Комбинированное лечение метастазов колоректального рака в печень

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН

В мире колоректальным раком ежегодно заболевает 1–1,2 млн. человек. У 50–60% пациентов с течением времени развиваются метастазы. Еще около 15% больных имеют метастазы при первичном диагнозе. Большая часть пациентов (до 80–85%) имеют метастазы в печень, и у половины из этого числа печень является единственным органом метастазирования, однако только 10–15% таких больных могут быть оперированы [1].

В химиотерапии колоректального рака в последние годы сделаны большие успехи, связанные с широким применением в клинической практике новых высокоэффективных химиопрепаратов (оксалиплатин, иринотекан, томудекс, капецитабин).

Оксалиплатин – новый препарат платины, показавший высокую эффективность в сочетании с 5–фторурацилом и лейковорином. При использовании различных режимов введения 5–фторурацила (струйно, длительные инфузии, хрономодулированный режим) эффективность химиотерапии достигала 50–60% [2–4]. Комбинация оксалиплатина 130 мг/м 2 и томудекса 3 мг/м 2 каждые 3 недели в I-й линии химиотерапии была эффективна в 41,5–67,5% случаев, во II – 9,7% [5–8]. Сочетание оксалиплатина 130 мг/м 2 , день 1-й и капецитабина 2500 мг/м 2 /день, дни 1–14, каждые 3 недели было эффективно в I линии у 44–50% больных, во II линии – у 22% (после терапии 5–фторурацилом) [9].

Другим высокоэффективным препаратом в лечении распространенного колоректального рака является иринотекан. В монотерапии иринотекан в I линии вызывает общий эффект у 29% больных. В комбинации с различными режимами 5–фторурацила общий эффект составляет 40–50% [10–11]. Сочетание иринотекана 350 мг/м 2 и томудекса 3 мг/м 2 каждые 3 недели в I линии химиотерапии позволило достичь эффективности 40% [12]. Исследована активность комбинации иринотекан 350 мг/м 2 день 1 и томудекс 2,6 мг/м 2 в день 2, каждые 3 недели. Общий эффект составил 53% [13].

Исследована также комбинация иринотекана и капецитабина. В одном исследовании общий эффект составил 45% [14]. В другой работе общий эффект составил до 71%. Исследовались два режима: все пациенты получали капецитабин 2500 мг/м 2 /день, дни 1–14 и иринотекан 300 мг/м 2 день 1 или 150 мг/м 2 день 1 и 8 [15].

В исследовании III фазы [16] у 226 пациентов сравнивалась эффективность комбинаций иринотекан + 5–фторурацил + лейковорин и оксалиплатин + 5–фторурацил + лейковорин в I линии химиотерапии, затем во II линии пациенты, получавшие комбинацию с иринотеканом, получали комбинацию с оксалиплатином, и наоборот. Все пациенты получали леволейковорин 200 мг/м 2 инфузия 2 часа в 1 день, 5–фторурацил 400 мг/м 2 болюс 1 день и 2400 мг/м 2 46–часовая инфузия 46 часов день 2–3, каждые 2 недели. В первой ветви исследования больные получали иринотекан 180 мг/м 2 каждые 2 недели, во второй ветви – оксалиплатин 100 мг/м 2 каждые 2 недели. При оценке эффективности общий эффект I линии комбинации с иринотеканом составил 57,5%, время до прогрессирования – 8,4 мес, комбинации с оксалиплатином – 56%, время до прогрессирования – 8,9 мес. Во II линии эффективность комбинации с иринотеканом (после оксалиплатина) составила 7%, комбинации с оксалиплатином (после иринотекана) – 21,5%.

Оценена и эффективность комбинации иринотекана и оксалиплатина [17]. Общий эффект комбинации оксалиплатина 85 мг/м 2 и иринотекана 175 мг/м 2 в I линии терапии составил 42%. Во II линии химиотерапии (после 5–фторурацила) эффективность составила 37,5% [18]. Однако такое сочетание в I линии не оставляет эффективных препаратов на II линию и поэтому не кажется оправданным.

В настоящее время большие надежды возлагаются на блокаторы рецепторов эпидермального фактора роста (РЭФР). При применении моноклональных антител к рецепторам эпидермального фактора роста С225 (Цетуксимаб) в сочетании с иринотеканом после прогрессирования с использованием 5–фторурацила и затем иринотекана у больных с высоким уровнем РЭФР общий эффект составил 22,5%. Аналогичные исследования проводятся и в сочетании с оксалиплатином.

Перспективу имеют также ингибиторы ангиогенеза, фарнезилтрансферазы и т.д.

Очевидно, что введение в клиническую практику новых препаратов позволило резко увеличить эффективность химиотерапии распространенного колоректального рака. Появилась возможность проведения эффективной II линии химиотерапии и тем самым увеличить время контроля над болезнью. Не утратил до настоящего времени своей роли и 5–фторурацил. Однако продолжительность жизни больных увеличилась незначительно, 5–летняя выживаемость остается низкой (не более 5%).

Бурное развитие получила в настоящее время хирургия метастазов в печень, высокочастотная аблация метастазов после неоадъювантной химиотерапии у больных с метастазами колоректального рака в печень.

Хирургическое лечение

Целью хирургического вмешательства должно быть полное удаление всех очагов.

Целесообразность хирургического удаления метастазов была продемонстрирована при сравнении 5–летней выживаемости у пациентов с проведенным хирургическим лечением метастазов и без операции у больных с резектабельными метастазами (табл. 1).

У пациентов после удаления метастазов продолжительность жизни колеблется от 30 до 40 мес, а 5–летняя выживаемость от 27 до 37% (табл. 2).

С учетом достаточной безопасности выполнения резекции метастазов в печень серьезной проблемой остаются показания к резекции метастазов, поиск факторов прогноза.

Абсолютными противопоказаниями к проведению резекции метастазов в настоящее время являются: наличие нерезектабельных внепеченочных метастазов; невозможность сохранить достаточный объем функционирующей ткани печени (20–30% или 2–3 сегмента); наличие метастазов в лимфоузлах ворот печени или чревного ствола.

Вместе с тем обсуждается дополнительное количество факторов негативного прогноза для операции. К ним относятся: стадия первичной опухоли; количество и размер очагов; безрецидивный период; удаление метастазов в пределах здоровых тканей (1 см); наличие внепеченочных метастазов; уровень РЭА; наличие метастазов в одной или обеих долях; объем вмешательства.

Значимость этих факторов прогноза различна, они не являются противопоказаниями для проведения операции, но показано, что 5–летняя выживаемость у пациентов с некоторыми из этих факторов гораздо ниже. Одними из наиболее важных факторов являются наличие позитивных лимфоузлов при первичной операции, количество и размер очагов в печени. Меньшее значение придается уровню РЭА, безрецидивному периоду, наличию метастазов в одной или двух долях печени, количеству метастазов. При послеоперационном планировании тактики лечения предельно важным выступает такой фактор прогноза, как свободный край резекции. 5–летняя выживаемость у пациентов с положительным краем резекции не отличалась от неоперированных [26]. Оптимальной следует считать резекцию около 1 см в пределах здоровой паренхимы.

Фактором негативного прогноза различные авторы считают 3 и более метастазов в печень. Однако Weber et al. [19] при оценке результатов 5–летней выживаемости у 155 пациентов с 4 и более метастазами получили несколько отличные данные. Даже у пациентов с числом метастазов от 9 до 20 этот показатель составил 14%. Считается, что уровень РЭА более 200 нг/мл ухудшает прогноз у таких пациентов. Отмечено, что безрецидивный период менее 2 лет также негативно сказывается на прогнозе. Практически не влияют на прогноз резектабельные внепеченочные метастазы (например, в легком). Также не влияют на прогноз возраст, пол, локализация первичной опухоли (прямая/толстая кишка), объем оперативного вмешательства. Однако Fong et al. [26] отмечали, что при сочетании безрецидивного периода менее 1 года, наличия внепеченочных проявлений болезни, размера наибольшего очага более 5 см, более 1 метастаза в печень, уровня РЭА > 200 нг/мл ни один из оперированных пациентов не прожил 5 лет.

Для наиболее адекватной оценки возможности проведения операции важное значение придается предоперационной оценке распространенности болезни. Абсолютно необходимы компьютерная томография печени, определение РЭА, рентгенография легких. В настоящее время все большее значение для определения распространенности болезни приобретает позитронно–эмиссионная томография (ПЭТ). Для определения тактики операционного лечения полезно выполнение компьютерной томографии печени с одновременным контрастированием печеночной артерии, т.к. доказано, что в отличие от нормальной ткани печени, кровоснабжаемой через v. porta, метастазы кровоснабжаются в основном через a. hepatica. Также показано интраоперационное УЗИ печени. Нераспознанные ранее метастазы в таком случае могут быть обнаружены в 15–25% случаев.

В таблице 3 представлены данные различных авторов о выживаемости после многократных резекций метастазов в печень.

Высокочастотная аблация

Помимо хирургического удаления метастазов, в настоящее время все активнее используется такой метод аблативной хирургии, как высокочастотная аблация (ВЧА). ВЧА метастазов заключается в местном повышении температуры под воздействием высокочастотного радиоизлучения. Существуют различные модификации аппаратов для ВЧА. Ранее использовались аппараты с одним электродом, но площадь некроза не превышала 1,5–2 см. В последнее время используют аппараты с 5–7 электродами, вводимыми в опухолевый очаг, что позволило увеличить площадь некроза до 5 см и более. Манипуляцию производят чрескожно (под контролем УЗИ), при лапароскопии (под контролем лапароскопического УЗИ) и при лапаротомии. Несмотря на преимущества чрезкожной ВЧА, такой доступ обеспечивает наихудший контроль над возможным повреждением окружающих структур (диафрагмы, почек, желчного пузыря, толстой кишки). В настоящее время при изолированной ВЧА широко используется лапароскопический доступ. Наилучший контроль осложнений достигается при лапаротомии, например, при сочетании резекции метастазов и ВЧА.

Помимо хирургического удаления метастазов, в настоящее время все активнее используется такой метод аблативной хирургии, как высокочастотная аблация (ВЧА). ВЧА метастазов заключается в местном повышении температуры под воздействием высокочастотного радиоизлучения. Существуют различные модификации аппаратов для ВЧА. Ранее использовались аппараты с одним электродом, но площадь некроза не превышала 1,5–2 см. В последнее время используют аппараты с 5–7 электродами, вводимыми в опухолевый очаг, что позволило увеличить площадь некроза до 5 см и более. Манипуляцию производят чрескожно (под контролем УЗИ), при лапароскопии (под контролем лапароскопического УЗИ) и при лапаротомии. Несмотря на преимущества чрезкожной ВЧА, такой доступ обеспечивает наихудший контроль над возможным повреждением окружающих структур (диафрагмы, почек, желчного пузыря, толстой кишки). В настоящее время при изолированной ВЧА широко используется лапароскопический доступ. Наилучший контроль осложнений достигается при лапаротомии, например, при сочетании резекции метастазов и ВЧА.

Показания к выполнению ВЧА такие же, как и к резекции метастазов. До сих пор нет однозначного мнения, каков максимальный размер метастазов, которые можно эффективно удалить, особенно в связи с постоянно совершенствующейся техникой. Считается, что количество очагов должно быть до 5–6, а их максимальный размер – до 5–6 см. Однако есть сообщения об успешном одномоментном удалении до 15 очагов и об удалении метастазов до 15 см. Противопоказанием является вовлечение крупных сосудов (правая и левая печеночные вены или артерии) и желчных протоков.

Процент полного некроза очагов после ВЧА колеблется от 52% до 93%. Серьезное влияние на частоту рецидивов в удаленных очагах оказывает используемая техника (одноигольная или с использованием нескольких вводимых в опухоль игл), размер метастазов (наилучшие результаты достигнуты при удалении метастазов до 2 см).

В таблице 4 приводятся данные различных авторов о ВЧА метастазов в печень.

Как видим, полный некроз очагов (по данным компьютерной томографии) был достигнут при использовании многополярных аппаратов и при лапароскопическом доступе. Осложнения ВЧА связаны с возможной перфорацией близлежащих органов (при подкапсульном расположении метастазов), с печеночной недостаточностью, возникающей при множественном удалении метастазов и неизбежном повреждении здоровой ткани печени. Однако эти осложнения могут быть сведены к минимуму при правильном планировании вмешательства. Важным преимуществом ВЧА является короткий послеоперационный период (до 2–3 дней).

Факторами неблагоприятного прогноза, по данным различных авторов, являются: размер аблации меньше, чем размер опухоли; размер очага больше 3 см; признаки инвазии сосудов.

В заключение можно отметить, что высокочастотная аблация метастазов является безопасным методом, который можно многократно повторять без увеличения риска осложнений.

Существенный прогресс в лечении метастазов колоректального рака ожидается при введении в онкологическую практику новых эффективных противоопухолевых препаратов.

1. Greenlee RT et al.: Cancer statistics, 2001. CA Cancer J Clin 50:7–33, 2001.

2. Grothey A et al. Bolus 5–fluoroureacil/folonoc acid Vs. Weekly high–dose 24H 5–Fu Infusion/FA + Oxaliplatin in advanced colorectal cancer. Results of a phase III study Proc Am Soc Clin Oncol 2001, abstr 496

3. Goldschtein D et al. Improving patient convenience: a modified schedule of FOLFOX (Oxaliplatin combined with 5FU) with high activity and tolerability in intreated metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2001, abstr 578

4. Adam R. et al. Five–year survival following hepatic resection after neoadjuvant therapy for nonresectable colorectal (liver) metastases. Annals of surgical oncology 8(4): 347–53 2001.

5. J. Bennouna et al. ‘Tomudex’ (Raltitrexed) plus Oxaliplatin (Eloxatin) in previously untreated metastatic colorectal cancer (MCRC) patients: An active combination. European Journal of Cancer Vol 35, Suppl. 4 September 1999, p. 75

6. V. Catalano et al. Raltitrexed (TOM) may replace the De Gramont regiment in combination with Oxaliplatin (L–OHP) for the treatment of advanced colorectal cancer. Proc. ASCO 2001 abstr. 576.

7. Scheithauer W. et.al. Oxaliplatin plus Raltitrexed with advanced colorectal carcinoma. Results of a phase I–II trial. Proc. of ASCO 2000.

8. C. Pinto et al. Oxaliplatin (OHP) and Raltitrexed (RTX) in advanced colorectal cancer (ACRC) patients: a phase II study. Proc. ASCO 2001 abstr. 2204

9. Borner M et al. Phase II study of Capecitabine + Oxaliplatin in first line and second line treatment of advanced or metastatic colorectal cancer. Proc ASCO v 20 abstr 546, 2001

10. Decreux M et al. Irinotecan combined with bolus 5–fluorouracil plus levo–folinic acid, continuous infusion 5–fluorouracil and high–dose leucovorin given every 2 weeks (LV5FU2 regimen). J Clin Oncol 17:2901–08, 1999

11. Vanhoefer U et al. Phase I study of a weekly schedule of Irinotecan, high–dose leucovorin, and infusional 5–fluorouracil as I line chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 17:907–13, 1999

12. Milla A. et al. An ongoing phase II study of Tomudex plus Irinotecan in advanced colorectal cancer. ECCO 11, 2001 abstr 1112.

13. C. Carnaghi et al. Promising activity of Irinotecan (CPT–11) and Raltitrexed (ZD1694) as first line treatment in metastatic colorectal cancer. Proc. ASCO 2000 abstr. 1211

14. Vanhoefer U et al. Phase I study of Capecitabine in combination with a weekly schedule of Irinotecan as I line chemotherapy in metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2000; 11 (Suppl 4):49(abstr 212).

15. Cassata A et al. Ongoing phase II trial with two schedules of Irinotecan (CPT–11) in combination with Capecitabine as I line chemotherapy in patients with advanced colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2001

16. Tournigand C et al. FOLFIRI followed by FOLFOX versus FOLFOX followed by FOLFIRI in metastatic colorectal cancer: final results of a phase III study. Am Soc Clin Oncol abstr 494, 2001

17. Sheithauer W et al. Irinotecan (CPT–11) plus Oxaliplatin (L–OHP) in advanced colorectal cancer: a randomized phase II study Proc. ASCO 2001 abstr. 538

18. Kretzcshmar A. et al. Weekly combination of Oxaliplatin and Irinotecan in 5–FU resistant metastatic colorectal cancer. Proc. ASCO 2001 abstr. 540

19. Weber SM et al.: Survival after resection of multiple hepatic colorectal metastases. Ann Surg Oncol 7:643–650, 2000.

Одной из основных задач проведенного научного исследования является разработка и внедрение в клиническую практику алгоритма комбинированного лечения больных с метастазами колоректального рака (КРР) в печени и легких.

Алгоритм строится на основании применения того или иного метода, позволяющего улучшить ближайшие и отдаленные результаты лечения. так, в диссертационном исследовании была доказана эффективность применения радиочастотной термоаблации (РЧА) метастазов КРР в легкие и использования метода для паренхиматозного гемостаза при анатомических резекциях печени.

Однако вопрос о необходимости проведения термоаблации у больных с метастазами КРР, выявленными после удаления первичной опухоли, а также с единичными билобарными метастатическими образованиями в печени остался не до конца изученным, так как анализ результатов лечения проводился в нескольких группах сравнения (рис. 72).

Рис. 72. Дизайн диссертационного исследования в группах больных в зависимости от вида проведенного лечения с применением РЧА и без использования метода термоаблации

Для окончательного уточнения показаний к проведению термоаблации были обобщены результаты лечения в группах сравнения (табл. 38).

Таблица 38. Распределение больных по группам в зависимости от вида проводимого лечения

Критерии оценки эффективности лечения

За основные критерии оценки эффективности лечения были приняты показатели безрецидивной и общей выживаемости. Эти показатели рассчитывались для когорты больных, перенесших РЧА, и для группы пациентов, которым данная методика не выполнялась.

Для оценки эффективности применения термоаблации в лечении метастазов колоректального рака, выявленных после удаления первичной опухоли, проведено сравнение пациентов с метастатическими образованиями в печени (1а группа, n=93) и легких (4а группа, n=48), которым проводилось лечение с радиочастотной термоаблацией, и больных аналогичных групп (16 группа, n=85) и (46 группа, n=55), которым термоаблация не выполнялась. На рис. 73 представлены результаты исследования безрецидивной выживаемости.

Рис. 73. Безрецидивная выживаемость (Каплан-Мейер) в группах больных с метастазами КРР, выявленными после удаления первичной опухоли, при проведении РЧА и без термоаблации

Проведение РЧА при лечении больных с метастазами КРР, выявленными после удаления первичной опухоли, позволило достичь следующих показателей одно-, двух-, трех-, четырех-, пятилетней безрецидивной выживаемости: 48,4±4,3 %, 27,9±3,9 %, 11,9±2,9 %, 10,2±2,7 %, 5,9±2,1 %, в группе больных, которым термоаблация не проводилась, аналогичные показатели составили 36,2±4,2 %, 19,9±3,6 %, 11,7±2,9 %, 6,8±2,4 %, 4,8±2,1 % соответственно.

Выполнение термоаблации позволило улучшить показатели безрецидивной выживаемости, однако кривые выживаемости различались незначимо (статистика логрангового критерия — 1,76, р=0,07).

Проведен сравнительный анализ общей выживаемости в исследуемых группах, его результаты представлены на рис. 74.

Рис. 74. Общая выживаемость (Каплан-Мейер) в группах больных с метастазами КРР, выявленными после удаления первичной опухоли, при проведении РЧА и без термоаблации

Показатели одно-, двух-, трех-, четырех-, пятилетней общей выживаемости в группе больных, где выполнялась радиочастотная термоаблация метастазов КРР, выявленных после удаления первичной опухоли, достигли 84,1±3,1 %, 50,5±4,3 %, 27,6±3,9 %, 15,7±3,3 %, 9,4±2,7 %, медиана общей выживаемости составила 18 мес.

В группе больных, которым термоаблация не проводилась, аналогичные показатели составили 61,1±4,2 %, 32,0±4,1 %, 17,0±3,4 %, 8,5±2,5 %, 5,1±2,0 %, с медианой выживаемости 9 мес. Кривые выживаемости в сравниваемых группах различались значимо (статистика логрангового критерия -3,36, р=0,000).

Полученные результаты позволяют рекомендовать применение метода термоаблации в лечении метастазов колоректального рака, выявленных в различные сроки диспансерного наблюдения после удаления первичной опухоли.

При множественных билобарных метастазах КРР в печени хирургическое лечение проводится крайне редко, больным показана химиотерапия. На основании проведенного исследования в группах сравнения № 1 была доказана эффективность РЧА на этапе комбинированного лечения у пациентов со множественными метастазами в печени.

Для определения эффективности РЧА при лечении единичных билобарных метастатических образований в печени проведен сравнительный анализ в группах:

а) больные с единичными билобарными метастазами КРР в печени, которым проводилось комбинированное лечение с РЧА (1ае и 2а) (n=93);
б) больные с единичными билобарными метастазами КРР в печени, которым проводилось комбинированное лечение без РЧА (26) (n=61);
в) больные с единичными билобарными метастазами КРР в печени, которым проводилась химиотерапия (1бе) (n=61).

В исследуемые группы вошли пациенты, которым проводилось комбинированное лечение с применением чрескожной радиочастотной термоаблации (1а группа, n=39) при циторедуктивных операциях (2а группа, n=54), а также больные 26 группы, которым проводилось комбинированное лечение с применением атипичной резекции печени (26 группа, n=61), и пациенты, которым выполнялась только химиотерапия (1бе группа, n=33). Показатели безрецидивной выживаемости представлены на рис. 75.

Рис. 75. Безрецидивная выживаемость (Каплан-Мейер) в группах больных с единичными билобарными метастазами колоректального рака в печени у больных после комбинированного лечения с РЧА, без термоаблации и при проведении химиотерапии

В группе больных, которым проводилось комбинированное лечение билобарных единичных метастазов КРР в печени с применением РЧА, показатели одно-, двух-, трех-, четырех-, пятилетней безрецидивной выживаемости достигли 68,8±4,9 %, 34,4±5,1 %, 20,3±4,3 %, 12,7±± 3,6 %, 7,6±2,9 % при медиане выживаемости 12 мес, аналогичные показатели в группе пациентов, которым при комбинированном лечении термоаблация не проводилась, составили 54,1±6,8 %, 34,9±6,6 %, 24,1±5,9 %, 12,1±4,6 %, 6,0 ±4,1 % соответственно, медиана выживаемости — 9 мес.

Кривые выживаемости в данных группах значимо не различались (статистика логрангового критерия 1,42, р=0,17). При проведении больным с единичными билобарными метастазами химиотерапии были получены только одно- и двухлетние показатели безрецидивной выживаемости — 24,4±7,8 % и 6,9±4,7 % соответственно, медиана выживаемости составила 6 мес.

При сравнении кривых безрецидивной выживаемости у больных с комбинированным лечением и пациентов с химиотерапией была получена значимая разница (Хи-квадрат 20,22, р=0,000).

Также проведен сравнительный анализ общей выживаемости в представленных группах, его результаты представлены на рис. 76.

Рис. 76. Общая выживаемость (Каплан-Мейер) в группах больных с единичными билобарными метастазами КРР в печени у больных после комбинированного лечения с РЧА, без термоаблации и при проведении химиотерапии

При сравнительной оценке общей выживаемости были получены следующие результаты: в группе больных с комбинированным лечением при выполнении РЧА показатели одно-, двух-, трех-, четырех-, пятилетней выживаемости составили 90,5±3,1 %, 64,9±5,1 %, 40,7±5,3 %, 24,7±4,7 %, 17,3±4,1 %, медиана выживаемости — 21 мес, показатели при комбинированном лечении без применения термоаблации — 84,8±4,8 %, 61,4±6,5 %, 39,7±6,5 %, 28,9±6,1 %, 12,6±4,4 % соответственно, медиана выживаемости — 18 мес, кривые выживаемости в данных группах также значимо не различались (статистика логрангового критерия 1,53, р=0,12).

В группе больных с химиотерапией были получены одно-, двух- и трехлетние показатели общей выживаемости — 56,1±8,8 %, 19,8±7,2 % и 9,9±5,4 % соответственно, медиана выживаемости — 9 мес. При сравнении кривых общей выживаемости у больных с комбинированным лечением и пациентов с химиотерапией была получена также значимая разница (Хи-квадрат 24,59, р=0,000).

Преимущества комбинированного метода лечения

Полученные результаты подтверждают преимущество комбинированного метода лечения метастазов КРР по сравнению с проведением только химиотерапии. Термоаблация единичных билобарных метастазов в печени не ухудшает отдаленных результатов лечения, а учитывая значимое улучшение ближайших результатов и качества жизни больных при ее применении, можно рекомендовать радиочастотную термоаблацию как операцию выбора.

В описанных ранее главах приведен комплексный анализ применения термоаблации на этапах комбинированного лечения единичных и множественных метастазов КРР в печени, при циторедуктивных операциях, при лечении метастатических образований в легких, проведена оценка эффективности выполнения паренхиматозного гемостаза с использованием РЧА при анатомических резекциях печени.

Полученные положительные результаты применения РЧА в группах сравнения № 1, 2, 3, 4 позволили разработать и внедрить в клиническую практику алгоритм комбинированного лечения метастазов колоректального рака в печени и легких (рис. 77).

Рис. 77. Алгоритм комбинированного лечения больных с метастазами КРР в печени и легких

При единичных метастазах более 3 см в диаметре, расположенных унилобарно, рекомендовано выполнять резекцию печени, так как риск развития рецидива, по данным математической модели, очень высокий.

При множественных метастазах в печени, расположенных билобарно, размерами более 3 см в диаметре рекомендовано выполнять операцию без воздействия на метастатические очаги, так как РЧА и атипичная резекция печени в данной ситуации не показаны в связи с высоким риском развития послеоперационных осложнений и прогрессии заболевания. После проведения циторедуктивного хирургического лечения показано проведение химиотерапии.

При диагностировании и верификации метастазов в печени и легких после радикального удаления первичной опухоли на первом этапе рекомендовано проводить химиотерапию в объеме 3 курсов, что позволяет определить индивидуальную чувствительность больного к лекарственной терапии. При стабилизации метастатического процесса по критерию RECIST показано оперативное лечение.

При лечении единичных (2-3 образования) и множественных (более 3 образований) билобарных метастазов в печени диаметром менее 3 см рекомендовано выполнение РЧА с последующим проведением химиотерапии, что позволяет значимо улучшить безрецидивную и общую выживаемость. При размерах вторичных новообразований более 3 см в диаметре, расположенных билобарно, рекомендовано проведение только химиотерапии, учитывая малую эффективность РЧА, подтвержденную математической моделью.

Учитывая полученные данные при лечении единичных метастазов КРР в легкие, нами предложен алгоритм лечения данной группы больных. При единичных метастазах размером до 3 см в диаметре на первом этапе предлагается проводить химиотерапию, при стабилизации метастатического процесса на фоне проводимого лечения пациентам показано оперативное лечение.

При размерах новообразований до 3 см рекомендовано выполнение РЧА, что улучшает ближайшие и отдаленные результаты и КЖ больных, при размерах более 3 см в диаметре более целесообразно проведение атипичной резекции легкого, так как риск развития рецидива в области термоаблации очень высок, учитывая объем метастатического поражения. После операции продолжено проведение химиотерапии.

При возникновении прогрессии заболевания после проведения комбинированного лечения метастазов колоректального рака в печени и легких рекомендовано назначение химиотерапии, химиоэмболизации печеночных артерий, при стабилизации метастатического процесса — повторное выполнение РЧА метастатических образований.

При отсутствии положительной динамики на фоне проводимого противоопухолевого лечения рекомендовано проведение симптоматического лечения по месту жительства.

С.В. Козлов, О.И. Каганов, А.А. Морятов

В России ежегодно выявляется 46.000 больных раком прямой и ободочной кишки. По статистике, у каждого второго из них (23.000 больных) возникнут метастазы в печень. При этом, в 10% случаев поражение остается изолированным; и, следовательно, у 2.300 больных может быть выполнено хирургическое вмешательство по поводу метастазов колоректального рака в печень. В отделении опухолей печени и поджелудочной железы РОНЦ произведено 513 резекций печени. В 235 случаях операции произведены по поводу метастазов колоректального рака.

В структуре резекций печени по поводу метастазов рака толстой кишки 128 (54,5%) составили обширные резекции. Из них у 27 (11,4%) выполнена расширенная правосторонняя гемигепатэктомия. Редкой и технически сложной остается расширенная левосторонняя гемигепатэктомия – всего 5 (2,1%) вмешательств. Наиболее часто выполнялась правосторонняя гемигепатэктомия – у 80 (34,0%) больных. Левосторонняя гемигепатэктомия выполнена у 16 (6,8%).

Резекции печени в пределах 2-3 сегментов произведены 107 больным (45,5%). Среди них самой частой остается левосторонняя лобэктомия (30 человек – 12,7%). Стандартной резекцией печени также является правосторонняя латеральная лобэктомия – 15(6,3%) больных. Изолированная сегментэктомия VIII произведена в 9 случаях (3,8%). Достаточно частой операцией стала резекция IV и V сегментов печени – 14 наблюдений (5,9%). Остальным 39 пациентам (16,5%) выполнялись экономные резекции печени, большинство из которых составили атипичные резекции (неанатомические резекции печени). В последние годы данный тип резекций производится реже, как правило у пациентов с билобарным поражением печени.

В послеоперационном периоде умерли 8 человек (3,4%). Летальность выше среди больных, перенесших обширные резекции. После экономных резекций печени умер один пациент. Наилучшие результаты получены при хирургии изолированных метастазов; 5-летняя выживаемость составила 37,5±7,1%. Медиана выживаемости – 48,6±0,7 мес. Среди всех пациентов (включая больных с внепеченочным поражением), у которых удалены все определяемые узлы, 5-летняя выживаемость составила 35,0±6,5%. Медиана - 36,7±2,3 месяцев. Среди пациентов с паллиативной резекцией печени (при оставлении определяемых опухолевых узлов) ни один пациент не дожил до 2 лет.

У 28 пациентов произведено удаление первичной опухоли в толстой кишке, при этом в печени определялись солитарные и единичные метастазы. (Эти метастазы могли быть подвергнуты хирургическому воздействию, однако проводилось лишь симптоматическое лечение.) Не отмечено длительной выживаемости; медиана (выживаемости) составила 8,5±1,2 месяцев. Для определения показаний к хирургическому лечению проведен анализ более 40 прогностических факторов опухолевого процесса. Показания к резекции печени по поводу метастазов во многом определяются субъективно. Факторы прогноза, тем не менее, подразделены на 4 группы:

Благоприятные факторы: изолированное поражение печени, адъювантная химиотерапия, уровень РЭА до 100 нг\мл, активность ЩФ в пределах нормы, кровопотеря до 1000 мл, солитарные узлы в печени, расстояние от опухоли до края резекции более 1 см, смешанный рост опухоли, отсутствие инвазии в сосуды, наличие фиброзной капсулы и лимфоидной инфильтрации вокруг опухолевого узла. – При наличии этих факторов возможна 5-летняя выживаемость более чем у 40% больных.

Неблагоприятные факторы: множественные узлы в одной из долей печени (более 3-х), расстояние от опухоли до линии резекции менее 1 см, инфильтративный рост опухоли, инвазия в сосуды, внепеченочные метастазы, объем поражения печени, требующий выполнения расширенной гемигепатэктомии, кровопотеря более 2000 мл, врастание опухоли в прилежащие структуры. – Выживаемость ухудшается, однако сохраняется возможность 3-летней выживаемости, что обосновывает хирургическое лечение.

Факторы, не влияющие на выживаемость: билобарное поражение (при наличии не более 2-х очагов), размер солитарного узла, локализация первичного очага, дифференцировка опухоли (кроме низкодифференцированной аденокарциномы), срок выявления метастаза в печень после удаления первичного очага, наличие симптомов поражения печени, наличие спонтанных некрозов. – Их наличие существенно не сказывается на отдаленных результатах.

Факторы, при которых резекция печени не оправдана из-за неудовлетворительных отдаленных результатов – это паллиативные операции с оставлением опухолевых узлов.

По материалам Вестника Московского Онкологического Общества, №2, февраль 2004