опухолей на 25 % или больше, появление новых опухолевых очагов. Уменьшение опухоли менее чем на 50 % не оценивается как улучшение, а увеличение ее менее чем на 25 % не рассматривается как ухудшение.

Продолжительность общего эффекта отсчитывается от даты начала лечения до даты первого наблюдения прогрессирования болезни. Продолжительность полного объективного эффекта измеряется от даты, когда этот полный эффект впервые зарегистрирован, до даты, когда отмечены первые признаки прогрессирования заболевания. Для частичного эффекта отсчет ведется от начала лечения.

При проведении химиотерапии часто наблюдаются различные проявления токсичности препаратов, т. е. изменение нормальной биологической деятельности живой клетки в патологическом направлении. Оказывая подавляющее действие на быстро размножающиеся клетки злокачественной опухоли, препараты воздействуют и на такие нормальные клетки и их ткани, как кроветворные органы, слизистая оболочка кишечника, нервная ткань. Отмечены токсические воздействия многих препаратов на определенные органы и ткани. Так, препараты винкоалкалоидов воздействуют на нервную ткань, антрациклины — на сердечную мышцу. Комбинируя препараты с различными токсическими воздействиями, можно получить дополнительный эффект воздействия на опухолевые клетки, не усиливая побочные эффекты химиотерапии.

Различают немедленные побочные реакции, возникающие в 1-е сутки введения препаратов (тошнота, рвота), ранние, развивающиеся в пределах 1-й недели и представленные разнообразными токсическими явлениями со стороны кроветворения, нервной системы, печени, почек, и поздние побочные реакции, аналогичные ранним, но наблюдающиеся в более поздние сроки в процессе дальнейшего лечения. Нередко последние являются результатом кумуляции длительно применяющихся препаратов.

При выраженности побочных проявлений химиотерапию прерывают, а в ряде случаев и прекращают. Наиболее частой причиной прерывания лечения являются нарушения кроветворения, характеризующиеся уменьшением числа лейкоцитов и тромбоцитов. Проведение лекарственного лечения с учетом возможных побочных эффектов и своевременным принятием профилактических мер может предупредить возникновение серьезных осложнений.

Даже короткое перечисление методов лечения, применяемых в детской онкологии, показывает, какой значительный арсенал терапевтических средств имеется в настоящее время в руках детского онколога. В последние десятилетия разработаны наиболее эффективные программы комплексного лечения многих злокачественных новообразований, учитывающие возможности хирургического, лучевого и лекарственного методов. Комбинации их и удельный вес каждого из них существенно колеблются в зависимости от морфологического вида, распространенности опухоли, ее чувствительности к химиолучевой терапии и, наконец, от возраста больного ребенка.

В течение последних двух десятилетий произошли существенные сдвиги в детской онкологии в виде совершенствования методов диагностики и комплексного лечения злокачественных новообразований у детей.

Наиболее значительные результаты в лечении многих злокачественных новообразований в локализованной стадии получены в последнее десятилетие (1970—1980). Достигнутые успехи объясняются главным образом большим вниманием многих исследователей к проблеме детской онкологии, интенсивной разработкой и внедрением в практику новых методов диагностики, химиолучевой терапии.

В настоящее время с учетом неудовлетворительных результатов лечения ряда нозологических форм злокачественных заболеваний у детей, таких как забрюшинная нейробластома (5-летняя выживаемость не более 20 %), тератобластомы (5-летняя выживаемость не более 15 %), для улучшения результатов лечения стала применяться так называемая высокодозная полихимиотерапия. Этот вид лечения проводится одновременно с трансплантацией костного мозга и дает обнадеживающие предварительные результаты. Однако оно должно проводиться только в специализированных отделениях на базе детских онкогематологических учреждений.

Вместе с тем необходимо подчеркнуть, что чем своевременнее диагностирована опухоль, тем больше шансов добиться выздоровления ребенка даже при применении менее агрессивной терапии.