Лечение препаратом фактор некроза опухолей

Фактор некроза опухолей (ФНО) — это специфический белок группы цитокинов — гормоноподобных веществ, продуцируемых иммунной системой. Он вызывает большой интерес в медицине благодаря своим свойствам — способности вызывать гибель клеток (некроз) внутриопухолевой ткани. Это настоящий прорыв в медицине, позволяющий применять препараты с ФНО для лечения раковых заболеваний.

История открытия

К началу XX столетия в медицинской практике была обнаружена закономерность: у некоторых пациентов происходило уменьшение и/или исчезновение опухолевых образований после перенесения какой-либо инфекции. После чего американский исследователь Уильям Коли начал намеренно вводить онкобольным препараты, содержащие инфекционное начало (бактерии и их токсины).

Это открытие способствовало настоящему прорыву в терапии раковых заболеваний. Раньше с помощью белков-цитокинов удавалось успешно лечить лишь некоторые онкологические образования — меланому кожи, рак почки. Но значительно продвинуться в этом направлении позволило изучение свойств, которыми обладает фактор некроза опухоли. Препараты на его основе включены в процедуру химиотерапии.

Механизм действия

Фактор некроза опухолей действует на определенную клетку — мишень. Существует несколько механизмов действия:

Через специальные ФНО-рецепторы происходит запуск многоступенчатого механизма — программируемой гибели клеток (апоптоза). Это действие называется цитотоксическим. При этом наблюдают либо полное исчезновение новообразования, либо уменьшение его размеров.
Через нарушение или полное прекращение клеточного цикла. Раковая клетка становится неспособной к делению и рост опухоли прекращается. Такое действие названо цитостатическим. Обычно опухоль при этом либо перестает расти, либо уменьшается в размерах.
Путем блокировки процесса образования новых сосудов опухолевой ткани и повреждения уже существующих капилляров. Опухоль, лишенная питания, некротизируется, уменьшается и исчезает.

Есть ситуации, когда раковые клетки могут быть нечувствительными к вводимым препаратам за счет мутаций. Тогда вышеописанных механизмов не возникает.

Использование в медицине

Фактор некроза опухолей применяют в так называемой цитокинотерапии — лечении специфическими белками, вырабатываемыми клетками крови, отвечающими за иммунитет. Процедура возможна на любой стадии опухолевого процесса и не противопоказана людям с сопутствующими патологиями — сердечно-сосудистыми, почечными, печеночными. Для снижения токсичности применяют подверженный рекомбинации фактор некроза опухоли.

Лечение цитокинами — новое и прогрессивно развивающееся направление в онкологии. При этом использование ФНО считается самым эффективным. Так как это вещество высокотоксично, его применяют путем так называемой региональной перфузии. Метод заключается в том, что зараженный опухолью орган или часть тела с помощью специального оборудования вычленяют из общего кровотока. Затем искусственно запускают циркуляцию крови с введенным ФНО.

Опасные последствия

В медицинской практике фактор некроза опухолей применяют с осторожностью. Ряд исследований доказывает, что ФНО — ключевой компонент при развитии сепсиса, токсического шока. Присутствие этого белка усиливало патогенность бактериальных и вирусных инфекций, что особенно опасно при наличии ВИЧ у пациента. Доказано, что ФНО участвует в возникновении аутоиммунных заболеваний, (например, ревматоидного артрита) при которых иммунная система ошибочно принимает ткани и клетки своего организма за чужеродные тела и повреждает их.

Для минимизации высокого токсичного действия соблюдают следующие меры:

используют только локально в месте образования опухоли;
сочетают с другими препаратами;
работают с мутантными менее токсичными белками ФНО;
вводят нейтрализующие антитела.

Эти обстоятельства вынуждают ограниченно применять фактор некроза опухоли. Лечение им должно быть грамотно организовано.

Диагностический показатель

Анализ крови не регистрирует ФНО в здоровом организме. Но его уровень резко возрастает при инфекционных болезнях, когда в кровь поступают токсины возбудителя. Тогда он может содержаться и в моче. Фактор некроза опухоли в суставной жидкости говорит о ревматоидном артрите.

Также повышение этого показателя говорит об аллергических реакциях, онкологических болезнях и является признаком отторжения пересаженных донорских органов. Есть сведения о том, что повышение этого показателя может свидетельствовать о неинфекционных заболеваниях, например, сердечной недостаточности, бронхиальной астме.

При различных иммунодефицитах (включая СПИД) и тяжело протекающих вирусных заболеваниях, а также травмах и ожогах создаются условия, которые снижают фактор некроза опухоли. Лекарство, обладающее иммуносупрессорным действием, даст аналогичный эффект.

Препараты

Препараты на основе ФНО называют таргетными — способными действовать прицельно на конкретную молекулу раковой клетки, вызывая гибель последней. При этом влияние на другие органы остается минимальным, что снижает токсичность, которой обладает фактор некроза опухоли. Препараты на основе ФНО применяют как самостоятельно (монотерапия), так и сочетая с другими средствами.

Сегодня существует несколько средств на основе ФНО, а именно:

NGR-TNF — зарубежный препарат, действующее вещество которого производное ФНО. Способен повреждать сосуды опухоли, лишая ее питания.
"Альнорин" — российская разработка. Высокоэффективен в сочетании с интерферонами.

"Рефнот" — новый российский препарат, содержит фактор некроза опухоли и тимозин-альфа 1. Его токсичность крайне низка, но эффективность равна природному ФНО и даже превышает ее за счет иммуностимулирующего действия. Препарат был создан в 1990 г. Он успешно прошел все необходимые клинические испытания и только в 2009 г. был зарегистрирован, что дало официальное разрешение для лечения им злокачественных новообразований.

Самостоятельный прием любых препаратов на основе фактора некроза опухолей категорически запрещен. Лечение онкологических заболеваний — сложноорганизованный процесс, который протекает исключительно под наблюдением специалиста.

Ревматоидный артрит

ФНО-α (фактор некроза опухоли альфа) играет ключевую роль в запуске и поддержании воспалительного процесса при ревматоидном артрите (РА).

Подавление активности ФНО приводит к уменьшению синтеза в организме медиаторов воспаления, за счет чего и достигается необходимый терапевтический эффект в лечении заболевания.

Один из недостатков терапии ингибиторами ФНО-α – высокая стоимость. Однако этот способ лечения имеет и весомые преимущества:

доказанная эффективность;
безопасность;
стойкость достигнутой ремиссии.

Рассмотрим применение ингибиторов ФНО-α в клинической практике на примере широко используемого на протяжении последних 10 лет в США, Канаде и европейских странах препарата под названием этанерцепт.

Данный ингибитор ФНО предназначен для подкожного введения, что позволяет пациентам с РА избежать дорогостоящих и длительных госпитализаций.

Этанерцепт применяется в терапии ревматоидного артрита, протекающего с умеренной или высокой активностью воспалительного процесса.

Лекарственное средство оказывает стимулирующее воздействие на рецепторы ФНО-α, имеющиеся в организме пациента. В результате рецепторы более активно захватывают избыток ФНО-α, уменьшая тем самым его концентрацию, что и приводит к снижению воспалительного процесса.

Как и другие препараты ингибиторов ФНО–α, этанерцепт существенно отличается по своему фармакологическому действию от иммунодепрессантов, также используемых в некоторых схемах лечения РА.

Иммунодепрессанты влияют практически на всю иммунную систему, в то время как ингибиторы ФНО-α активны в отношении конкретных мишеней, представляющих собой определенные участки патогенеза ревматоидного артрита.

Результаты исследований этанерцепта показали, что новый лекарственный препарат – ингибитор ФНО - приводит к значительному уменьшению выраженности симптомов заболевания, достижению стойких и длительных ремиссий.

Этанерцепт может применяться как для монотерапии РА (лечение только этим лекарством), так и в составе комплексного лечения. Ингибиторы ФНО можно сочетать с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), иммунодепрессантами (метотрексат), глюкокортикоидами (ГК), а также с обезболивающими препаратами.

Госпитализация пациентов для лечения ингибитором ФНО не требуется, инъекции могут производиться медицинской сестрой в процедурном кабинете поликлиники или в домашних условиях.

Следует отметить, что применение ингибиторов ФНО может сопровождаться определенными нежелательными эффектами:

лихорадкой
диареей
болями в животе
лейкопенией (снижение количества лейкоцитов)
головной болью
головокружением
респираторными нарушениями.

Помимо этого в месте укола иногда возникают местные реакции (кожный зуд, и высыпания).

Достоверно не установлено, какое действие оказывают ингибиторы ФНО-α на защитную функцию иммунной системы. Поэтому, пациенты, получающие этанерцепт, должны быть предупреждены о том, что потенциально использование препарата может спровоцировать заражение различными инфекциями.

Не следует использовать этанерцепт для лечения пациентов с ослабленной иммунной системой, т.к. в этом случае у пациентов возможно развитие серьезных инфекционных заболеваний, которые чреваты сепсисом и летальным исходом .

Противопоказан этанерцепт и больным с определенными заболеваниями сердца (препарат может приводить к возникновению тяжелой сердечнососудистой недостаточности).

Ингибиторы ФНО-α не предназначены для лечения РА без участия врача.

Внедрение в широкую клиническую практику ингибиторов ФНО-α можно считать одним из крупнейших достижений медицины в вопросе лечения РА за последние десятилетия.

Использование лекарственных средств данной группы позволяет добиться ремиссии заболевания или существенного снижения активности воспалительного процесса, даже у пациентов, которые оказывались резистентными (не чувствительными) к другим видам базисной противоревматической терапии.

Применение ингибиторов ФНО-α для лечения РА существенно замедляет прогрессирование деструкции (разрушения) пораженных суставов, что подтверждается рентгенологическими методами исследования.

Что такое фактор некроза опухоли (ФНО)?

Гликопротеин фактор некроза опухоли

ФНО (кахексин) — гликопротеин, регулирующий иммунные и воспалительные явления. Исследование на уровень ФНО позволяет выявить наличие заболеваний, осложнений, нарушений иммунного статуса, злокачественных образований. Концентрация гликопротеина является основополагающим фактором в определении тактики лечения при аутоиммунных заболеваниях, полиорганной недостаточности, онкологических патологиях.

ФНО впервые был обнаружен в качестве вещества, обладающего способностью вызывать некроз опухолевых клеток, откуда и произошло название. Кахексин активирует процесс уничтожения раковых клеток с помощью образования окиси азота и воздействия на мембранный кислород в клетке. Впоследствии было обнаружено, что ФНО имеет множество функций:

является ключевым регулятором всех воспалительных процессов;
при необходимости ускоряет либо приостанавливает процессы пролиферации В- и Т-лимфоцитов;
способствует активации белков острой фазы, выработке факторов роста нервов;
увеличивает экспрессию ряда антигенов, участвует в активации продукции антител;
стимулирует биосинтез факторов свёртывания;
разрушает вредоносные клетки: опухолевые, поражённые паразитами и вирусами;
способствует расщеплению жировой ткани;
провоцирует усиление синтеза некоторых интерлейкинов;
участвует в процессе отторжения трансплантированных тканей.

Норма для ФНО

Референтные интервалы зависят от лаборатории

Нормативные значения составляют 0 — 50 пг/л, но многие лаборатории исчисляют уровень ФНО в миллилитрах, тогда референсные значения равны 0 — 8,2 пг/мл.

При показателях в пределах нормы или небольшом повышении ФНО способствует резистентности организма к различным заболеваниям, стимулирует иммунитет, защищает от ионизирующей радиации, препятствует развитию злокачественных опухолей.

Но в высоких дозах провоцирует обратный эффект, патологии приобретают более тяжёлые формы, наиболее опасная из них — шоковый синдром. Также способствует развитию иных критических состояний, вызывает при хронических заболеваниях кахексию, при рассеянном склерозе провоцирует апоптоз нейронов и клеточную деградацию. У пациентов с малярией кахексин в большой концентрации развивает неврологический синдром, при артритах вызывает деформацию суставов, при сахарном диабете стимулирует уничтожение клеток, продуцирующих инсулин.

Повышенный уровень ФНО (причины)

Уровень показателя может возрастать при псориазе

Факторами, вызывающими высокую концентрацию ФНО являются:

тяжёлые инфекционные заболевания (сепсис, гепатит С);
нарушения в системе свёртывания (синдром ДВС);
менингит бактериального происхождения;
гнойные процессы поджелудочной железы;
сердечная недостаточность при ишемической болезни;
хроническая патология лёгких;
аутоиммунные патологии (СКВ, ревматоидный артрит);
обширные ожоги;
болезнь Крона;
аллергические реакции;
онкологические заболевания;
шоковые состояния;
псориаз, коллагенозы;
коронарный атеросклероз;
патология беременности;
отторжение трансплантата.

Пониженный уровень ФНО (причины)

Снижение показателя может иметь место при новообразовании желудка

Низкая концентрация указывает на причины:

положительная динамика заболевания, эффективная терапия;
истощение иммунной системы на фоне затяжных инфекционных заболеваний;
иммунодефицит, в том числе СПИД;
новообразования в желудке;
тяжёлый атопический синдром;
мегалобластная анемия.

На понижение уровня ФНО влияет приём кортикостероидов, иммунодепрессантов, цитостатических средств.

Показания к анализу на ФНО

Уровень показателя необходим при определении лечебной тактики

Исследование на уровень кахексина назначается:

В качестве показателя состояния иммунной системы при тяжёлом течении заболеваний.
Для определения стадии и формы различных болезней.
При онкологических заболеваниях.
Для выявления скрытых патологических процессов.
При выборе тактики лечения ряда заболеваний.
При терапии ингибиторами ФНО, препаратами на основе ФНО.

Подготовка к исследованию

Подготовка к анализу обеспечивает истинные результаты

Перед сдачей анализа необходимо учесть следующие правила:

За сутки до исследования следует исключить алкоголь, курение, чрезмерные физические и эмоциональные нагрузки.
Последний приём пищи должен быть завершен за 12 часов до анализа.
В день сдачи образца крови не употреблять чай, кофе либо иные напитки. Можно пить чистую воду.
Приём лекарств рекомендуется отменить. Если это сделать невозможно, необходимо предоставить перечень медицинских препаратов лечащему врачу.
Все иные исследования (УЗИ, рентген) должны проводиться после анализа.
Сдавать кровь следует утром.

ФНО в диагностике и лечении онкологических заболеваний

Препараты ФНО заняли прочное место в лечении онкопатологии

Уровень ФНО значительно возрастает при злокачественных образованиях, так как кахексин активно принимает участие в иммунном противоопухолевом ответе, вызывает лизис онкологических клеток и геморрагический некроз опухолей. Примечательно, что действие ФНО направлено именно на злокачественные клетки, не затрагивая здоровые. Эти свойства подвигли учёных к созданию противоопухолевых препаратов на основе ФНО.

Первые опыты дали положительный результат в борьбе с онкологическими новообразованиями, но сопровождались множеством побочных эффектов, так как ФНО обладают высокой токсичностью. Тогда препараты начали вводить в зону опухоли, чтобы оказывать воздействие локально. Вместе с этим во всём мире продолжались разработки менее токсичного лекарственного средства.

Препарат на основе ФНО

В Европе был создан рекомбинантный препарат ФНО под названием Беромун, обладающий способностью повреждать сосуды злокачественных опухолей. В США исследуют различные комбинации ФНО с иными препаратами, а также применяют коллоидное золото, связанное с ФНО. В России в 1990 году был создан препарат на основе ФНО и Тимозина альфа 1, получивший название Рефнот.

Токсичность современных препаратов снижена в 100 раз, их можно применять внутримышечно и подкожно, вследствие чего достигается эффект воздействия, как на саму опухоль, так и на отдалённые метастазы. ФНО в новом виде применяют в качестве самостоятельного лечения и наряду с лучевой и химиотерапией. Преимуществом лекарств с ФНО является их избирательное воздействие на раковые клетки. Также препараты способствуют более лёгкой переносимости облучения и химиотерапии, помогают снизить интоксикацию, служат профилактическим средством против инфекционных осложнений при терапии. В целом положительный эффект достигнут примерно в 60% случаев.

Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа (TNF-альфа) являются одним из видов терапии, которые подавляют часть иммунного ответа при саркоидозе и способны помочь справиться с симптомами заболевания.

Ингибиторы TNF-альфа

В обычном понимании ингибиторы считаются иммунодепрессантами. TNF-альфа является типом иммунного белка, который секретируется моноцитами и макрофагами. TNF-альфа регулирует различные биологические процессы, в том числе – развитие воспалительной реакции, что обычно используется в качестве защиты организма от инфекции или в ответ на различные повреждения.

При саркоидозе вырабатывается слишком много TNF-альфа, что приводит к хроническому отеку и воспалению в организме с повреждением здоровых тканей.

Ингибиторы фактора некроза опухоли блокируют действие данного белка за счет конкурентного связывания с его рецепторами, предупреждая дальнейшее развитие воспалительной реакции.

Существует несколько видов ингибиторов TNF-альфа (голимумаб, этанерцепт, цертолизумаб), которые одобрены для лечения различных патологических состояний, таких как воспалительное заболевание кишечника (НЯК – язвенный колит) или ревматоидный артрит. Подавляющее большинство из этих препаратов не используются в терапии саркоидоза.

В лечении саркоидоза из ингибиторов TNF-альфа разрешены лишь адалимумаб (Хумира) и инфликсимаб (Ремикад). Обычно они назначаются при резистентности (невосприимчивости) заболевания к другим видам терапии, где используется пентоксифиллин или кортикостероиды. В некоторых случаях иммунодепрессанты используются вместо преднизолона для снижения побочных явлений гормональной терапии.

Ингибиторы TNF-альфа в испытаниях

Было проведено несколько клинических испытаний, подтверждающих безопасность и эффективность ингибиторов TNF-альфа при саркоидозе.

Например, в исследовательской работе были изучены эффекты Ремикарда по сравнению с плацебо у 138 пациентов с саркоидозом легких. Результаты были опубликованы в Американском журнале респираторной медицины в далеком 2006 году. Отмечался значительный положительный эффект со снижением или исчезновением легочных симптомов заболевания.

Улучшение состояния было более выраженным у пациентов с высоким уровнем С-реактивного белка (СРБ) в крови (маркер воспалительной реакции).

Дополнительная информация

Поскольку ингибиторы TNF-альфа влияют на иммунную систему, у пациентов, использующих эти препараты, наблюдается значительное повышение риска развития инфекций, в том числе тяжелых.

Ингибиторы TNF-альфа вводятся преимущественно подкожно в область бедра или живота однократно в неделю. В некоторых случаях может быть использовано внутривенное введение препарата. Опираясь на способы получения лекарства, побочными эффектами могут служить воспалительные изменения в месте инъекций.

Среди других побочных явлений следует выделить тошноту, изжогу, головные боли, насморк, появление белых пятен во рту и зуд влагалища (за счет развития грибковой инфекции на фоне снижения иммунитета).

Альтернативным лекарственным препаратом, который также считается иммунодепрессантом является и Тофацитиниб.

Пентоксифиллин при саркоидозе

Противомалярийные препараты в лечении саркоидоза

Арава и саркоидоз

Ревматоидный артрит

доказанная эффективность;
безопасность;
стойкость достигнутой ремиссии.

Как и другие препараты ингибиторов ФНО–α, этанерцепт существенно отличается по своему фармакологическому действию от иммунодепрессантов, также используемых в некоторых схемах лечения РА.

лихорадкой
диареей
болями в животе
лейкопенией (снижение количества лейкоцитов)
головной болью
головокружением
респираторными нарушениями.

Помимо этого в месте укола иногда возникают местные реакции (кожный зуд, и высыпания).

Ингибиторы ФНО-α не предназначены для лечения РА без участия врача.

Фактор некроза опухоли ( ФНО): определение ФНО; значение ФНО; лечение анти-ФНО препаратами; расплата безопасностью за более высокую эффективность

Фактор некроза опухолей (ФНО) - (TNF-альфа, или кахектин), представляет собой негликозилированный белок. Название ФНО произошло от его противоопухолевой активности.

Эффекты:

ФНО синтезируется активированными макрофагами и обладает цитотоксическим действием, иммуномодулирующим и противовоспалительным эффектами.
ФНО участвует в противовирусном, противоопухолевом и трансплантационном иммунитете.
В отношении некоторых опухолей ФНО обладает цитостатическим и цитолитическим эффектом.
ФНО стимулирует макрофаги.
В высокой концентрации ФНО способен повреждать клетки эндотелия и увеличивать микроваскулярную проницаемость, вызывает активирование системы гемостаза и комплемента, за которым следует аккумуляция нейтрофилов и внутрисосудистое микротромбообразование (ДВС-синдром).
Действие ФНО распространяется на обмен липидов, коагуляцию, чувствительность к инсулину и состояние эндотелия, а также ряд других функций.
ФНО подавляет рост опухолевых клеток и регулирует ряд обменных процессов, а также активность иммунного ответа на инфекционные агенты, что не позволяет бесконтрольно использовать анти-ФНО препараты и поднимает вопросы об их безопасности.

На рис.:Механизм развития нарушений мукоцилиарного клиренса при ХОБЛ с участием ФНО-альфа

Каковы механизмы противоопухолевого действия ФНО:

ФНО оказывает прицельное воздействие на злокачественную клетку через ФНО рецепторы, провоцируя программируемую клеточную смерть или подавляя процесс деления; также стимулирует выработку антигенов в пораженной клетке;
стимулирует "геморрагический" некроз опухоли (смерть раковых клеток).
блокирование ангиогенеза – подавление процесса разрастания опухолевых сосудов, повреждение сосудов опухоли без нанесения вреда здоровым сосудам.

Особенности противоопухолевого действия ФНО:

ФНО действует не на все опухолевые клетки; устойчивые к цитотоксическому действию клетки сами продуцируют эндогенный ФНО и активный ядерный транскрипционный фактор NF-kB.
ряд клеток обнаруживает дозозависимое действие ФНО, совместное применение цитокинов ФНО и ИФН-гамма во многих случаях дает намного более выраженный эффект, чем при лечении одним из этих препаратов;
ФНО воздействует на опухолевые клетки, устойчивые к химиопрепаратам, а терапия на базе ФНО в сочетании с химиотерапией позволяет эффективно убивать пораженные клетки.

Диагностика:

Насколько важны функции ФНО в организме человека?

ФНО играет важную роль в иммунологической защите организма человека от инфекций и контроле опухолевого роста. На основании данных, о 3500 пациентов, получавших терапию антителами против ФНО (Infliximab - Remicade и Adalimumab - Humira), исследование показало, что угнетение ФНО увеличило у этих пациентов развитие серьёзных инфекций в 2 раза и рост опухолей в 3,3 раза.

Выделяют следующие механизмы влияния ФНО:

Цитотоксическое действие как на опухолевые клетки, так и на клетки, пораженные вирусами.
Стимулирует образование других активных веществ - лейкотриенов, простагландинов, тромбоксана.
Обладает иммуномодулирующим и противовоспалительным действием (при активации макрофагов и нейтрофилов).
Увеличение проницаемости мембран.
Усиление инсулинорезистентности (эффект приводящий к развитию гипергликемии, возможно вследствие торможения активности тирозинкиназы рецептора инсулина, а также стимуляции липолиза и увеличения концентрации свободных жирных кислот).
Повреждение эндотелия сосудов и повышение проницаемости капилляров.
Активация системы гемостаза.

Значение определения ФНО:

ФНО играет важную роль в патогенезе и выборе терапии при различной патологии: септическом шоке, аутоиммунных заболеваниях (ревматоидный артрит), эндометриозе, ишемических поражениях мозга, рассеянном склерозе, слабоумии у больных СПИДом, остром панкреатите, нейропатиях, алкогольном поражении печени, отторжении трансплантата. ФНО считается одним из важных маркеров повреждения паренхимы печени и наряду с другими цитокинами имеет диагностическое и прогностическое значение при лечении гепатита С.

Повышенный уровень ФНО в крови свидетельствует о тяжелой хронической сердечной недостаточности. Обострение бронхиальной астмы также связано с увеличением выработки ФНО.

Показания к назначению анализа определения уровня ФНО:

Углублённое исследование иммунного статуса в случае тяжёлого течения острых, хронических, инфекционных и аутоиммунных заболеваний.
Онкология.
Тяжёлые механические травмы и ожоги.
Атеросклеротические поражения сосудов мозга и сердца.
Ревматоидный артрит и коллагенозы.
Хроническая патология лёгких.

Активность CD4 Т-клеток воспаления

Для некоторых бактерий (возбудителей туберкулеза, лепры, чумы) макрофаги являются "средой обитания". Оказавшись в результате фагоцитоза в фаголизосомах, возбудители становятся защищенными как от антител, так и от цитотоксических T-лимфоцитов.

Подавляя активность лизосомальных ферментов, эти бактерии активно размножаются внутри клетки и становятся таким образом причиной острого инфекционного процесса. Неслучайно упомянутые в качестве примера заболевания относят к категории особо опасных инфекций.

В этой достаточно сложной ситуации в организме тем не менее имеются силы, препятствующие распространению возбудителей, и связаны они в первую очередь с CD4 Т-клетками воспаления.

Участие данного типа лимфоцитов в организации иммунного ответа реализуется через активацию макрофагов. Активированные макрофаги не только справляются с внутриклеточными патогенами, но и приобретают в ряде случаев дополнительные свойства, не связанные с антибактериальным действием, например, способность разрушать раковые клетки.

Для активации макрофагов требуется два сигнала

Первый из них - интерферон-гамма (ИФ-гамма). Это наиболее характерный цитокин, продуцируемый CD4 Т-клетками воспаления. Хелперные T-клетки не секретируют данный цитокин и не могут активировать макрофаги обычным путем.

Вторым сигналом для активации макрофагов служит поверхностный ФНО-альфа , который индуцируется к экспрессии после распознавания Т-клетками воспаления иммуногена на мембране макрофагов. Антитела к ФНО-альфа отменяют действие второго сигнала.

Цитотоксические T-клетки становятся активными сразу после распознавания антигена, реализуя потенциальную готовность молекулярного аппарата к уничтожению клеток-мишеней через процесс апоптоза или некроза. Напротив, CD4 Т-клетки воспаления после распознавания антигена на поверхности макрофагов тратят часы на синтез de novo медиаторов, активирующих макрофаги. Вновь синтезированные цитокины, собранные в микровезикулы, проникают в макрофаги в месте контакта с Т-клетками. Такой прямой путь, как и в случае с цитотоксическими Т-лимфоцитами, наиболее экономичен и функционально оправдан, поскольку не затрагивает соседние, неинфицированные клетки.

В макрофагах, активированных посредством контакта с Т-клетками воспаления и в результате секреции ИФ-гамма, инициируется ряд биохимических изменений, которые обеспечивают данным клеткам сильные антибактериальные свойств.

На рис.: Функциональная активность CD4 Т-клеток воспаления. Основным объектом действия CD4 Т-клеток воспаления являются инфицированные макрофаги. В результате распознавания иммуногенного комплекса на макрофагах CD4 Т-клетки воспаления экспрессируют на своей поверхности фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-альфа) и усиливают продукцию интерферона-гамма (ИФ-гамма). Совместное действие цитокинов обеспечивает более эффективное образование фаголизосом, накопление кислородных радикалов и окиси азота, обладающих бактерицидными свойствами, усиление экспрессии молекул II класса МНС, повышение продукции фактора некроза опухолей-альфа. Подобная активизация биохимических процессов в макрофагах не только способствует внутриклеточному уничтожению бактерий, но и определяет дополнительное включение Т-клеток в иммунный ответ

В условиях взаимодействия макрофагов с Т-клетками воспаления наблюдается более эффективное слияние фагосом, захвативших бактерии, с лизосомами – хранителями протеолитических ферментов, разрушающих внутриклеточные патогены. Процесс фагоцитоза сопровождается так называемым кислородным взрывом – образованием кислородных радикалов и окиси азота, обладающих бактерицидной активностью.

В условиях костимуляции ФНО-альфа и ИФ-гамма этот процесс идет гораздо активнее. Кроме того, активированные макрофаги усиливают экспрессию молекул II класса МНС и рецептора ФНО-альфа, что приводит к вовлечению дополнительных наивных Т-клеток. Весь этот комплекс событий обеспечивает достаточно прочный заслон от внутриклеточных патогенов.

Взаимодействующие с макрофагами Т-клетки воспаления не только способствуют усилению внутримакрофагальных биохимических процессов, но при этом сами активируются и выступают в роли организаторов многостороннего иммунного ответа на антиген.

Инфекционный процесс, провоцируемый воспроизводящимися патогенами, отражает борьбу двух сил – собственно возбудителя и иммунной системы хозяина. Например, возбудитель чумы Yersenia pestis обладает способностью к индуцируемому синтезу высокополимеризованного белка I, который начинает экспрессироваться на клеточной стенке при кислом значении рН.

Действительно ли анти-ФНО терапия характеризуется повышенным риском развития тяжелых инфекционных процессов?

Повышенный риск развития инфекций, в том числе, туберкулеза, является основным предметом дискуссий при обсуждении безопасности ингибиторов ФНО.В ранее проведенных исследованиях анти-ФНО терапии не выявлено значимого увеличения частоты развития серьезных инфекций, хотя и были обнаружены факты, указывающие на такую возможность. Анализ данных Немецкого биологического регистра выявил 2-х кратное увеличение риска возникновения серьезных инфекций. В последующих исследованиях зависимость степени риска от времени также сохранялась. Одним из возможных объяснений данной зависимости является предположение о том, что степень риска обусловлена снижением дозы глюкокортикоидов при эффективности анти-ФНО-препаратов, уменьшением при этом тяжести заболевания, а также уменьшением количества восприимчивых пациентов (у пациентов, относящихся к группе высокого риска, инфекции возникали рано, в начале лечения, в результате чего им терапию отменяли, за счет чего лечение продолжалось лишь когорте пациентов с низким риском возникновения инфекций).

В исследовании Grijalva и соавт. абсолютная частота возникновения инфекций в сравнительной группе пациентов была намного выше, чем в других исследованиях пациентов, получавших препараты, модифицирующие течение ревматоидного артрита.

Противопоказания:
Анти-ФНО терапию не следует назначать ослабленным пациентам, а также ранее перенесшим инфекционное заболевание, т.к. в обоих этих случаях у них имеется высокий риск возникновения инфекции.

Противоопухолевый эффект ФНО повышает комбинация ФНО с ИФН-гамма

Сконструированный слитый белок α-фактор некроза опухолей-тимозин-a1 (ФНО-Т) оказывает сильное иммуностимулирующее действие. По спектру и активности действия на опухолевые клетки препарат ФНО-Т не уступает, а на некоторых опухолях превосходит ФНО человека. При этом ФНО-Т имеет в 100 раз меньшую общую токсичность, чем ФНО, что подтверждено клиническими испытаниями в РОНЦ им. Н. Н. Блохина (Москва) и НИИ Онкологии им. Н. Н. Петрова (Санкт-Петербург). Впервые в мире клиника подтвердила, что присоединение тимозина-a1 к ФНО снизило его общую токсичность и придало ему новые свойства.

Читайте также: