Антиангиогенная терапия в онкологии

АНТИАНГИОГЕННАЯ ТЕРАПИЯ ПРЕПАРАТЫ

Когда ангиогенез выходит из равновесия, возникает множество заболеваний. Когда дефекты в ангиогенезе приводят к заболеваниям? Например, недостаточное развитие кровеносных сосудов (слишком мало кровеносных сосудов), может привести к: 1) хроническим ранам, которые не заживают, 2) болезни сердца, 3) инсульту, 4) невропатии, 5) эректильной дисфункции. Чрезмерный ангиогенез (слишком много кровеносных сосудов) способствует таким заболеваниям: 1) рак, 2) слепота, 3) артрит, 4) эндометриоз, 5) рассеянный склероз. Ученые насчитывают более 70 серьезных заболеваний, влияющих на более 1 миллиарда человек во всем мире.

Здоровая диета оказывает мощное противораковое действие. Что можно еще сделать для профилактики рака? Ученые доказали, что для профилактики рака необходим витамин Д. Например, употребление витамина Д3 и кальция может потенциально предотвратить новых случаев рака молочной железы и 49000 новых случаев колоректального рака ежегодно в США и ​​Канаде (в соответствии с комплексной моделью компьютерного прогнозирования). Эта же модель предсказала, что 75% смертей от этих видов рака можно предотвратить благодаря адекватному употреблению витамина Д3 и кальция. Теория, связывающая витамин Д с некоторыми видами рака, была проверена и подтверждена в более чем 200 эпидемиологических исследованиях. Витамин Д играет важнейшую роль в профилактике рака.

Ангиогенез: кровеносные сосуды для жизни или смерти? Ученые насчитывают более 70 серьезных заболеваний, в основе которых лежат дефекты в ангиогенезе. Ангиогенез – это процесс, который ваш организм использует для создания кровеносных сосудов. Организм человека состоит из примерно 19 млрд капилляров (наименьших кровеносных сосудов), которые являются сосудами для жизни и даже смерти, если питают раковую опухоль. Это связано с тем, что раковые клетки, как и все другие клетки в организме, не могут процветать без кислорода и питательных веществ, поставляемых капиллярами.

АНТИАНГИОГЕННАЯ ТЕРАПИЯ ПРЕПАРАТЫ

До тех пор, пока организм человека имеет возможность сбалансировать ангиогенез должным образом, это позволяет предотвратить формирование кровеносных сосудов, которые будут кормить эти микроскопические опухоли. Проблема возникнет тогда, когда раковым клеткам удается получить свое собственное кровоснабжение. Именно в этот момент раковые клетки могут перейти от безвредных к смертельным. Антиангиогенная терапия является методом отсечения кровоснабжения рака.

Вот несколько дополнительных стратегий, которые могут помочь управлять ангиогенезом и исключить риск заболевания раком: 1) контролируйте свои уровни инсулина, ограничивая по максимуму употребление обработанных продуктов и сахара, 2) употребляйте достаточное количество омега-3 жиров, 3) регулярно выполняйте физические упражнения, которые снижают уровень инсулина. Управление уровнем инсулина – это один из самых мощных способов снижения риска рака. 4) Причиной 85% заболеваний является стресс, поэтому нужно научиться управлять отрицательными эмоциями. 5) Только 25% людей употребляют достаточно овощей. Если в вашей диете в основном преобладают углеводы, то вам потребуется до 300% больше овощей, чем при белковом типе питания.

Стратегии голода против рака и ожирения. Ученые сфокусировались на раке, поскольку ангиогенез является признаком болезни. Как отмечалось ранее, раковые клетки не могут расти в заметные опухоли без достаточного количества капилляров, питающих их кислородом и богатой питательными веществами кровью. Большинство людей являются носителями микроскопических кластеров клеток рака в организме, но не у каждого человека при этом развивается рак.

Несмотря на то, что эти заболевания очень различны, в их основе лежат дефекты в ангиогенезе. Согласно многим исследованиям, диета человека является ключом к предотвращению заболеваний всех видов, в том числе рака. То, что современный человек употребляет в пищу, не имеет ничего общего со здоровой и питательной диетой. Все мы употребляем в пищу обработанные, с добавлением химических веществ, продукты.

Подобно раковым клеткам, жировые клетки также растут, когда растут кровеносные сосуды. Таким образом, диета для профилактики рака также направлена на профилактику ожирения. Диета для профилактики рака и ожирения. Самым правильным в лечении и профилактике рака является предотвращение ангиогенеза. При этом даже любые микроскопические раковые наросты лишаются доступа к питательным веществам, вследствие чего прекращается их рост.

9) Старайтесь готовить свои блюда на пару или варить, но не жарить.

6) Поддерживайте массу своего тела в пределах нормы. 7) Обеспечьте себе здоровый сон. 8) Снизьте воздействие токсинов из окружающей среды (пестициды, бытовые химические чистящие средства, синтетические освежители воздуха и загрязнение воздуха).

Сосуды опухоли чрезвычайно уязвимы для лечения, поскольку они, в отличие от здоровых сосудов, являются ненормальными и плохо построенными. В настоящее время существует около десятка различных антиангиогенных препаратов для лечения рака, которые значительно повысили показатели выживаемости. Однако, важна не только разработка препаратов для лечения рака на поздних его стадиях. Важно как можно быстрее разработать эффективные методы профилактики рака. Интересно, что ожирение также в значительной степени зависит от ангиогенеза.

Еще более мощным веществом является эллаговая кислота, которая содержится в клубнике. Другие подавляющие ангиогенез продукты включают в себя: зеленый чай, ягоды (клубника, ежевика, малина, черника), вишня, красный виноград, листовая капуста, куркума, мускатный орех, артишоки, петрушка, чеснок, помидор, майтаке грибы. Разные продукты содержат по-разному влияющие на ангиогенез вещества. Интересно, что когда исследователи оценивали комбинацию двух наименее эффективных чаев, то они обнаружили, что эта комбинация была более эффективной, чем по отдельности. Нужно знать о наличии такой синергии, чтобы управлять ангиогенезом. Именно поэтому свежие продукты способны оказывать мощное лечебное действие. Поскольку сумма намного больше, чем отдельных частей, то очень важно сосредоточиться на употреблении в пищу цельных, органических продуктов питания.

Некоторые продукты являются даже более мощными, чем препараты против ангиогенеза. В некоторых случаях продукты являются более эффективным лечебным средством, чем препараты. Примерами таких продуктов являются: петрушка, чеснок и красный виноград. Сочетание полезных продуктов также может работать синергически. Здоровая диета в целом поможет вам предотвратить любое заболевание, в том числе и рак. Также важно научиться поддерживать нормальный уровень сахара в крови. Баланс уровня инсулина имеет благотворное влияние и защищает от целого ряда заболеваний, включая рак.

Вещества, полученные методом химического синтеза, обладающие антиоксидантными свойствами. ОЛИФЕН – таблетки и раствор для в/в введения. Активирует…

С этой целью применяют препараты иммуноглобулинов, иммунные сыворотки, лейкоцитарную взвесь, гемопоэтическую ткань. Примером заместительной иммунотерапии…

У мужчин изменение гормонального фона приводит к развитию так называемого мужского климакса. Данная проблема обсуждается не так часто, ведь представители…

Из других препаратов подобного класса можно упомянуть Фосфоглив, Антралив. Наибольшую эффективность эссенциальные фосфолипиды показали при одновременном…

VIP LINE PLUS. 10 процедур LPG по 45 минут + VIP Line Transion (1 зона) — 20 000 рублей! 10 процедур LPG по 45 минут + VIP Line Transion (2 зоны…

  • КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: патологический ангиогенез, противоопухолевые ангиогенные препараты, бевацизумаб, сунитиниб, pathological angiogenesis, antitumor anti-angiogenic drugs, bevacizumab, sunitinib

Патологический ангиогенез – одно из ключевых свойств опухолей, обеспечивающих их непрерывный рост, инвазию и метастазирование. Американский исследователь J. Folkman впервые обратил внимание на запуск ангиогенеза в опухолевых узелках, превышающих объем 1–2 мм 3 . До достижения этого размера зачатки опухолей получали необходимые для развития вещества путем диффузии.

Без вновь возникших капилляров первичная опухоль не может расти, прорастать в соседние ткани и реализовывать рост метастатических заносов в отдаленные органы. Кровь, доставляемая по сосудам, – источник кислорода и питания опухолевых клеток. Запуск ангиогенеза в норме является генетически контролируемым процессом, характеризующимся стабильностью, обусловленной балансом индукторов и ингибиторов развития сосудистой системы [1].

При эмбриональном органогенезе из гематопоэтических стволовых клеток дифференцируются гемангиобласты и ангиобласты, формирующие тубулярные структуры с образованием отростков в эмбрионе и желточном мешке, впоследствии соединенных сначала в примитивную сеть (спрутизация), затем в сплетения (васкулярогенез). После привлечения муральных клеток – перицитов образуется стройная и стабильная сосудистая система (ангиогенез). Контроль ее нормального развития на начальном этапе образования гемангиобластов осуществляется транскрипционным фактором RUNX1; на этапе васкулярогенеза из ангиобластов – сосудистым эндотелиальным фактором роста (VEGF) и его рецепторами 1 и 2 (VEGFR1 и VEGFR2); на этапе образования сплетений и капиллярных отростков – VEGF, VEGFR1 и VECFR2, фибробластным фактором роста (bFGF), ангиопоэтинами – Ang-1 и Ang-2, Tie-1 и Tie-2 тирозинкиназными рецепторами эндотелиальных клеток, лигандом Notch и его рецептором Delta-4; на завершающем этапе нормального ангиогенеза – тромбоцитарным фактором роста бета и его рецептором бета (PDGF-B и PDGFR-beta), трансформирующим фактором роста бета (TGF-beta) [2].

Физиологическое формирование новых сосудов возможно при заживлении ран, после ишемии (реваскуляризация), при беременности. Ангиогенез осуществляется за счет нормальных клеток эндотелия, их генетическая программа универсальна, нарушения в виде мутаций встречаются редко.

Таким образом, в норме образование новых сосудов характерно для периодов эмбриогенеза или репарации после повреждения. Иная ситуация при злокачественных опухолях, когда наблюдается неконтролируемый ангиогенез.

Кровеносные и лимфатические капилляры расположены беспорядочно, их больше, чем в нормальной ткани, они дефектны, их проницаемость повышена, в сосудистой стенке мало перицитов и гладкомышечных клеток. Проангиогенные факторы доминируют, антиангиогенные подавлены, баланс нарушен (рис. 1).

bFGF относится к проангиогенным агентам, поскольку стимулирует выработку VEGF и регулирует рост и выживаемость клеток эндотелия. Тромбоцитарные факторы роста PDGF-B и PDGF-C гиперэкспрессируются клетками эндотелия так же, как их рецепторы PDGFR-A и PDGFR-B, что ведет к мобилизации перицитов и сосудистой стабилизации. И наоборот, угнетение сигналов от PDGF заканчивается апоптозом эндотелиальных клеток [3].

Рецепторы VEGF главным образом секретируются эндотелиальными клетками.

К антиангиогенным факторам относят тромбоспондин, эндостатин, тумстатин (рис. 2).

Лиганды VEGFR – гликопротeины (45КD) экспрессируются в четырех молекулярных формах: VEGF-A (молекулярный вес 121), VEGF-B (165), VEGF-C (189), VEGF-D (206). VEGF-А диффундирующий, остальные формы связываются с гепарином или протеогликанами (конъюгаты полисахаридов и белков в соединительной ткани на клеточной поверхности).

VEGF-A активирует рецепторы VEGFR1 и VEGFR2. VEGF-B и PIGF (факторы роста плаценты) соединяются с VEGFR2. VEGF-C и VEGF-D взаимодействуют с рецептором VEGFR3.

После связывания рецепторов с лигандами и их димеризации внутри клеток запускаются сигнальные каскады, достигающие клеточного ядра:

а) активация фосфолипазы С-гамма – NO (MARK) ведет к увеличению сосудистой проницаемости;

б) сигнальный путь фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), киназы AKT (PI3K – AKT – mTOR) усиливает эндотелиальную активацию, стимуляцию пролиферации и миграции клеток вследствие реорганизации актина цитоскелета [4].

В руководстве по таргетной терапии, изданном в 2014 г., проанализирована активность десяти зарегистрированных антиангиогенных таргетных препаратов и семи находящихся на фазе III клинического исследования.

Рассмотрим мишени препаратов, их дозовые режимы при разных опухолевых показаниях и активность [5].

Бевацизумаб

Бевацизумаб (Bv) (Авастин, компания Roche) – первый антиангиогенный противоопухолевый препарат, разрешенный для практического применения FDA (Food and Drug Administration – Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) в 2004 г., а в европейских странах в 2005-м. Его молекулярная мишень – VEGF-A. На рисунке 3 проиллюстрирован механизм действия Bv – регрессия сосудов, нормализация кровотока, угнетение формирования новых сосудов [6].

Показания к назначению: совместно с химиотерапией при метастатическом раке толстой кишки (мРТК), немелкоклеточном раке легкого (НМКРЛ), почечноклеточном раке, раке молочной железы, раке яичника (РЯ) и в виде монотерапии при глиобластомах.

При колоректальном раке наибольший резонанс имели три рандомизированных исследования с применением Bv ± IFL (иринотекан + фторурацил + лейковорин), Bv ± FOLFOX4 (фторурацил + лейковорин + оксалиплатин), Bv ± XELOX (капецитабин + оксалиплатин) [7–9]. Во всех исследованиях отмечены статистически достоверные преимущества предложенной терапии по показателю безрецидивной выживаемости, а в исследовании H. Hurwitz и соавт. – статистически значимое улучшение общей выживаемости – 20,3 месяца, в контроле – 15,6 месяца.

Bv продемонстрировал эффективность и во второй линии терапии в комбинации с FOLFOX [8].

Важное наблюдение провели A. Grottey и соавт. (ASCO-2007). В исследовании было три группы больных мРТК, получавших химиотерапию без Авастина, химиотерапию с Авастином до прогрессирования и Авастин после прогрессирования без химиотерапии. Медиана выживаемости составила 12,6, 19,9 и 31,8 месяца соответственно (рис. 4).

При колоректальном раке препарат применялся в дозе от 5 до 10 мг/кг один раз в две-три недели. Таким образом, большинство химиотерапевтов продолжают применять Авастин и после констатации ухудшения.

Эффект Bv при НМКРЛ более выразителен при аденокарциномах. При этой форме рака Bv применяется в дозе 15 мг/кг один раз в три недели.

В исследовании AVAIL Bv у части больных был применен в меньшей дозе (7,5 мг/кг). Кроме того, использовался другой состав химиотерапевтической комбинациии (гемцитабин + цисплатин). Увеличение общей выживаемости подтвердить не удалось [11].

Данные об активности Bv при метастатическом раке молочной железы (мРМЖ) противоречивы. В 2007 г. в исследовании ECOG-2100 с участием 680 ранее не леченных больных мРМЖ было показано, что при использовании паклитаксела
(90 мг/м 2 внутривенно в 1-й, 8-й и 15-й дни) и Bv (по 10 мг/кг внутривенно в 1-й и 15-й дни) медиана безрецидивной выживаемости составила 11,4 месяца, в группе с одним паклитакселом – 6,1 месяца. На основании этих данных FDA разрешило применение Bv при РМЖ [12].

Аналогичные данные были получены при комбинации Bv и капецитабина, Bv и антрациклинов [13].

Тем не менее на ASCO-2010 был представлен метаанализ, в котором медиана выживаемости без рецидива в группе Bv составила 9,3 месяца, в группе химиотерапии – 6,4 месяца. Общий эффект зарегистрирован в группе с включением Bv в 49% случаев, без Bv – в 32%, но медиана общей выживаемости в группах не отличалась [14]. Отсутствие разницы в показателе общей выживаемости больных в двух группах послужило для FDA основанием для отзыва разрешения на применение Bv при РМЖ. В Европе и России продолжают назначать Bv при этом заболевании.

В спектр противоопухолевой активности бевацизумаба FDA включило метастатический рак почки.

Большинство антиангиогенных препаратов относятся к группе ингибиторов интрацеллюлярного домена VEGFR2 , при этом они угнетают рецепторы EGF, PDGFR, c-kit, FLT-3 [24].

Акситиниб (Axinitib, Inlyta, компания PFIZER) одобрен FDA в 2012 г. по результатам сравнительного исследования с сорафенибом в режиме второй линии терапии (AXIS) при распространенном раке почки. Препарат является первым высокоселективным ингибитором тирозинкиназ (VEGFR1, 2, 3). Рекомендован для приема внутрь в стартовой дозе 5 мг два раза в сутки с возможностью дальнейшего индивидуального подбора дозы. В исследовании AXIS (n = 723) медиана времени до прогрессирования в группе акситиниба значимо (на 43%) превысила медиану выживаемости без прогрессирования в группе сорафениба и составила 6,7 и 4,7 месяца соответственно (p v600E .

Основное показание для назначения – мРТК с исчерпанными возможностями первой и второй линий терапии (Fu, Cap, Oxa, Iri, Bv, ингибиторы EGFR).

Основанием для регистрации препарата FDA в 2012 г. послужила фаза III исследования CORRECT (n = 760), в котором показатели общей (р = 0,0052) и безрецидивной выживаемости (р


Антиангиогенная терапия является относительно новым методом лечения злокачественных новообразований. Дело в том, что быстрый рост размеров злокачественного новообразования должен обеспечиваться регулярной доставкой обильного количества питательных веществ и кислорода. Есть данные, свидетельствующие о том, что на каждый миллиметр опухолевой ткани требуется построение новой капиллярной сети. Если этого не произойдет, бесконтрольный рост новообразования будет невозможен.

Образование капиллярной сети реализуется посредством ангиогенеза, который регулируется множеством факторов, стимулирующих и блокирующих его. Если влиять на эти факторы, можно контролировать этот процесс, тем самым влияя на развитие новообразования. Более подробно остановимся на этом.

Ангиогенез — это процесс образования новых кровеносных сосудов путем выпячивания стенки уже существующего сосуда. Во взрослом организме этот процесс обеспечивает восстановление поврежденных тканей — заживление ран, ушибов, восстановление после инсультов, инфарктов и других патологических процессов.

Активация ангиогенеза происходит и при патологических процессах, например, при развитии злокачественных опухолей. Чтобы они могли интенсивно размножаться, им необходимо большое количество кислорода и питательных веществ, которые они получают из крови. Соответственно, по мере роста размера опухоли, ее ткань прорастает новыми кровеносными сосудами. А если это по каким-либо причинам невозможно, рост новообразования также невозможен.

Чтобы обеспечить процесс ангиогенеза, опухолевые клетки вырабатывают специальные молекулы — факторы роста (ФР), которые будут стимулировать прорастание новых капилляров. Самая важная из них — это фактор роста эндотелия сосудов VEGF. А вообще, открыто более 20 молекул, которые стимулируют образование новых капилляров.

Как это происходит


Весь процесс образования капилляра можно представить следующим образом:

  1. Разрушение стенки кровеносного сосуда под действием металлопротеаз, синтезируемых опухолью.
  2. Выход эндотелиальных клеток из сосудов и их миграция по направлению к опухоли.
  3. Пролиферация (размножение) эндотелиальных клеток по мере продвижения в строме.
  4. Образование новых капиллярных трубок.
  5. Образование анастамозов между трубками и формирование новой капиллярной сети.
  6. Угнетение процесса ангиогенеза под действием антиангиогенных факторов.

Факторы, стимулирующие ангиогенез

Пока нет единой классификации факторов, которые стимулируют ангиогенез. Мы их разделим на биомеханические и физические.

Из биомеханических факторов наибольшее значение имеет ток крови. Постоянный ламинарный (ровный) поток крови способствует стабилизации кровеносных сосудов. И наоборот, турбулентности, циклические деформации и другие сбои приводят к активации эндотелия.

  1. Главным стимулятором роста кровеносных сосудов является семейство факторов роста кровеносных сосудов VEGF. Они представлены несколькими видами:
    • VEGF А — отвечает за миграцию и деление эндотелиальных клеток,
    • VEGF B — обеспечивает эмбриональный ангиогенез. У взрослых людей его максимальная концентрация обнаруживается в сетчатке, ткани головного и спинного мозга и миокарде. Оказывает мощное нейропротекторное действие, поэтому на него возлагают большие надежды в лечении болезни Альцгеймера и инсультов. На проницаемость кровеносных сосудов и их пролиферацию он не влияет.
    • VEGF С — в максимальной концентрации обнаруживается в клетках лимфатических сосудов, обеспечивает их рост. В онкологическом процессе играет роль маркера метастазирования.
    • VEGF D — отвечает за развитие лимфатических сосудов в легких.
    • PLGF — плацентарный фактор роста.
  2. FGF2 фактор роста фибробластов — при взаимодействии с рецепторами FGFR стимулирует деление эндотелиальных клеток и их миграцию.
  3. IGF-1 инсулиноподобный фактор роста — стимулирует рост сосудов за счет активации синтеза IL-8.
  4. Ангиопоэтины — способствуют выживанию мигрировавших эндотелиоцитов, формированию между ними связей, их взаимодействию с перицитами. Таким образом, стабилизируются вновь образованные сосуды.
  5. Тромбоцитарный фактор роста также отвечает за стабилизацию сосудов.

Факторы, угнетающие ангиогенез

  • Тромбоспондины TSP. Эти факторы были открыты и описаны одними из первых. Они имеют два механизма действия — один реализуется за счет прямого действия на эндотелиоциты, а второй за счет подавления проангиогенных факторов. При прямом действии оказывается подавляющий эффект на деление клеток и их миграцию, помимо этого активируется апоптоз. Вторым механизмом действия является угнетение VEGF за счет связывания его и препятствования его выходу в межклеточное пространство. Помимо этого, тромбоспондины угнетают активность и биодоступность фактора роста фибробластов и других стимуляторов роста кровеносных сосудов.
  • Ангиостатины. Они подавляют опухолевый ангиогенез, пролиферацию и миграцию эндотелиоцитов, активируют их апоптоз (гибель), блокируют внутриклеточный синтез VEGF.
  • Эндостатины — подавляют размножение эндотелиоцитов и тубулогенез.
  • Вазогибин — подавляет экспрессию рецепторов VEGF.
  • Некоторые цитокины, например, IL4 (интерлейкин-4).


Антиангиогенные препараты

Эффект антиангиогенных препаратов основан на блокировании действия факторов роста кровеносных сосудов. Тем самым процесс образования новых капилляров замедляется, опухоль не получает достаточного количества питательных веществ и соответственно не может наращивать свою массу. С этой целью используется большое количество препаратов.

  • Бевацизумаб — гуманизированные моноклональные антитела, которые избирательно связываются с биологически активной формой VEGF и блокируют его действие. Антиангиогенную терапию бевацизумабом применяют для лечения метастатических форм колоректального рака (вместе с химиотерапией), рака груди, немелкоклеточного рака легких, почечно-клеточного рака и глиобластомы.
  • Афлиберцепт. Он действует как ловушка для VEGF. При соединении, он образует более прочные связи, и мешает VEGF соединяться с внеклеточным рецептором. Благодаря этому, блокируется передача внутриклеточных сигналов, запускающих процессы образования новых сосудов. Доказал свою эффективность при метастатическом колоректальном раке.
  • Рамуцирумаб — блокирует рецепторы второго типа эндотелиального фактора роста и, соответственно, мешает его связыванию с VEGF. В результате становится невозможным синтез митогенактивируемых протеинкиназ, нейтрализуется размножение клеток эндотелия. Антиангиогенную терапию рамуцирумабом применяют при аденокарциномах желудка (совместно с паклитакселом или в монорежиме), немелкоклеточном раке легких и метастатическом колоректальном раке.
  • Акситиниб — блокирует тирозин-киназные рецепторы эндотелиального фактора роста VEGFR, PDGFR, KIT. Применяется в рамках терапии второй линии при лечении больных распространенным раком почки.
  • Вандетаниб. Подавляет активность рецептора VEGF, тем самым угнетая размножение, пролиферацию эндотелиоцитов, подавляет образование новых кровеносных сосудов, проницаемость опухолевых сосудов и уменьшает плотность сосудистой сетки. Применяется при распространенных формах медуллярного рака щитовидной железы.
  • Ниндетаниб. Блокирует ангиокиназу, рецепторы VEGF 1-3 типа, рецепторы к тромбоцитарному фактору роста и фактору роста фибробластов. Применяется при рецидивирующих формах немелкоклеточного рака легкого.
  • Пазопаниб. Блокирует рецепторы VEGF 1-3 типа, рецепторы к тромбоцитарному фактору роста и фактору роста фибробластов, рецепторы к фактору роста стволовых клеток. Антиангиогенная терапия пазопанибом используется при раке почки и лечении сарком мягких тканей.
  • Регорафениб. Оказывает комплексное противоопухолевое действие, влияя не только на факторы роста кровеносных сосудов, но и на процессы канцерогенеза, метастазирования и на опухолевое микроокружение. Применяется при колоректальном раке, ГИСО и раке печени.
  • Сорафениб — блокирует тирозин-киназные рецепторы эндотелиального фактора роста VEGFR 2,3, PDGFR, FGFR. В настоящее время применяется для лечения диссеминированного рака почки, который уже не чувствителен к стандартной терапии. Увеличивает время до прогрессирования заболевания и общую выживаемость пациентов. Также может применяться для лечения немелкоклеточного рака легких, меланомы, рака печени и предстательной железы, рака яичников и др.
  • Сунитиниб. Блокирует рецепторы тромбоцитарного фактора роста, факторов роста эндотелия и стволовых клеток и колониестимулирующего фактора. Антиангиогенная терапия сунитинибом используется при ГИСО (гастроинтестинальлных стромальных опухолях).

Метрономная терапия

Метрономная химиотерапия представляет собой длительное и регулярное применение цитостатиков в низких дозировках. Препараты могут назначаться еженедельно, несколько раз в неделю и даже ежедневно. Такое лечение оказывает комплексное воздействие на опухоль:

  • Оказывает антиангиогенное действие, блокируя рост опухолевых сосудов.
  • В некоторой степени уничтожает или останавливает размножение злокачественных клеток.
  • Стимулирует противоопухолевый иммунитет.

Антиангиогенное действие метрономной химиотерапии основано на следующих эффектах:

  • Подавляют циркуляцию эндотелиальных стволовых клеток.
  • Подавляет деление эндотелиальных клеток.
  • Увеличивает уровень тромбоспондина — антиангиогенного фактора.

В метрономных режимах назначается винкрестин, капецитабин, циклофосфамид, метотрексат, фторурацил и многие другие препараты.

Ангиогенез является важным компонентом роста рака, инвазии и метастазов. Поэтому ингибирование ангиогенеза является привлекательной стратегией лечения рака. Мы описываем существующие клинические испытания антиангиогенных агентов и проблемы, стоящие перед клиническим развитием и оптимальное использование этих агентов для лечения рака молочной железы. В настоящее время наиболее перспективным подходом является использование бевацизумаба, гуманизированного моноклонального антитела, направленного против наиболее мощного проангиогенного фактора, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). Малые молекулярные ингибиторы активности тирозинкиназы VEGF, такие как сорафениб, кажутся многообещающими. В то время как роль сунитиниба и ингибиторов мишени рапамицина млекопитающих (mTOR) при раке молочной железы необходимо определить. Остается несколько оставшихся без ответа вопросов, таких как выбор лекарств (препаратов), оптимальная продолжительность терапии и критерии отбора пациентов.

Ангиогенез является ключевым компонентом развития рака, включая инвазию и метастазы. Опухоли индуцируют рост кровеносных сосудов (ангиогенез) путем секреции различных факторов роста (например, фактора роста эндотелия сосудов (VEGF)). Факторы роста, такие как основной фактор роста фибробластов и VEGF, могут вызывать капиллярный рост в опухоли, что позволяет опухолевое расширение. Таким образом, ангиогенез является необходимой и необходимой ступенью для перехода от небольшого безвредного кластера клеток к большой опухоли и также необходим для распространения опухоли, инвазии и / или метастазов. Ингибирование ангиогенеза становится новым, привлекательным терапевтическим подходом к контролю прогрессирования опухоли [1]. В настоящее время несколько антиангиогенных терапий находятся в клинических испытаниях, проверяющих их обещание при раке молочной железы. В этом обзоре рассматриваются клинические аспекты лечения рака молочной железы моноклональными антителами и тирозинкиназа и мишень млекопитающих ингибиторов рапамицина (mTOR). Кроме того, вкратце рассматриваются новые ключевые ангиогенные пути, такие как дельта-образный путь 4-образного лиганда.

Исследования гибридизации in situ продемонстрировали экспрессию мРНК VEGF во многих опухолях человека, включая рак молочной железы. Таким образом, VEGF, по-видимому, является одним из ключевых игроков, поэтому современные антиангиогенные стратегии в основном направлены на блокирование действия VEGF. Такое ингибирование может быть достигнуто путем прямого нацеливания лиганда (VEGF) на уровень мРНК или белка, прямого нацеливания на его рецепторы (VEGFR1, VEGFR2 и нейропилин-1) или путем блокирования компонентов нижестоящего сигнального пути [2 , 3].

Бевацизумаб (Avastin®, Genentech Inc., Сан-Франциско, Калифорния, США, Hoffmann-La Roche Ltd, Базель, Швейцария) представляет собой рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое связывает VEGF и препятствует его связыванию с его рецепторами [4]. Исследование фазы I / II монотерапии бевацизумабом у пациентов с ранее обработанным метастатическим раком молочной железы (MBC) показало, что частота ответа (RR) составляет 7% при средней длительности 5,5 месяцев (от 2,3 до 13,7 месяцев); при оценке опухоли на день 154, у 16% пациентов наблюдалось стабильное заболевание (SD) или продолжающийся ответ [5]. Клинические исследования показывают, что противоопухолевая активность бевацизумаба в качестве монотерапии является умеренной. В таблице 1 приведены результаты исследований фазы II с использованием бевацизумаба в сочетании с химиотерапией, многие из которых все еще являются предварительными. В этих исследованиях бевацизумаб назначали как линии первой линии, так и более поздние, но результаты не всегда сообщались отдельно 8. Первая и вторая линии II фазы бевацизумаба в сочетании с доцетакселом продемонстрировали RR 52% и медианную выживаемость без прогрессирования (PFS) в течение 7,5 месяцев [6]. Кроме того, результаты исследования II фазы бевацизумаба плюс капецитабина в качестве терапии первой линии показали обнадеживающие результаты с 81% клинической эффективностью (ЦБР, 6% полного ответа (CR), 33% частичного ответа (ОР) и 43% SD ( продолжительность не сообщается)) [15]. Напротив, исследование фазы II пегилированного липосомального доксорубицина и бевацизумаба должно было быть остановлено преждевременно из-за токсичности (в том числе одной степени сердечной токсичности 4). Эффективность была скромной с ОР 23% и медианной ППС в течение 7,5 месяцев [18].

Фаза II исследования бевацизумаба в сочетании с химиотерапией при метастатическом раке молочной железы

В исследование включены исследования с участием 15 пациентов. B, бевацизумаб; ЦБР, клинический коэффициент льгот; NR, не сообщается; ORR, общий коэффициент ответа; PFS, выживаемость без прогрессирования; пациентов, пациентов; q3w, каждую третью неделю; SD, стабильное заболевание; TTP, время до прогрессирования.

Фаза III исследования бевацизумаба в сочетании с химиотерапией при метастатическом раке молочной железы

B, бевацизумаб; ORR, общий коэффициент ответа; PFS, выживаемость без прогрессирования; q2w, каждую вторую неделю; q3w, каждую третью неделю; TTP, время до прогрессирования.

Было завершено исследование фазы III (E2100), включающее 722 пациента (90% рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) -негативный), рандомизированных для лечения первой линии с помощью паклитаксела или паклитаксела плюс бевацизумаб. Анализ показал увеличение RR (21 против 37%, P 15%; заболеваемость была сходной в разных группах лечения [30]. Изучение фазы бевацизумаба в фазе II в сочетании с доцетакселом и циклофосфамидом с последующим доксорубицином показало 38% pCR в молочной железе и 29% в груди и подмышечной области среди 36 пациентов. Тем не менее, один пациент умер от двусторонней эмболии легочной артерии и одного развитого ХСН [31]. Напротив, ни один CR не сообщался у 21 пациента с воспалительным или местно-распространенным раком молочной железы после предоперационного лечения бевацизумабом, доксорубицином и доцетакселом [34].

Испытания бевацизумаба на ранней стадии рака молочной железы: предоперационная терапия

В исследование включены исследования с участием 15 пациентов. B, бевацизумаб в сочетании с химиотерапией до операции плюс адъювант в течение 52 недель; CR, полный ответ; NR, не сообщается; pCR, патологический полный ответ; PR, частичный ответ; пациентов, пациентов; RR, коэффициент ответа; TAC, доцетаксел, доксорубицин, циклофосфамид (шесть циклов предоперационно). * Время лечения.

Предварительные результаты исследования, оценивающего бевацизумаб плюс летрозол в предоперационной обстановке, продемонстрировали 18% -ную частоту pCR и 74% -ную общую частоту ответа (ORR) среди 22 пациентов с постменопаузальным, гормонорецепторным, HER2-отрицательным [39].

Было высказано предположение, что наиболее выгодное использование антиангиогенных агентов будет в условиях адъюванта. Однако существует обеспокоенность по поводу потенциальной сердечной токсичности, включая ХСН, особенно у пациентов, получающих бевацизумаб в сочетании с антрациклинами. E2104 представляет собой нерандомизированное исследование, предназначенное для оценки безопасности включения бевацизумаба в адъювантную терапию, содержащую антрациклин. Пациентам с раком молочной железы с положительным лимфоузлом последовательно назначали адъювантную химиотерапию, состоящую из дозы плотного доксорубицина и циклофосфамида с последующим паклитакселом в сочетании с бевацизумабом (26 доз, назначаемых каждую вторую неделю, 104 пациента) или одинаковым лечением, но с последовательным лечением бевацизумабом ( бевацизумаб, инициированный одновременно с паклитакселом, 122 пациента) (таблица 4) [40]. После медианного наблюдения в течение 15 и 11 месяцев, соответственно, у двух пациентов развился ХСН в каждом плече, и снижение фракции выброса левого желудочка (LVEF) 6 месяцев) [90].

Лапатиниб (Tyverb®, GW572016, GlaxoSmithKline, средний пол, Великобритания) является ингибитором двойной тирозинкиназы HER1 и HER2. Подобно трастузумабу, соединение может оказывать ангиогенное воздействие ниже по течению. Исследование фазы II бевацизумаба плюс лапатиниба у 52 (27 анализируемых) пациентов с HER2-положительным MBC показало ОРП 13% и ЦБР 34%. Комбинация, как правило, хорошо переносилась [91].

Предварительные результаты продолжающегося исследования фазы II у пациентов с HER2-положительным ABC показали ОРП 35%, а ЦБР — 48% среди 52 пациентов, получавших сунитиниб в сочетании с трастузумабом [92]. Кроме того, сочетание сунитиниба, трастузумаба и доцетаксела в качестве терапии первой линии у 25 женщин с HER2-положительным MBC показало один с CR и 14 с PR [93].

Недавно были представлены результаты рандомизированного исследования фазы II, изучающего один лапатиниб или в сочетании с пазопанибом в качестве терапии первой линии у пациентов с HER2-положительным MBC. Предварительно указанный промежуточный анализ 62 пациентов продемонстрировал RR 44% после лечения комбинированным режимом по сравнению с 30% после лечения только лапатинибом [94]. В исследовании подчеркивается, что комбинация VEGF- и HER2-нацеленной терапии может привести к существенной клинической пользе.

Испытание фазы I, включая 22 (17 оцениваемых) пациентов с резистентным к трастузумабу МБК, обработанным паклитакселом плюс эверолимусом плюс трастузумабом, привело к 5 с ОР и 2 с SD> 16 недель [95]. Кроме того, исследование фазы II, включающее 22 (14 анализируемых) аналогичных пациентов, получавших комбинацию ridaforolimus и трастузумаба, показало 2 с PR [96]. Обе комбинации хорошо переносились.

Изучение фазы Ib комбинации everolimus plus erlotinib у 14 пациентов с MBC показало, что режим хорошо переносится. Однако авторы пришли к выводу, что комбинация клинически неэффективна и не требует дальнейшего тестирования при раке молочной железы [97].

Рандомизированное исследование II фазы паклитаксела плюс бевацизумаба в сравнении с паклитакселом плюс бевацизумаб плюс сунитиниб в качестве терапии первой линии в HER2-отрицательном MBC показало высокую скорость модификаций дозы и / или прекращение сунитиниба из-за токсичности. Авторы пришли к выводу, что комбинация невозможна, и исследование было закрыто [98].

Исследование фазы I бевацизумаба в сочетании с сунитинибом, сорафенибом, эрлотинибом плюс цетуксимабом или трастузумабом плюс лапатинибом показало, что все комбинации являются переносимыми и были доказаны предварительные доказательства противоопухолевой активности (комбинация бевацизумаба плюс сунитиниба была прекращена из-за данных токсичности от других исследования) [99].

Антиангиогенные препараты действуют в основном в сочетании с химиотерапией. Одним из возможных механизмов этого явления является нормализация сосудистой сети опухоли, тем самым увеличивая концентрацию лекарственного средства в опухоли [100].

Большинство современных антиангиогенных терапий основаны на ингибировании функций VEGF. Однако опухоли также продуцируют множественные ангиогенные факторы, отличные от VEGF, что делает ангиогенез сложным процессом, состоящим из нескольких сигнальных путей, многие из которых являются избыточными. Таким образом, переключатель на ангиогенную программу спасения, возможно, отвечает за устойчивость к VEGF. В доклинических исследованиях выявлено четыре потенциальных механизма резистентности: усиление основного фактора роста фибробластов; избыточная экспрессия матричной металлопротеиназы-9; повышенный уровень фактора 1α стромальной клетки; и индуцируемый гипоксией фактор 1α рекрутирования костных мозговых CD45 + миелоидных клеток [101, 102].

Клональная эволюция и адаптация опухоли могут также приводить к опухоли, которая более терпима к гипоксии и впоследствии менее зависит от неоваскуляризации. Наконец, была продемонстрирована существенная унаследованная изменчивость в VEGF и ее рецепторе (VEGFR2), что делает правдоподобным, что определенная подгруппа пациентов с определенным генотипом может получить устойчивую выгоду от ингибирования VEGF [103].

Испытание E2100 представляет собой первое успешное доказательство концептуального исследования антиангиогенной терапии при раке молочной железы [20]. Однако, несмотря на улучшения в РР и ППС, все рандомизированные исследования антиангиогенной терапии при раке молочной железы до сих пор не смогли продемонстрировать влияние на ОС. Это может быть причиной того, что пока еще нет общего согласия относительно использования бевацизумаба в MBC.

Многочисленные проблемы остаются. В разработке находятся несколько ингибиторов тирозинкиназы и других агентов, нацеленных на ангиогенный путь. Их роль должна быть установлена. Кроме того, мы не знаем, какие комбинации антиангиогенных агентов и стандартных агентов (химиотерапия, гормональная или биологическая) окажутся наиболее эффективными. Время ангиогенеза также является проблемой. Это включает в себя оптимальную последовательность таких методов лечения. Кроме того, вопросы о продолжительности терапии и даже дозировке остаются без ответа. Например, терапия у пациентов с ответной или стабильной болезнью может быть полезной, но ее трудно оправдать без определенных преимуществ выживания.

Все больше доказательств того, что нацеливание на опухолевые эпителий и перициты комбинированной блокадой VEGF и PDGFR может способствовать метастатическому процессу. Таким образом, в последних статьях сообщается, как злокачественные опухоли выходят из антиангиогенной терапии путем метастатического распространения [104]. Эти результаты могут иметь важные последствия для потенциального использования антиангиогенной терапии в условиях адъюванта. С другой стороны, клинических доказательств увеличения злокачественного потенциала опухолей не было продемонстрировано у пациентов с МВС, получавших бевацизумаб и доцетаксел в исследовании III фазы AVADO [21, 105].

Многие биомаркеры ангиогенеза были предложены в качестве предикторов для ответа на антиангиогенетическую терапию, но пока не определены. Предварительная обработка плазменных уровней VEGF оценивалась в ряде исследований. Как правило, повышенные уровни свидетельствуют о плохом прогнозе, но не предсказывают реакцию на антиангиогенную терапию, включая бевацизумаб. Проведено значительное исследование для проверки возможности того, что однонуклеотидные полиморфизмы в зародышевой линии, связанные с генами, связанными с ангиогенезом, влияют на естественную историю болезни и ее реакцию на лечение. В последнее время связь между генотипом VEGF и медианной ОС и тяжелой гипертензией была продемонстрирована у пациентов с MBC, получавших бевацизумаб и паклитаксел (E2100) [103]. Другие подходы включают измерение плотности микрососудов или циркулирующих эндотелиальных клеток. Недавно эта тема была рассмотрена Джейн и его коллегами [106], Мурукешем и его коллегами [107]. Молекулярные маркеры для мониторинга влияния ингибиторов mTOR были идентифицированы в доклинических исследованиях, показывающих ингибирование роста опухоли, чтобы коррелировать с уменьшением pS6K1 и p4EBP1 [68]. Тем не менее, результаты клинических исследований все еще слишком ограничены базовым выбором пациентов и выбором дозы на этих биомаркерах.

Другой проблемой является определение надежных маркеров для клинической эффективности. Хотя объективное изменение размера опухоли остается важным критерием оценки для лечения солидных опухолей, частота регрессии опухолей или RR может быть более актуальной в качестве суррогатных маркеров для цитотоксической химиотерапии, чем для целевых биологических агентов, которые в основном являются цитостатическими. Таким образом, оценка только размера поражения продемонстрировала присущее ограничение при оценке антиангиогенных препаратов. В испытаниях, включающих эти агенты, контроль заболевания или время прогрессирования может быть более актуальным, чем обычная оценка ответа (PR и CR). Функциональная визуализация — например, магнитно-резонансная томография с динамической контрастностью / компьютерная томография, позитронно-эмиссионная томография или ультразвуковое исследование с контрастным усилением — была включена в несколько исследований. Эти темы были всесторонне рассмотрены Сессой и коллегами [108], Маркусом и коллегами [109].

Моноклональные антитела и ингибиторы тирозинкиназы относительно дороги по сравнению с другими раковыми терапиями. Для выяснения того, являются ли эти дорогостоящие варианты лечения экономически эффективными, необходимы экономические оценки. В метастатической обстановке, когда целью является улучшение качества жизни и / или задержка времени на прогрессирование болезни, неясно, могут ли медицинские системы (или должны) нести эти расходы [110]. При любых обстоятельствах потребуется планирование ресурсов, чтобы предлагать эти методы лечения всем подходящим пациентам. Идентификация подгрупп пациентов, которые получат выгоду от лечения и избежать администрации для пациентов, которые вряд ли будут реагировать, значительно улучшают соотношение затрат и выгод [111].

Разработка лекарств, нацеленных на ангиогенез, продолжается, и до сих пор существует поддержка использования антитела бевацизумаба в комбинации с таксанами (паклитаксел) в качестве терапии первой линии в HER2-отрицательном MBC. Целенаправленная терапия — это область исследований и, возможно, представляет собой важный шаг в лечении MBC. Результаты текущих испытаний и созревания опубликованных исследований, мы надеемся, приведут к более точным знаниям и, следовательно, к более экономичному использованию последних событий. Идентификация прогностических биомаркеров и улучшение нашего понимания молекулярных механизмов имеют решающее значение.

ABC: расширенный рак молочной железы; ЦБР: клинические льготы; CHF: застойная сердечная недостаточность; CR: полный ответ; FDA: Управление по контролю за продуктами и лекарствами; HER: рецептор человеческого эпидермального фактора роста; MBC: метастатический рак молочной железы; mTOR: мишень млекопитающих рапамицина; ORR: общий коэффициент ответа; ОС: общая выживаемость; pCR: патологический ответ; PDGFR: рецептор фактора роста тромбоцитов; PFS: выживаемость без прогрессирования; PI3K: фосфатидилинозитол-3-киназа; PlGF: фактор роста плаценты; PR: частичный ответ; RR: коэффициент ответа; SD: стабильное заболевание; VEGF: фактор роста эндотелия сосудов; VEGFR: рецептор фактора роста эндотелия сосудов.

Авторы заявляют, что у них нет конкурирующих интересов.

Концепция и дизайн рукописи: DLN, MA. Сбор и сбор данных: DLN. Интерпретация данных: DLN, MA, CK, JLA. Окончательное утверждение рукописи: DLN, MA, CK, JLA.

Читайте также: