Новое в лечении герминогенных опухолей


Классификация рецидивов основана на времени их возникновения или прогрессирования болезни. Результаты химиотерапии (ХТ) рецидивов заболевания не столь впечатляющие по сравнению с 1-й линией терапии.

Классическая химиотерапия (ХТ)

Из старых препаратов лишь 2 - этопозид и ифосфамид - показали активность около 25% в этой группе больных.

Монотерапия в настоящее время практически не применяется. Сохранил свое значение лишь пероральный этопозид, при малой токсичности позволяющий в ряде случаев достигать длительных эффектов.

Однако ведущая роль принадлежит комбинированной терапии.

Исследователями из Университета штата Индианы (США) был разработан режим VeIP.

В исследовании приняли участие 135 больных с распространенными герминогенными опухолями (ГО), у которых прогрессирование заболевания развилось не ранее 3 недель после завершения индукционной ХТ по программе ВЕР.

Проводилось 4 курса с интервалом в 3 недели. Основным признаком токсичности являлось наличие миелосупрессии с развитием фебрильных нейтропений у 73% больных, а трансфузия тромбоцитов потребовалась у 48%.

Половина пациентов достигли полной ремиссии, и 32 (24 %) из них живы длительное время без признаков заболевания.

Ни один из 32 больных с внегонадными несеминомными ГО не выздоровел в отличие от 30 из 100 пациентов с тестикулярной несеминомой и 2 из 3 с внегонадной семиномой.

На основании данного исследования режимы с включением ифосфамида - прежде всего VeIP - стали своего рода стандартом 2-й линии ХТ после прогрессирования на комбинации ВЕР.

Тем не менее достигнутые результаты нельзя признать удовлетворительными.

Представляются 2 перспективных пути их улучшения: применение новых препаратов или включение их в существующие комбинации, а также интенсификация терапии.

Новые препараты в лечении рецидивов герминогенных опухолей (ГО)

Паклитаксел

Первым из препаратов "новой генерации", вошедших в арсенал химиотерапевта для лечения ГО, стал паклитаксел.

Механизм его действия заключается в стимуляции микротрубочек и подавлении их деполимеризации, в результате чего создается блок делящихся клеток в фазе G2/M.

Паклитаксел показал эффективность на клеточных линиях ГО.

C. Bokemeyer и соавторы, применив паклитаксел в монотерапии у 24 больных с первым или вторым рецидивом ГО, достигли ремиссий у 25% пациентов с медианой продолжительности эффекта 8 (3-16+) мес.

Основными признаками токсичности были гранулоцитопения и периферическая полинейропатия.

Схожие результаты получены и при комбинации паклитаксела (175-225 мг/м2) с цисплатином (100 мг/м2): из 16 больных с рецидивными несеминомными ГО, не достигших полного эффекта на индукционном режиме, непосредственная эффективность составила 25%.

Однако длительная ремиссия сохранилась лишь у 1 пациента.

Применение паклитаксела в монотерапии 3-й линии оказалось малоэффективным: объективного эффекта (ОЭ) удалось достигнуть лишь у 2 (11%) из 18 больных, а медиана общей выживаемости (ОВ) составила 14 нед.

Эффективность и умеренная токсичность паклитаксела логичным образом привели к комбинации его с двумя другими эффективными препаратами - ифосфамидом и цисплатином (режим TIP) у 46 пациентов с прогностически благоприятным первым рецидивом ГО (локализация первичной опухоли в яичке, чувствительность к цисплатину, получили 4 курса комбинации TIP).

Первоначально режим применялся следующим образом: паклитаксел в дозе 175-250 мг/м2 в 1-й день, ифосфамид - 5 г/м2 в 1-й день и цисплатин - 100 мг/м2 в 1-й день при поддержке гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (ГКСФ), однако в дальнейшем был модифицирован: паклитаксел - 250 мг/м2 24-часовая инфузия в 1-й день; ифосфамид - 1500 мг/м2 на 2-5-й дни; цисплатин - 25 мг/м2 на 2-5-й дни.

У 36 (78%) из 46 пациентов отсутствуют признаки болезни при медиане наблюдения 52 мес.

При использовании комбинации также продемонстрирована необычно высокая эффективность (56% полных эффектов) у больных с поздними (больше 2-х лет) рецидивами, обычно рефрактерных к ХТ.

В настоящее время в Европе проводится проверочное исследование (EU-99012) эффективности этой комбинации в популяции больных, анализируемой в исследовании VeIP Университета Индианы.

В 2005 г. были представлены результаты по применению во 2-й линии ХТ режима паклитаксел - 175 мг/м2 1-й день, ифосфамид - 1 г/м2 1 - 5-й дни и цисплатин - 20 мг/м2 1 - 5-й дни.

Из 43 пациентов прогрессирование в течение года отсутствовало у 38%.

В группе хорошего прогноза по Memorial Hospital (n=26) прогрессирования в течение года не отмечено у 43% пациентов по сравнению с 29% в группе плохого прогноза (n=17).

Режим оказался довольно токсичным. Во 2-м консенсусе Европейской группы по лечению ГО данный режим признан стандартной схемой 2-й линии ХТ наряду с VIP и VeIP.

Другим новым эффективным препаратом в лечении рецидивов герминогенных опухолей (ГО) оказался гемцитабин - антиметаболит дезоксицитидина.

В двух исследованиях, включавших 33 и 21 пациента с несеминомными ГО (более половины которых были абсолютно рефрактерны к цисплатину), гемцитабин показал 19 и 15% непосредственной эффективности соответственно.

В экспериментальных работах выявлен синергизм паклитаксела и гемцитабина.

Так, применение паклитаксела - 110 мг/м2 и гемцитабина - 1000 мг/м2 (оба препарата в 1, 8, 15-й дни каждые 4 нед) у 30 больных с рецидивами ГО, признанных инкурабельными, позволило достичь 21% частоты ОЭ.

Сохраняются 2 полные ремиссии продолжительностью 15 и 25 месяцев.

Итальянские исследователи в качестве 3-й линии ХТ использовали у 20 больных комбинацию паклитаксела (80 мг/м2), гемцитабина (800 мг/м2) и цисплатина (50 мг/м2), прием в 1-й и 8-й дни. ОЭ отмечен в 50% случаев, в том числе полный эффект - у 5 пациентов.

Длительность частичных ремиссий была короткой. Токсичность была выражена в основном миелосупрессией.

Оксалиплатин

В 90-х годах в клиническую практику вошло новое производное платины - оксалиплатин.

Препарат обладает неполной резистентностью с цисплатином и, в отличие от последнего, практически лишен нефротоксичности, а нейротоксичность носит обратимый характер.

В исследованиях на клеточных линиях ГО выявлена его сходная с цисплатином эффективность у цисплатинчувствительных опухолей.

Однако на умеренно резистентных линиях оксалиплатин продемонстрировал большую активность, чем цисплатин.

Применение препарата у 32 рефрактерных к ХТ больных позволило достигнуть 4 (13%) частичные ремиссии, причем 3 из этих пациентов не ответили на ранее проведенную высокодозную химиотерапию (ВДХТ).

Несмотря на то что все эффекты были непродолжительны, представилось перспективным изучение оксалиплатина в комбинациях во 2-й линии терапии.

Французские исследователи применили комбинацию оксалиплатина (130 мг/м2) и цисплатина (100 мг/м2 каждые 3-4 нед) с одним из альтернативных препаратов (ифосфамид, вепезид, эпирубицин, винорельбин или дактиномицин) у 13 больных (8 из них с прогрессированием в процессе предыдущей ХТ).

ОЭ составил 54%, а оба больных с полной регрессией оставались без признаков прогрессирования в течение 5 лет.

Использование комбинации оксалиплатина (130 мг/м2 в 1-й день) и гемцитабина (1000 мг/м2 в 1-й, 8-й дни) у 29 рефрактерных к цисплатину пациентов позволило достигнуть ОЭ у 38%, а 5 больных остаются без признаков прогрессирования заболевания свыше 5 месяцев.

В 2004 г. были представлены 2 работы по применению аналогичной комбинации оксалиплатина и гемцитабина (GEMOX) у больных с цисплатин-рефрактерными ГО.

Частота гематологической токсичности была схожа (нейтропения III-IV степени 54-62%, тромбоцитопения III-IV степени 48-41%, анемия 11-21%, фебрильная нейтропения 9-10%).

Греческим исследователям удалось добиться ОЭ у 32% (9/29) больных, из них у 14% (4/29) - полного эффекта.

Общая выживаемость составила 8,3 мес (при полном эффекте больные живы без признаков болезни от 14+ до 28+ месяцев).

Интересно, что у всех достигших частичной ремиссии в дальнейшем отмечено прогрессирование, также ни один пациент со средостенной локализацией первичной опухоли не ответил на терапию GEMOX.

Во втором исследовании ОЭ наблюдался у 16 (46%) из 35 пациентов, в 3 случаях зафиксирован полный эффект.

Исследователи из Италии сообщили о применении 3-компонентного режима (паклитаксел, гемцитабин, оксалиплатин) в виде еженедельных инфузий.

У большинства больных пришлось редуцировать дозы из-за токсичности комбинации. Ее эффективность оказалась не на высоте - зафиксирован лишь 1 (11%) частичный эффект.

В дальнейшем данный режим был модифицирован: паклитаксел (80 мг/м2) в 1-й и 8-й дни, гемцитабин (800 мг/м2) в 1-й и 8-й дни, оксалиплатин (130 мг/м2) в 1-й день 3-недельного курса.

Исследователи определили эффективность режима у больных с цисплатин-рефрактерными рецидивами или прогрессированием после ВДХТ.

ОЭ составил 51%, включая 12% частичных маркер-положительных регрессий. Основной вид токсичности - гематологическая: у 49% - тромбоцитопения, у 15% - лейкопения III-IV степени.

Французские исследователи применяли комбинации паклитаксела в дозе 175 мг/м2 и оксалиплатина - 130 мг/м2 у 26 больных, ранее получивших от 2 до 5 линий Х Т.

В этой прогностически крайне неблагоприятной группе удалось добиться 1 частичного ответа, у 2 пациентов в дальнейшем была резецирована остаточная опухоль.

Ингибитор фермента топоизомеразы II этопозид является одним из основных препаратов в лечении герминогенных опухолей (ГО).

Новый полусинтетический препарат иринотекан, в основе механизма действия которого лежит блок фермента топоизомеразы I, показал активность на перевиваемых ГО у мышей.

Кроме того, отмечен высокий уровень топоизомеразы I в резидуальных массах ГО после ХТ.

Японские исследователи представили данные по применению комбинации иринотекана (100 мг/м2 каждые 2 нед или 200 мг/м2 каждые 4 нед) с производными платины: цисплатином (20 мг2 в 1-5-й дни, n=11) или недаплатином (100 мг/м2 каждые 4 нед, n=7).

ОЭ составил 50%. 10 пациентам из 17 в дальнейшем выполнена операция. 3 и 5-летняя выживаемость составила 64 и 53% соответственно.

Токсичность режима оказалась значительной: тромбоцитопения II-IV степени, а также нейтропения III-IV степени наблюдались у всех больных, а фебрильные нейтропении развились у 27% пациентов.

Диссонансом столь высоким результатам этого исследования прозвучали данные схожего исследования из Германии, где применялся иринотекан в монотерапии. Ни у кого из 15 больных не зафиксировали ни одного ОЭ.

Интересным также представляется сообщение о совместном применении оксалиплатина и иринотекана в качестве 3-й линии ХТ ГО.

В эксперименте был показан синергизм препаратов, который, по-видимому, связан с модификацией резистентности опухоли к препаратам платины.

Основываясь на этих данных, 18 пациентов с рефрактерными ГО были пролечены комбинацией оксалиплатина (85 мг/м2 в 1-й и 15-й дни) и иринотекана (80 мг/м2 в 1, 8, 15-й дни каждые 4 нед).

Несмотря на поддержку ГКСФ, имела место выраженная гематологическая и гастроинтестинальная токсичность, вследствие чего больные в среднем получили всего по 2 курса. ОЭ зафиксирован у 40%, включая полный у 4 (22%) больных.

Обобщая результаты применения иринотекана в лечении ГО, можно отметить его неэффективность в монотерапии.

Наряду с высокой токсичностью комбинаций с его включением иринотекан представляется малоперспективным препаратом.

М.Ю. Федянин, А.А. Трякин, С.А. Тюляндин


Герминогенные опухоли (ГО) - довольно редкое заболевание, составляющее не более 1% всех злокачественных опухолей у мужчин.

Система для проведения внутрисосудистого ультразвукового исследования (ВСУЗИ) состоит из специального катетера со встроенным на его кончике.

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из сложнейших проблем в лечении больных с сердечно-сосудистой патологией. Разработка.

СМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Год утверждения 2018

Профессиональные ассоциации

  • Ассоциация онкологов России
  • Российское общество клинической онкологии

Оглавление

1. Краткая информация

Герминогенные опухоли – группа злокачественных опухолей, исходящих из герминативного эпителия.

Причина четко не установлена.

Повышении риска при экзогенной гиперэстрогении:

  • внутриутробная на фоне гестозов;
  • поступление с пищей фитоэстрогенов.

Ассоциированные с возникновением ГО факторы:

  • крипторхизм (риск повышается в 5-10 раз);
  • бесплодие (в 10-20 раз);
  • синдром тестикулярной дисгенезии;
  • ГО у родственника первой степени родства (в 5-10 раз).

Герминогенные опухоли 0,5% от всех опухолей мужчин.

В возрасте 20-25 лет самые частые ЗНО, как и лимфома.

  • ≈90% в яичке
  • забрюшинное пространство
  • переднее средостение
  • головной мозг

В РФ нет ГО внегонадной локализации.

В 2012 году ГО в России:

  • 1 330 новых случаев;
  • 400 больных умерло.

Злокачественное новообразование сердца, средостения и плевры (C38):

C38.1 Переднего средостения;

C38.2 Заднего средостения;

C38.3 Средостения неуточненной части;

C38.8 Поражение сердца, средостения и плевры, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций.

Злокачественное новообразование забрюшинного пространства и брюшины (C48):

C48.0 Забрюшинного пространства;

C48.8 Поражение забрюшинного пространства и брюшины, выходящее за пределы одной и более вышеуказанных локализаций.

Злокачественное новообразование яичка (C62):

C62.0 Не опустившегося яичка;

C62.1 Опущенного яичка;

C62.9 Яичка неуточненное.

9061/3 Семинома, БДУ

9062/3 Семинома, анапластическая

9063/3 Сперматоцитарная семинома

9064/2 Внутриканальцевые (интратубулярные) злокачественные зародышевые клетки

9065/3 Герминогенная опухоль, несеминомная

9070/3 Эмбриональный рак, БДУ

9071/3 Опухоль желточного мешка

9080/0 Тератома, доброкачественная

9080/1 Тератома, БДУ

9080/3 Тератома, злокачественная, БДУ

9082/3 Злокачественная тератома, недифференцированная

9083/3 Злокачественная тератома, промежуточная

9084/0 Дермоидная киста, БДУ

9084/3 Тератома со злокачественной трансформацией

9085/3 Смешанная герминогенная опухоль

Стадирование по классификации TNM.

Стадирование по классификации International Germ Cell Cancer Collaborative Group (IGCCCG):

  • внегонадных опухолей забрюшинного пространства;
  • внегонадных опухолей средостения;
  • ГО IS стадии,
  • ГО II стадии,
  • ГО III стадии.

Смотри оригинал документа

2. Диагностика

Выявления факторов, влияющих на выбор тактики лечения.

Физикальный осмотр с пальпацией яичек.

  • Развернутый клинический анализ крови
  • Развернутый биохимический анализ крови
  • АФП
  • ХГЧ
  • ЛДГ
  • Исследование свёртывающей системы крови
  • Анализ мочи

УЗИ яичек датчиком 7,5МГц

КТ органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза с контрастированием.

КТ отчасти может заменить:

  • УЗИ органов брюшной полости
  • рентгенография ОГК в двух проекциях.

МРТ головного мозга с контрастированием:

  • при ХГЧ свыше 50 000 мМЕ/мл;
  • при множественных метастазах в легких – высокий риск поражение ЦНС.

Остеосцинтиграфия при подозрении на метастатическое поражение костей скелета.

Биопсия под контролем УЗИ/КТ при внегонадной локализации первичной опухоли.

Параметры гистологического исследования удаленного опухолевого препарата:

1. гистологическое строение по классификации ВОЗ;
2. размеры опухоли;
3. рТ - лимфоваскулярная инвазия, распространение в rete testis, оболочки яичка, семенной канатик;
4. рN - общее число исследованных и поражённых лимфоузлов;
5. поражения края резекции семенного канатика;
6. лечебный патоморфоз (после ХТ).

Лечится как несеминомная ГО:

  • когда при повышении АФП гистологическое заключение указывает семиному;
  • ХГЧ более 200 мМЕ/мл позволяет заподозрить несеминомный компонент.

Биопсия здорового контралатерального яичка при его атрофии (объем

3. Лечение

Химиотерапия - комбинации цитостатиков:

  • цисплатин
  • этопозид
  • блеомицин
  • карбоплатин
  • ифосфамид
  • паклитаксел
  • гемцитабин
  • оксалиплатин

Хирургическое лечения при разных стадиях:

  • орхофуникулэктомия (ОФЭ)
  • забрюшинная лимфаденэктомия
  • удаление опухоли средостения
  • резекция легких
  • резекция печени

Лучевая терапия (дистанционная, стереотаксическая) редко рекомендуется при ГО.

На первом этапе выполнение ОФЭ.

Несеминомные ОГ

Адъювантная ХТ:

  • ФР 50% рецидивов - лимфоваскулярная инвазия;
  • 1 курс ВЕР с 5-летней безрецидивной 97% и 99% общей выживаемости.

  • при возможности и желании пациента интенсивно наблюдаться;
  • при отказе от наблюдения - профилактическаянервосберегающая забрюшинная лимфаденэктомия (НС-ЗЛАЭ).

Семинома

  • первичная опухоль более 4 см,
  • инвазия в rete testis.

После ОФЭ динамическое наблюдение по протоколу не менее 5 лет.

При невозможности/нежелании наблюдения на выбор:

  • лучевая терапия на парааортальные лимфоузлы CОД 20Гр;
  • АХТ 1 курс карбоплатина AUC7 с предварительной консервацией спермы.

На первом этапе выполнение ОФЭ.

Основным видом лечения - химиотерапия.

Выбор терапии по прогностической классификации IGCCCG:

  • благоприятный прогноз - 3 курса ВЕР или 4 курса ЕР;
  • промежуточный и неблагоприятный прогноз - 4 курса BEP, альтернатива - 4 курса PEI.

Зрелая тератома с нормальными АФП и ХГЧ:

  • радикальное хирургическое вмешательство,
  • химиотерапия не требуется.

ХТ каждые 3 недели, считая от начала предыдущего курса.

Возможна задержка очередного курса при наличии:

  • инфекции,
  • нейтропении менее 500/мкл,
  • тромбоцитопении менее 50 000/мкл.

Профилактически Г-КСФ при наличии на предшествующем курсе ХТ:

  • фебрильной нейтропении,
  • нейтропении IV степени более 7 дней,
  • осложненной инфекцией нейтропении IV степени.

Профилактическое применение антикоагулянтов в 1-й линии:

  • при метастазах более 3,5см в забрюшинных лимфоузлах;
  • неблагоприятный прогноз по IGCCCG.

Редукция 1-го курса у пациентов в тяжелом состоянии, обусловленном распространенностью опухолевого процесса.

Режимы первой линии химиотерапии

ЕР:

4 курса – благоприятный прогноз (при противопоказаниях к блеомицину),

длительность курса – 21 день

  • этопозид 100 мг/м 2 в/в, 40 мин1-5 дни
  • цисплатин 20 мг/м 2 в/в, 1 час я на фоне гидратации 1-5 дни

ВЕР:

3 курса – благоприятный прогноз, 4 курса – промежуточный/ неблагоприятный прогноз,

длительность курса – 21 день

  • блеомицин 30 мг в/в, 2-20 мин. 1,3,5 дни
  • этопозид 100 мг/м 2 в/в, 40 мин. 1 -5 дни
  • цисплатин 20 мг/м 2 в/в, 1 час на фоне гидратации 1-5 дни

PEI:

4 курса – промежуточный/ неблагоприятный прогноз (при противопоказаниях к блеомицину как альтернатива ВЕР),

длительность курса – 21 день

  • этопозид 75 мг/м 2 в/в, 40 мин. 1-5 дни
  • ифосфамид 1200 мг/м 2 в/в, 1-2 часа 1-5 дни
  • цисплатин 20 мг/м 2 в/в, 1 час на фоне гидратации 1-5 дни
  • месна в/в, струйно перед, через 4 и 8 часов после ифосфамида 1-5 дни

Режимы второй линии химиотерапии

TIP:

4 курса – предпочтительный режим второй линии,

длительность курса – 21 день

  • ифосфамид 1500 мг/м 2 в/в, 1-2 часа 2-5 дни
  • цисплатин 25 мг/м 2 в/в, 1 час на фоне гидратации 2-5 дни
  • месна в/в, струйно перед, через 4 и 8 часов после ифосфамида 2-5 дни
  • паклитаксел # 175 мг/м 2 в/в, 3 часа 1 день
  • филграстим 5 мкг/кг п/к 6-15 дни

VeIP:

4 курса – стандартный режим второй линии,

длительность курса – 21 день

  • ифосфамид 1200 мг/м 2 в/в, 1-2 часа 1-5 дни
  • месна в/в, струйно перед, через 4 и 8 часов после ифосфамида 1-5 дни
  • цисплатин 20 мг/м 2 в/в, 1 час на фоне гидратации 1-5 дни
  • винбластин 0,11 мг/кг в/в струйно 1,2 дни
  • филграстим 5 мкг/кг п/к 6-15 дни

Режимы третьей линии химиотерапии

TGO:

длительность курса – 21 день

  • паклитаксел 80 мг/м 2 в/в, 1 час 1,8 дни
  • гемцитабин 800 мг/м 2 в/в, 30 мин 1,8 дни
  • оксалиплатин 130 мг/м 2 в/в, 2 часа 1 день

GemOX :

4 курса, длительность курса – 21 день

  • гемцитабин 1000 мг/м 2 в/в, 30 мин 1,8 дни
  • оксалиплатин 130 мг/м 2 в/в, 2 часа 1 день

А. Метастатическое поражение головного мозга

На первом этапе 4 курса ВЕР или PEI.

При полном эффекте ХТ в головном мозге дальнейшее лечение не показано.

Локальные методы (лучевая терапия, хирургия):

  • не определено значение при резидуальных метастазах,
  • улучшают выживаемость при добавлении к 2-3 линии ХТ второй-третьей, но не 1-й линии.

Б. Тяжелое (статус ECOG 3-4) состояние первичных пациентов вследствие массивной распространенности

Высокая частота осложнений первого курса ХТ, особенно при хориокарциноме с ХГЧ от 50000мМЕ/мл:

  • распад опухоли;
  • кровотечение;
  • инфекция.

Для стабилизации состояния пациента 1 курс ХТ:

  • редукция на 40-60% и дробное введение ЕР;
  • монотерапия карбоплатином AUC 7 с профилактикой Г-КСФ.

После улучшения состояния пациента, обычно на первой неделе, ХТ в соответствие с прогнозом IGCCCG.

  • перед каждым курсом ХТ опухолевые маркеры;
  • по окончании ХТ – КТ исходных зон поражения.

  • после ХТ остаточные образования более 1см рекомендуется удалить;
  • оптимальное время хирургического вмешательства – 4-6 недель после ХТ;
  • при поражении нескольких анатомических областей удаление начинается с зоны максимального поражения;
  • при полном регрессе - наблюдение;
  • некроз или тератома в резецированной резидуальной опухоли – наблюдение;
  • при жизнеспособной злокачественной ткани в радикально резецированной опухоли - 2 курса TIP.

резидуальные метастазы 3см - ПЭТ-КТ через 8 недель после завершения ХТ:

при повышенном РФП - хирургическое лечение,
при отсутствии накопления - наблюдение.

  • резекция метастазов;
  • при невозможности резекции - биопсия.

  • оптимально - 4 цикла TIP: повышение выживаемости у 25% несеминомной и у половины с семиномой;
  • альтернатива - PEI и VeIP;
  • высокодозная ХТ не улучшает результаты, но может применяться в центрах, имеющих опыт ее проведения.

Хирургическое удаление всей резидуальной опухоли:

  • после завершения ХТ;
  • при росте маркеров на ХТ и локализации опухоли в одной анатомической области;
  • бессмысленно при бурном прогрессировании с ростом ХГЧ;
  • при поздних рецидивах - более 2 лет после ХТ и возможности R0-резекции;
  • при невозможности резекции позднего рецидива – 2-я линия ХТ с последующей хирургией.

4. Реабилитация

По общим принципам реабилитации после хирургических вмешательств и/или химиотерапии.

5. Профилактика

Профилактика и ранняя диагностика с привлечением профильных специалистов поздних осложнений химиотерапии:

  • сердечно-сосудистых заболеваний,
  • метаболического синдрома,
  • гипогонадизма,
  • инфертильности,
  • легочной токсичности и др.

Физикальный осмотр, опухолевые маркеры:

  • ежемесячно 1-й год,
  • каждые 2 месяца 2-й год,
  • каждые 3 месяца 3-й год,
  • каждые 4 месяца 4-й год,
  • каждые 6 месяцев 5-й год,
  • далее – ежегодно.

УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и пахово-подвздошных областей:

  • каждые 2 месяца 1-й год,
  • каждые 3 месяца 2-й год,
  • каждые 4 месяца – 3-й и 4-й годы,
  • далее ежегодно.

Рентгенография ОГК - каждый второй визит.

Физикальный осмотр, опухолевые маркеры, УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и пахово-подвздошных областей:

  • каждые 2–3 месяца 1-й год,
  • каждые 3 месяца 2-й год,
  • каждые 4 месяца 3-й и 4-й годы,
  • каждые 6 месяцев 5-й год,
  • далее ежегодно.

Прогресс в лечении герминогенных опухолей
К.м.н. А.А. Трякин (Москва)
XV Российский онкологический конгресс
(15-17 ноября 2011 г., Москва)

Доброе утро! Вообще приятно, что такой интерес к герминогенным опухолям. То не приходилось докладывать несколько лет, а то в течение одного дня я делаю уже второй доклад на эту тему.

Вообще-то очень такой приятный топик для рассказа, особенно в контексте прогресса лечения. Потому что, наверное, нигде при солидных опухолях, кроме трафабластической болезни, не было такого прогресса, который достигнут в лечении герминогенных опухолей.

Было множество попыток разработать новые комбинации, чтобы еще улучшить результаты лечения. Увеличивали дозу цисплатина вдвое, применяли альтернирующие режимы, меняли блиоцин на ифосфамид, вводили циклофосфан, дуксерубицин, ультернирующие режимы. Но, тем не менее, все эти режимы оказывались токсичными, эффективность терапии была не лучше, чем достигалась в стандартном режиме ВЕР. Поэтому, на сегодняшний момент четыре курса ВЕР – стандартное лечение пациентов с промежуточным и неблагоприятным прогнозом.

Вот создание этой прогностической классификации явилось большим подспорьем в понимании результатов многочисленных исследований и в прогнозировании течения заболевания у каждого заболевания, потому что на основании прогностической группы нескольких факторов мы можем подобрать наиболее оптимальный и наименее токсичный режим лечения. Ну вот, по данным нашего опыта можно посмотреть, как распределяются результаты лечения – эта классификация хорошо работает. На сегодняшний день можно вылечит более 90% больных с хорошим прогнозом, под 80% больных с промежуточным прогнозом и половину пациентов с неблагоприятным прогнозом.

При благоприятном прогнозе, это чуть более половины всех пациентов, удается вылечить более 90% всех больных. В принципе, улучшить результаты уже, скорее всего, невозможно. И на сегодняшний день речь идет уже о снижении токсичности в этой группе пациентов. Мы вообще не привыкли, особенно в нашей стране, смотреть на отдаленные результаты с точки зрения токсичности того, что мы применяем. При многих опухолях основной задачей у нас естественно является излечение. Но там, где излечение может быть достигнуто наименьшими усилиями, то именно эти режимы и должны применятся. Дело в том, что применение четырех курсов ВЕР – вроде не токсичное лечение, достоверно приводит к риску сердечно — сосудистых заболеваний, в 3 раза возрастает риск инфаркта миокарда, возрастает в несколько раз риск развития вторичных опухолей, включая и индуцированные вторичные лейкозы, нефротоксичность, нейролейкозы, синдром Рейно, бесплодие.… На самом деле. Огромное количество осложнений. Поэтому предпринимались самые различные усилия, в частности по уменьшению курсов химиотерапии. Было показано, что можно применять три курса ВЕРа, вместо четырех курсов IP. За счет введения блиоцина, соответственно получается меньше экспозиция по цисплатину и по итопазиту и, за счет этого уменьшение токсичности и отдаленной токсичности за счет редукции курсовой дозы. Это было показано в двух исследованиях, поэтому на сегодняшний момент у больных с благоприятным прогнозом три курса ВЕР или четыре курса IP является стандартной терапией.

Было проведено несколько исследований по высокодозной химиотерапии. К сожалению, большинство из них не смогли набрать запланированное количество больных в связи с плохим набором в эти исследования, и они закрывались досрочно.

В целом ситуация получается следующая: высокодозная химиотерапия в первой линии не улучшает отдаленных результатов - это по данным американских исследований интергрупп TRAIL и по данным европейского исследования. В европейском исследовании были получены тенденции к улучшению результатов – исследование IRTC. однако они набрали лишь половину пациентов от запланированного количества, поэтому это исследование всерьез не воспринимается. Кроме того, хотелось бы обратить внимание на опубликованные в этом году исследования IRТC, где стандартный режим ВЕР сравнивался с режимом TIBEP, где к комбинации ВЕР добавлялся паклитаксел – 175 мг/м 2 . Это первые позитивные исследования за последние, наверное, больше чем 10 лет в лечении герминогенных опухолей.

Добавление паклитаксела в группе промежуточного прогноза по классификации IDCJ привело к достоверному увеличению времени допрогрессирования и поэтому, если вы имеете опыт нормальной поддерживающей терапии – так как это более токсичное лечение, то у больных с промежуточным прогнозом возможно применение вот этой комбинации TIBEP.

При первой стадии заболевания для семиномы стандартное лечение было и остается оргфуниклоктамии, риск прогрессирования 15-20%. Исторически все начиналось с лучевой терапии, которая проводилась так называемая доклеак лучевая терапия, на параартальные узлы, на подвздошные лимфоузлы на стороне поражения — давалось 30 грей. Все это откликалось в дальнейшем значительным повышением риска сердечно — сосудистых заболеваний, вторичных опухолей и саркомы возникали в этих местах, повышался рак желудка, даже почему то рак щитовидной железы повышался в несколько раз, хотя это далеко было от облучения и бесплодие, в том числе за счет облучения рассеянной радиацией противоположного яичка.

В дальнейшем решили уменьшить до 20 грей – точно такие же результаты, частота рецидивов снизилась примерно до 3%. Чуть позже появилась такая опция, как один курс карбоплатина, который является с точки зрения отдаленной токсичности более благоприятным лечением, чем лучевая терапия, те же самые 3% рецидивов, вместо 15-20. Но в мире сейчас с целью редукции потенциального вреда одного курса карбоплатина, ведь легче химиотерапии сложно представит: полчаса капельниц – 800 тыс.мг карбоплатина разово. Но даже эта химиотерапия, возможно, несет в себе вред, который еще до конца не изучен в долгосрочном плане. И большинство исследователей готовы пойти на больший риск рецидивов у пациентов, что требует более частого наблюдения с их стороны, большего капиталовложения для того, чтобы, если они зарецидивируют, то начать уже системную химиотерапию, которая уже вылечит практически каждого из них. Какая бы опция не применялась, общая выживаемость этих пациентов составляет 100%.

То же самое мы имеем при несименоме. В зависимости от отсутствия или наличия сосудистой инвазии, прогрессирование при первой стадии составляет 25-50%. Исторически начинали с забрюшинной лимфаденэктомии, которая выполнялась сначала билатерально, потом односторонне, нервосберегающая была. Частота рецидивов – в районе 5%, как правила метастазы реализовывались уже в легких. Начиналось все с билатеральной забрюшинной лимфаденэктомии. Основная ее проблема – это высокая частота развития ретроградной эякуляции, которая достигала 90%. В дальнейшем было показано, чтобы сохранить фертильность этих больных, чтобы сохранить нормальную ретроградную эякуляцию, не нужно удалять с двух сторон – стали выполнять односторонние забрюшинные лимфаденэктомии. К тому же в последние годы появилась техника нервосберегающих забрюшинных лимфаденэктомий, когда выделяются нервы отвечающие за ферентные волокна, за эякуляцию.

Таким образом, риск ретроградных эякуляций снизился до 5%. Поэтому можно выполнить забрюшинную лимфаденэктомию, но от этого уже сейчас отказываются, можно провести один или два курса ВЕР, а начинали с двух ВЕРов. Потом, опять же, с целью уменьшения отдаленной токсичности перевели на один курс ВЕРа. Либо, к чему склоняется большинство исследователей, этих пациентов можно наблюдать. Т.е. при какой еще опухоли вы можете рекомендовать пациенту наблюдение с риском прогрессирования 50%. А во многих клиниках, например, в Канаде это на сегодняшний момент является стандартом, т.е. пациенты с риском прогрессирования в 50% отпускают наблюдать только для того, чтобы не дать ему 1-2 курса химиотерапии. Потому что 50% больных за зря получат эту ненужную химиотерапию, т.е. лучше мы дождемся прогрессирования, поймаем в начальной стадии, когда у него будет хороший прогноз, и тремя курсами химиотерапии его вылечим. Вылечивается все равно 100% больных. Т.е. все наши движения направлены на то, чтобы уменьшить отсроченную токсичность пациентов.

Второй важной составляющей является хирургическое лечение этих опухолей. Важно удаление всей резидуальной опухоли при несименомах после проведенной терапии. Поэтому чаще всего выполняется забрюшинная лимфаденэктомия, резекции легкого. Остальные метастазы удаляются уже значительно реже. На сегодняшний момент более менее признанным является удаление резидуальной опухоли более 1 см. Раньше еще думали удалять и до 2 см может быть нужно оставлять. Ну, вот по нашим данным в забрюшинных лимфоузлах при резидуальной опухоли 1-2 см у 17% больных уже обнаруживается или неспособная злокачественная опухоль, либо тератома, что тоже требует удаления. Поэтому то, что больше 1 см должно быть удалено.

И вот, что дает хирургия. Например, по нашему опыту нашего отделения, где 249 пациентам была выполнена забрюшинная лимфаденэктомии. В зависимости от патоморфологических находок в резидуальной опухоли получилось, что длительной безрецидивной выживаемости удается достичь даже при наличии живой опухоли у 60% больных. А живая опухоль имела место у 18% больных, большинство – это некроз — 48% больных некрозом и у них самый лучший показатель выживаемости – 87%, или тератома – это каждый третий больной имеет тератому после проведенной химиотерапии. Наличие тератомы не ухудшает отдаленные результаты – те же самые 86%. Т.е. даже при остаточной опухоли, при рефрактерной болезни, т.е. когда остались живые клетки проведение оперативного вмешательства в забрюшинном пространстве позволяет вылечит 60% больных. Поэтому оставляя не удаленные забрюшинные лимфоузлы, врач заведомо ухудшает течение болезни.

Важно удаление всей резидуальной опухоли, поэтому важно выполнение мультиорганных резекций. Часто приходится выполнять протезирование магистральных сосудов той же забрюшинной лимфоузлы чаще всего, что лимитирует хирургов – это вовлечение аорты или нижней полой вены.

Эти слайды предоставлены Игорем Александровичем Фанштейном, который оперировал нашего пациента.

Или вот здесь уникальный случай. Это было выполнено протезирование и аорты, и нижней полой вены у одного больного.

Увеличивая свой опыт, накапливая материал, анализируя его любая клиника начинает потихоньку, даже продолжая делать те же самые схемы, те же самые препараты, будет улучшать свои результаты лечения. Вот мы проанализировали свои данные - разделили, например, пациентов, которые до 1997 года получали терапию и после 1997. И мы видим, что в неблагоприятной прогностической группе, применяя те же самые режимы ВЕР, PE, S-BOP пятилетняя выживаемость улучшилась с 39% до 54%. В группе хорошего прогноза удалось увеличить пятилетнюю выживаемость с 87% до 95%.

Если говорить о США, то популяционная выживаемость – это на все стадии, в США составляет порядка 96-97%. К сожалению, в России ситуация с герминогенными опухолями отвратительная – все, что я сейчас рассказывал, весь этот прогресс…такое впечатление, что он прошел мимо нашей страны. Точных данных по статистике обнаружить невозможно. Приходиться их получать вот таким вот заковыристым путем. Например, в 2004 году, известно, что было 1196 случаев больных раком яичка и 476 случаев больных раком полового члена. Причем здесь половой член? А притом, что смертность дается от двух этих заболеваний вместе. Т.е. по нашей статистике невозможно вычислить, сколько умерло больных от рака яичка, а известно сколько вкупе. Если допустить, что умерло 50% больных раком полового члена, а, в принципе, оно так и получается, то по нашим данным у нас вылечено лишь 57% больных всех опухолей яичка, это включая первые стадии. А первые стадии составляют 50% всех опухолей. Это там, где вообще 100% должно вылечиваться. Если говорить о метастатически герминогенных опухолях, то вот известны данные из Санкт-Петербурга, что только каждый третий больной с метастатически герминогенной опухолью вылечивается. В Мордовии, например, были предоставлены данные, что 21% больных с герминогенными опухолями вылечивается. Т.е. эти результаты соответствуют мировому опыту 20-30 летней давности.

Поэтому, если вот это все перевести на абсолютное число, получается, что своим правильным лечением, если бы мы все в нашей стране делали правильно, то смогли бы спасать ежегодно около 400 пациентов, как правило, молодых ребят.

Ну, вот опять же иллюстративный интересный материал — это был по Евросоюзу в 2007 году опубликован. Естественно, что в Евросоюзе, там в Швейцарии, Йоркшире, Нидерландах все хорошо – 90% несименом популяционно вылечиваются. Наихудшая выживаемость была в Эстонии. Но это не с точки зрения показать, что в Эстонии все плохо. Просто это единственная союзная республика, которая на тот момент вошла в этот регистр. И, собственно, здесь предоставлены результаты лечения, когда Эстония была еще в составе СССР и думаю, что Эстония отличалась далеко не худшим состоянием онкологической помощи, чем многие другие наши области. Мы видим, что вылечивали на тот момент лишь 47% больных несименом со всеми стадиями.

Причины низких результатов лечения в России. Давайте, не будем обманывать друг друга. Это не та опухоль, где нужны дорогостоящие таргетные препараты, не та опухоль, где нужно дорогостоящее особенное оборудование. Причина – в низкой квалификации специалистов. Если говорить о химиотерапевтах, то проблема эта в нарушении проведения стандартного режима ВЕР, который стандартный уже много лет, написан во всех учебниках и не менялся за последние лет 20. Однако, видим каждый день, как заменяют эффективный цисплатин на менее эффективный карбоплатин, даже на оксалиплатин. Даже в Москве попадались такие пациенты; когда имеет место снижение доз препаратов; удлинение интервалов — свыше трех недель между курсами. В нашей, например, принято, что мы откладываем начало очередного курса, если число нейтрофилов ниже 500 и тромбоцитопения ниже 75 тыс. если у пациента 500-600 нейтрофилов, мы начинаем очередной курс. Поэтому все эти нарушения приводят в итоге к снижению интенсивности терапии.

И то же самое о хирургии. Если химиотерапию более-менее в последние годы начинают проводить, то с удалением резидуальной опухоли ситуация в стране просто отвратительная. Не понятно с чем это связано. Хирурги, с одной стороны, по-моему не умеют выполнять забрюшинные лимфаденэктомии, с другой стороны – химиотерапевты не очень то и настаивают, что это нужно делать, не объясняют важность удаления хирургам, а хирурги не понимают для чего нужно делать забрюшинные лимфаденэктомии, если у него есть метастазы в легких, метастазы в головном мозге, зачем нужно удалять, если он десиминированный. Это все нужно объяснять, мы через все это тоже проходили в нашем отделении.

Поэтому важно создание такой мультидисциплинарной группы в каждом центре или не в каждом центре, но хотя бы создание 2-3-4 центров на территории России, которые могли бы аккумулировать этих пациентов или хотя бы пациентов с метастатически плохим прогнозом. Хочется сказать, что в нашем центре первым, кто все это начал был Аус Михайлович Гарин, который впервые привез тогда данные по цисплатину из-за рубежа в конце 70-х годов. Все это было продолжено Сергеем Алексеевичем Тюлягиным и уже сотрудниками нашего отделения. Но, естественно, что наши бы такие результаты не были бы хорошими без помощи, прежде всего, наших хирургов, это и отделение радиохирургии, и урологическое отделение, и таракальное отделение и в том числе, очень важен грамотный патоморфолог в постановке диагнозов, потому, что ошибки в диагностике очень много.

Спасибо за внимание.

- Алексей Станиславович, ради исторической справедливости, вы начали свой обзор с фотографии Ларри Энхорна . Это достойный человек, надо дополнить, что первый опыт успешной метастатической опухоли яичка — семинома, было опубликовано российскими авторами и в эту группу авторов входила доктор Чеботарева, Круглова, переводчик Н.Н. Блохин, это все помнят.

- Да, применялся сарколизин.

- Да, это был опыт лечения сарколизином.

- Кроме того, я бы хотел сказать, что кроме субъективных причин, который Вы назвали плохого лечения больных герминогенными опухолями, есть еще объективная причина плохого лечения. Это все-таки редкая опухоль, поэтому каждый регион, каждый диспансер региональный имеет, вернее у них в год появляется 5, 7, 10 больных максимум, поэтому не возможно на 5-7 больных в год научиться лечить эти опухоли. Если мы лечим около 120 больных каждый год в нашем отделении, тогда да, мы заточены на это, а так…

- Сергей Алексеевич, эта опухоль редкая во всем мире, она и в США редкая, и в Европе редкая, но, тем не менее, там совсем другие результаты.…

- В США запрещено лечить всем другим учреждениям. Страховая компания никогда не оплатит лечение этого больного, если он будет лечиться не в специализированных центрах, которые определены. Вот пока у нас такого не будет, мы не сдвинем лечение больных герминогенными опухолями.

Читайте также:

Пожалуйста, не занимайтесь самолечением!
При симпотмах заболевания - обратитесь к врачу.