Кладрибин при лечении волосатоклеточного лейкоза

Новейший этап терапии волосатоклеточного лейкоза связан с применением аналогов пуриновых нуклеозидов, эффект которых сделал их препаратами выбора при этом заболевании. История их создания связана с появившимися в 70-х годах XX в. данными о том, что у 30 % детей с врожденными иммунодефицитами, обусловленными нарушениями лимфопоэза, имеется дефицит катаболического фермента пуриновых нуклеозидов аденозиндезаминазы.

Через несколько лет после этих сообщений было показано, что дефицит аденозиндезаминазы ведет к внутриклеточному накоплению дезоксинуклеотидов, а степень этого накопления коррелирует с выраженностью подавления лимфопролиферации. После этих работ начался поиск препарата, действие которого было бы направлено на подавление активности аденозиндезаминазы. Этот поиск привел к созданию новой группы лекарственных веществ — аналогов пуриновых нуклеозидов.

В настоящее время в клинической практике имеется 3 препарата этой группы: 2-фтор-ара-аденозинмонофосфат (флударабин); 2-дезоксикоформицин (2-DCF, пентостатин) и 2-хлордезоксиаденозин (2-CdA, кладрибин, леустатин). Все препараты являются структурными аналогами аденозина.

Изучение механизма их действия показало, что 2-дезоксикоформицин (пентостатин) необратимо ингибирует активность аденозиндезаминазы. Это приводит к накоплению в клетке трифосфатов аденозина и дезоксиаденозина, которые ингибируют РНК-редуктазу, что в свою очередь через ряд промежуточных этапов приводит к ингибированию синтеза ДНК.

Накопление дезоксиаденозинтрифосфата, кроме того, способствует активации внутриклеточного фермента эндонуклеазы, повышение активности которой является причиной возникновения разрывов цепи ДНК, и ингибированию другого внутриклеточного фермента — ДНК-полимеразы, что препятствует восстановлению цепи ДНК и обусловливает возникновение апоптоза.

В противоположность пентостатину флударабин и кладрибин не ингибируют аденозиндезаминазу. Оба препарата внутриклеточно фосфорилируются ферментом дезоксицитидинкиназой, что приводит к внутриклеточному накоплению 2-хлордезоксиаденозинтрифосфата. С этого момента механизм действия всех трех препаратов становится одинаковым.

Пуриновые аналоги этой группы действуют как на делящиеся, так и на покоящиеся лимфоидные клетки, что обусловливает их эффективность при медленно пролиферирующих опухолях, к которым относится волосатоклеточный лейкоз.

Клинические испытания показали, что из трех препаратов при волосатоклеточном лейкозе выраженной активностью обладают два: 2-CdA (кладрибин, леустатин) и 2-DCF (пентостатин). Флударабин оказался высокоактивным при хроническом лимфолейкозе и лимфомах низкой степени злокачественности, но менее эффективным при волосатоклеточном лейкозе, хотя имеются сообщения о полученных с его помощью частичных ремиссиях].

При введении кладрибина и пентостатина быстро достигается максимальная концентрация препаратов в крови. Они частично проникают через гематоэнцефалический барьер, при этом концентрация пентостатина в спинномозговой жидкости составляет 1/10 его концентрации в крови, концентрация кладрибина — 1/4 концентрации препарата в крови. Оба препарата выводятся почками. Период полувыведения пентостатина колеблется от 5 до 10 ч, а кладрибина составляет 6—8 ч.

Пентостатин впервые с успехом был применен для лечения больного волосатоклеточным лейкозом в 1983 г.. В последующие несколько лет многочисленными исследованиями была подтверждена его высокая эффективность при этом заболевании. Вначале препарат назначали по 5 мг/м2 2—3 дня подряд каждую неделю или каждые 2 нед. Вскоре стало очевидным, что такой режим лечения при волосатоклеточном лейкозе сопряжен с длительной и жизненно опасной цитопенией.

Так, P. A. Cassileth и соавт. при таком режиме лечения 50 больных получили 64 % полных и 20 % частичных ремиссий, однако выраженная длительная цитопения с многочисленными инфекционными осложнениями возникла у 26 % больных и у 6 % послужила причиной летального исхода. Кроме того, у 4 % больных возникли неврологические осложнения и признаки токсического повреждения печени.

В то же время Е. Н. Kraut и соавт. назначали пентостатин в дозе 4 мг/м2 1 раз в 2 нед и получили 87 % полных и 4 % частичных ремиссий без длительной цитопении и с гораздо меньшим числом инфекционных и токсических осложнений.

Последующие исследования подтвердили, что оптимальной для лечения волосатоклеточного лейкоза является доза пентостатина 4 мг/м2 1 раз в 2 нед. При таком режиме лечения результаты были столь же хорошими, как и при использовании более высоких доз, а осложнения редкими и, как правило, обратимыми.

Пентостатин вводят внутривенно. Лечение продолжают до получения полной ремиссии, которая в случае успеха достигается после 4—10 введений препарата. Затем делают два дополнительных введения в тех же дозе и режиме для консолидации ремиссии.

По данным разных авторов, охватывающим в целом сотни больных, получивших лечение пентостатином, полные ремиссии удается получить у 64— 89 % больных, а общая эффективность близка к 95— 100 % даже у ранее леченных больных. Наш опыт подтверждает высокую эффективность пентостатина: мы назначали препарат только больным с первично-резистентным к ИФН-а волосатоклеточным лейкозом или с резистентным к ИФН-а рецидивом заболевания. У всех больных после 4 введений была достигнута полная ремиссия продолжительностью не менее 2 лет.

Подведенные к настоящему времени итоги длительных наблюдений в многоцентровых исследованиях в разных странах показали следующее: 5-летняя выживаемость ранее не леченных больных, получивших лечение пентостатином, составляет 90— 92 %, при этом от 86 до 92 % больных живут без рецидива 5 лет и 76 % 6—8 лет. Среди ранее леченных больных и имевших рецидив ко времени лечения пентостатином у 50 % достигнута 5-летняя безрецидивная выживаемость.

Прямые сравнительные рандомизированные исследования эффективности ИФН-а и пентостатина, включавшие в общей сложности около 500 больных, показали с очень высокой степенью достоверности гораздо большую частоту ремиссий, в том числе полных, и большую продолжительность безрецидивного периода после лечения пентостатином без необходимости поддерживающей терапии.

Так, в рандомизированных исследованиях, проведенных в США, было показано, что при лечении ИФН-а ранее не леченных больных достигнуто 38 % ремиссий, из них 11 % полных, в то время как при лечении пентостатином получено 79 % ремиссий, из них 76 % полных. Безрецидивная выживаемость оказалась в 2 раза выше в группе больных, получавших пентостатин.

При краткосрочном наблюдении не отмечено увеличения продолжительности жизни больных по сравнению с достигнутой при лечении ИФН-а. Длительные наблюдения, однако, показали, что 10-летняя общая выживаемость составляет 90 % в группе больных, с самого начала лечения получавших пентостатин, и 81 % среди тех, кто вначале лечился ИФН-а.

Использование 2-СоА (кладрибин) при волосатоклеточном лейкозе началось в 1990 г. L. D. Piro и соавт. впервые сообщили об успешном применении 2-CdA для лечения 12 больных. У 11 больных была достигнута полная ремиссия после единственного курса терапии. К 1992 г. имелись данные о более чем 400 больных волосатоклеточным лейкозом, леченных кладрибином.

Из этих сообщений следует, что в результате одного курса терапии кладрибином ремиссии удается получить у 85—100 % больных, причем полные ремиссии — у 75—90 % независимо от того, получал ли больной ранее терапию ИФН-а или пентостатином, т. е. практически с равной частотой у ранее не леченных больных, больных с рецидивом заболевания и больных, резистентных к предыдущей терапии, в том числе к пентостатину.

Наименее чувствительными, как и к другим видам терапии, являются больные вариантным волосатоклеточным лейкозом (HCL-variant) и больные с массивной абдоминальной лимфаденопатией. J. Mercieca и соавт. сообщили о 100 % ремиссий, из которых 87 % были полными, в том числе у ранее леченных больных, однако полные ремиссии были получены только у 57 % больных с абдоминальной лимфаденопатией и ни у одного в группе больных вариантным волосатоклеточным лейкозом.

Опубликованные к настоящему времени итоги длительных наблюдений показывают, что ремиссии, достигнутые в результате единственного курса лечения кладрибином, оказываются продолжительными без поддерживающей терапии. Так, A. Saven и соавт. анализировали результаты лечения кладрибином 358 больных.

Медиана безрецидивного течения составила 53 мес для больных, у которых была получена полная ремиссия, и 37 мес для больных с частичной ремиссией. J. F. Seymour и соавт. сообщили о 77 % больных, которые прожили без рецидива 30 мес и более, U. Jehn и соавт. — о 75 % больных, прожиших без рецидива 6 лет. Эти данные показывают, что кладрибин является препаратом, с помощью которого в результате единственного курса терапии у большинства больных волосатоклеточным лейкозом может быть достигнута длительная полная ремиссия.

Все указанные авторы сообщают о высоком проценте ремиссий (88—90 %) при повторном использовании препарата у больных с рецидивом после лечения кладрибином.

Немецкая исследовательская группа в 2004 г. опубликовала результаты 12-летнего наблюдения 44 больных, леченных кладрибином. Общая 12-летняя выживаемость составила 79 %, медиана безрецидивной выживаемости — 8,4 года. Девять больных при рецидиве получали повторное лечение кладрибином, у восьми из них вновь достигнуты полные ремиссии.

В 2005 г. американской исследовательской группой опубликованы результаты лечения кладрибином и последующего наблюдения в течение 12 лет 86 больных волосатоклеточным лейкозом. У 79 % больных получены полные и у 21 % частичные ремиссии. У больных с вариантным ВКЛ во всех случаях достигнуты лишь частичные ремиссии. Общая выживаемость за этот период составила 87%, безрецидивная — 54 %.

Наиболее высокие результаты получены у больных с полной ремиссией: общая выживаемость в этой группе составила 90 %, безрецидивная — 60%. Шести из 18 больных с частичной ремиссией после первого курса лечения провели второй курс терапии кладрибином, аналогичный первому. У трех из них получены полные ремиссии, у остальных трех — только частичные.

Авторы предостерегают от проведения второго курса лечения непосредственно после первого у больных с частичной ремиссией, поскольку 2 из 3 их пациентов, у которых полные ремиссии были получены в результате второго курса, умерли в полной ремиссии от инфекционных осложнений. Поэтому проведение второго курса рекомендовано лишь при рецидиве после полной ремиссии или прогрессировании после частичной.

Появление пуриновых аналогов впервые поставило вопрос о возможном излечении волосатоклеточного лейкоза. В настоящее время среди причин смертности больных волосатоклеточным лейкозом на само заболевание приходится только 5 %. Однако так же, как у ряда больных с полными ремиссиями после лечения ИФН-а, у больных, леченных пуриновыми аналогами, хотя и в меньшей степени, разными методами были обнаружены признаки минимальной остаточной болезни, а у некоторых развились рецидивы.

Интересным является факт отсутствия корреляции между обнаружением признаков минимальной остаточной болезни и частотой и временем наступления рецидивов.

Анализ отдаленных сравнительных наблюдений эффективности кладрибина и пентостатина показал, что рецидивы наступают несколько чаще после лечения кладрибином. Так, по данным С. Е. Dearden и соавт., в течение 45 мес наблюдения рецидивы развились после лечения пентостатином у 9,7 % больных, после лечения кладрибином — у 29 %.

Медиана времени до возникновения рецидива после лечения пентостатином составила 51,5 мес, после лечения кладрибином — 23,5 мес (р = 0,026). Авторы связывают меньшую частоту рецидивов после лечения пентостатином с тем, что в их наблюдениях все больные после достижения ремиссии получали для ее консолидации два дополнительных введения пентостатина. Они полагают, что рецидивов после лечения кладрибином будет меньше, если проводить не один, а два курса лечения.

Кладрибин вводят внутривенно в дозе 0,1 мг/кг в день непрерывной инфузией в течение 7 дней подряд. В связи с длительным временем нахождения препарата в крови после однократной инъекции было сделано предположение, что препарат можно вводить не непрерывной 7-дневной, а ежедневной двухчасовой инфузией без потери эффективности.

Исследования фармакодинамики препарата показали, что действительно концентрация препарата в плазме в единицу времени в течение суток одинакова при непрерывной круглосуточной и прерывистой двухчасовой инфузии. Имеется сообщение об использовании различных режимов введения кладрибина: 7-дневной непрерывной инфузией, 5-дневной непрерывной инфузией в той же ежедневной дозе и двухчасовой инфузией ежедневно в течение 5 и 7 дней. Количество полученных полных ремиссий было одинаковым во всех группах, на основании чего авторы делают вывод, что кладрибин является высокоэффективным препаратом и при введении в дозе 0,1 мг/кг в день двухчасовой инфузией в течение 5 дней. В настоящее время нередко используется именно этот режим лечения кладрибином. Наш собственный опыт подтверждает его высокую эффективность.

При подкожном введении биодоступность препарата близка к биодоступности при внутривенном введении, а при приеме внутрь примерно в 2 раза ниже.

Волосатоклеточный лейкоз

Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) — опухолевое лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются клетки с иммунофенотипом зрелых В-лимфоцитов и своеобразной морфологией.

Они имеют размер малого лимфоцита или несколько больший, овальное ядро, часто с выемкой, нередко с нуклеолами, обильную серо-голубую цитоплазму с тонкими ворсинчатыми отростками, от которых болезнь и получила свое название.

При иммунологическом исследовании лейкозных клеток определяется экспрессия антигенов зрелых В-лимфоцитов — CD19, CD20, CD22.

Характерный иммунологический признак ВКЛ — сильная экспрессия CD25, CD11с и CD103. Как правило, патологические клетки не экспрессируют CD5, CD10 и CD23. Подтверждает диагноз обнаружение в патологических клетках при цитохимическом исследовании тартрат-резистентной кислой фосфатазы. Специфические цитогенетические аномалии не обнаружены. Количество патологических клеток в крови, а иногда и в костном мозге может быть небольшим. Для установления диагноза их должно быть не менее 10%.

Типичная картина крови при волосатоклеточном лейкозе — одно-, двух- или чаще трехростковая цитопения с характерной моноцитопенией. В патогенезе цитопении основная роль принадлежит гиперспленизму. Каких-либо особенностей в биохимических анализах крови обычно нет. В 50-75 % случаев обнаруживается повышенная экспрессия циклина D1.

Костномозговой пунктат, нередко получаемый с трудом из-за сопутствующего фиброза, может быть гипо-, нормо- или гиперклеточным с диффузной инфильтрацией патологическими клетками, но их количество при подсчете миелограммы может быть небольшим. Для подтверждения диагноза необходимо исследовать трепанобиоптат костного мозга, в котором нередко видны кластеры патологических клеток и, как правило, ретикулиновый фиброз. При морфологическом исследовании обнаруживается инфильтрация патологическими клетками красной пульпы селезенки.

Волосатоклеточный лейкоз — редкий вариант лейкоза, на его долю приходится не более 2% всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость волосатоклеточным лейкозом составляет 1 случай на 150 000 населения. Заболевают чаще всего в среднем и пожилом возрасте, средний возраст — 55 лет. Мужчины заболевают в 5 раз чаще женщин.

Характерным клиническим признаком является спленомегалия без лимфаденопатии. Пальпируемые лимфоузлы обнаруживаются не более чему 10% больных. При выраженной спленомегалии может быть увеличена и печень. Прогрессирование заболевания может сопровождаться увеличением лимфоузлов брюшной полости, а иногда и инфильтрацией брюшины патологическими клетками с развитием асцита.

Примерно у 20% больных ВКЛ отмечаются аутоиммунные осложнения, которые проявляются не аутоиммунной анемией или тромбоцитопенией, а кожными васкулитами, узловатой эритемой, артралгией или артритами.

Существует так называемый вариантный ВКЛ, который характеризуется высоким лейкоцитозом (часто 50-100 х 10 9 /л) с большим количеством (60-95%) лейкозных клеток в крови и выраженной сплено- и гепатомегалией. Морфологическая картина костного мозга и селезенки такая же, как при классическом волосатоклеточном лейкозе, патологические клетки в крови часто напоминают пролимфоциты. В большинстве случаев патологические клетки при этом варианте не экспрессируют CD25, а иногда и CD103, нередко в них не обнаруживается и тартрат-резистентной кислой фосфатазы. Отличается от обычного ВКЛ более быстрым прогрессированием и плохим ответом на терапию.

Течение волосатоклеточного лейкоза медленное и на начальном этапе бессимптомное. При первом обращении к врачу обычны жалобы на слабость, обусловленную анемией, но у 85-90% уже имеются развернутые клинические и лабораторные признаки заболевания. Нередко диагноз устанавливается при обращении по поводу инфекций, частота которых при ВКЛ повышена и обусловлена нейтро- и моноцитопенией.

Продолжительность жизни при ВКЛ без лечения колеблется в очень широких пределах — от 1 до 30 лет, в среднем до современной терапии она составляла 5 лет. Основной причиной смерти больных чаще всего оказываются инфекции.

В результате единственного курса терапии кладрибином ремиссии удается получить у 95-100% больных, в т.ч. у 75-90% — полные, с равной частотой у ранее не леченных больных, больных с рецидивом после другого лечения и у рефрактерных ко всей предыдущей терапии. Продолжительность полученных ремиссий без поддерживающего лечения в среднем составляет 5-6 лет при полной ремиссии и 3-3,5 года — при частичной. Повторные курсы терапии кладрибином при рецидиве ВКЛ оказываются столь же эффективными.

Более медленно эффект достигается при лечении другим пуриновым аналогом — пентостатином (2-дезоксикоформицин). Препарат вводится в/в, для лечения ВКЛ оптимальная доза 4 мг/м2 1 раз в 2 нед. В зависимости от клинических проявлений и длительности болезни требуется от 4 до 10 введений препарата, после чего для консолидации полученной ремиссии делают еще 2 дополнительные инфузий.

Общая эффективность как у ранее не леченных, так и у леченных составляет 95-100%, полные ремиссии удается получить у 65-90% больных. Продолжительность ремиссий без поддерживающего лечения в среднем составляет 5 лет и более. Длительные многоцентровые исследования показали, что 5-летняя выживаемость при лечении пентостатином составляет 90-92%, причем 85-90% больных живут без рецидива в течение 5 лет, 75 % — 6-8 лет.

Некоторые авторы отмечают особенно высокие результаты в тех случаях, когда было проведено лечение интерфероном (ИФН)-а, а непосредственно вслед за этим — кладрибином: получено 80% полных и 20% частичных ремиссий, 9-летняя общая выживаемость составила 90%, безрецидивная — 70%.

Лечение пуриновыми аналогами переносится хорошо, но оба препарата вызывают миелосупрессию, которая опасна возможным развитием инфекций. Поскольку основной путь выведения пуриновых аналогов — почки, каждый раз перед применением пуриновых аналогов необходимо исследовать клиренс креатинина. В полных дозах препараты назначают при клиренсе выше 70 мл/мин. При клиренсе ниже 70, но выше 30 мл/мин доза препарата должна быть снижена вдвое, при клиренсе менее 30 мл/мин пуриновые аналоги применяться не должны.

В настоящее время рекомендуется всем больным начинать лечение с 2-3-месячного введения интерферона 3 млн ME в/м ежедневно, что в большинстве случаев приводит к нормализации картины крови и, кроме того, уменьшает частоту инфекций при цитопении после лечения пуриновыми аналогами. После курса лечения интерфероном назначают пуриновые аналоги. При таких недлительных курсах единственным побочным действием интерферона бывает подъем температуры тела, сопровождающийся ознобом и болью в мышцах и суставах после первых 1-3 введений.

Спленэктомия, которая была основным средством терапии до появления интерферона и пуриновых аналогов, в настоящее время практически не применяется, поскольку у подавляющего числа больных гематологический эффект ликвидации гиперспле-низма после операции сохраняется не более года.

Сопоставление выживаемости больных волосатоклеточным лейкозом при лечении пуриновыми аналогами с темпами смертности соответственно возрасту в общей популяции показывает, что выживаемость больных ВКЛ при современной терапии практически не отличается от популяционной.

Макроглобулинемия Вальденстрема

Макроглобулинемия Вальденстрема — редкое заболевание, на его долю приходится около 2 % всех гемобластозов. Заболеваемость составляет 3 случая на 1 млн населения в год, преимущественно белой расы (на представителей других рас приходится только 5% больных). Средний возраст заболевших — 63 года, более 60% больных — мужчины.

Единственный характерный признак в картине крови — повышенная скорость оседания эритроцитов (СОЭ), почти всегда более 30 мм/ч и часто до высоких значений. Количество лейкоцитов обычно в норме или слегка повышено, но может быть и лейкопения, часто бывает умеренная анемия и небольшой лимфоцитоз. При биохимическом исследовании крови обнаруживается гиперпротеинемия, иммунохимический анализ выявляет снижение уровня IgA и IgG и наличие моноклонового IgM в сыворотке. В моче нередко присутствуют свободные легкие цепи (белок Бенс-Джонса).

В костномозговом пунктате определяется инфильтрация патологическими клетками, при трепанобиопсии видно, что патологические клетки преимущественно инфильтрируют внутритрабекулярные пространства. Специфических цитогенетических изменений не обнаружено, у 50% больных обнаруживается делеция длинного плеча хромосомы 6 (6q-).

Для установления диагноза необходимы и практически всегда достаточны два признака: лимфоплазмоцитарная инфильтрация костного мозга и наличие моноклонового IgM в сыворотке. Подтверждает диагноз характерный иммунофенотип патологических клеток: CD19+, CD20+, CD22+, CD5-, CD10-, CD103-.

Наиболее часты жалобы на слабость, снижение аппетита, ночные поты, небольшие подъемы температуры тела, артралгию, парестезии, ухудшение зрения, головокружения и (особенно) на кровоточивость слизистых оболочек носа, десен, кожные геморрагии, а иногда — кишечные кровотечения. Кровоточивость не связана с тромбоцитопенией и обусловлена повышенной вязкостью крови в связи с большим количеством белка в плазме, имеющего склонность к полимеризации и образованию комплексов с другими белками.

Течение болезни в начале обычно медленное, ухудшение связано с усилением кровоточивости или с развитием амилоидоза. При современной терапии продолжительность жизни обычно составляет 7-10 лет, причинами смерти чаще всего оказываются инфекции в связи со сниженной продукцией нормальных антител.

По IPSS выделяют следующие признаки, на основании которых больные относятся к определенным прогностическим группам: возраст старше 65 лет, уровень в2-микроглобулина более 3 мг/л, уровень моноклонального белка более 70 г/л, уровень гемоглобина менее 11,5 г/дл, тромбоцитов менее 100 х 10 9 /л.

Пациент относится к группе низкого риска при наличии одного признака, кроме возраста, к группе высокого риска — при наличии более двух признаков и в группу промежуточного риска — при наличии двух признаков или возрасте старше 65 лет. Эти группы риска коррелируют с продолжительностью жизни: 5-летняя выживаемость составляет 87 % в группе низкого риска, 62% — в группе промежуточного и 25% — в группе высокого.

При бессимптомном течении болезни лечение обычно не проводится. Показанием к началу терапии служит появление клинических симптомов или снижение уровня гемоглобина менее 10 г/дл и/или тромбоцитов менее 100 х 109/л. Лечение всегда назначается при высоком уровне моноклонового белка и симптомах, связанных с повышенной вязкостью крови. При симптомах гипервязкости до начала химиотерапии (XT) показаны повторные процедуры плазмафереза.

Эффект достигается, если удается удалить 50% циркулирующего IgM при каждой процедуре. Иногда для ликвидации симптомов гипервязкости достаточно 1-2 процедур. Медикаментозное лечение может проводиться алкилирующими препаратами, например хлорамбуцилом (Лейкеран) 10 мг/сут под контролем показателей крови до получения эффекта сокращения размера лимфоузлов, селезенки и уменьшения лимфоидной инфильтрации костного мозга. Лейкеран для более быстрого эффекта может комбинироваться с преднизолоном 20-30 мг/сут. При получении эффекта назначают поддерживающую терапию лейкераном по 10 мг 1-2 раза в неделю.

Для достижения более быстрого эффекта можно применять комбинированные схемы, например mini-CHOP или VAD.

Циклофосфамид — 300 мг/м2 в/в в 1-5-й день.
Винкристин — 1,4 мг/м2 (не более 2 мг) в/в в 1-й день.
Доксорубицин — 25 мг/м2 в/в в 1-й день.
Преднизолон — 40 мг/м2 внутрь в 1-5-й день.

Интервал между курсами 21 день.

Винкристин — 0,4 мг/м2 в/в непрерывная инфузия в 1-4-й день.
Доксорубицин — 9 мг/м2 в/в непрерывная инфузия в 1-4-й день.
Дексаметазон — 40 мг/сут в 1 прием в 1-4,9-12 и 17-20-й дни.

Повторение цикла каждые 28 дней, считая от 1-го дня предыдущего цикла.

Могут применяться и другие схемы, используемые в терапии хронического лимфолейкоза (ХЛЛ).

Эффективность лейкерана и указанных курсов комбинированной терапии колеблется от 30 до 90% в зависимости от прогностических факторов.

В последние годы стали широко применяться пуриновые аналоги:

Кладрибин — 0,1 мг/кг в/в в течение 2 ч 5 дней подряд, всего 3 цикла с месячным интервалом.
Сообщается о 40-90% частичных ремиссий.
Флударабин — 30 мг/кг в/в или 40 мг/кг внутрь 5 дней подряд, всего 6 циклов с месячным интервалом.

Частота частичных ремиссий, по данным разных публикаций, колеблется от 30 до 100%, их продолжительность — от 6 до 32 мес.

Высокая эффективность обоих препаратов, однако, сочетается с иммуносупрессией, которая может стать причиной развития инфекционных осложнений.

В терапии больных с аутоиммунной нейропатией, анемией или тромбоцитопенией используется ритуксимаб 375 мг/м2/сут 1 раз в неделю в течение 2-4 мес. Отмечена очень высокая частота эффекта.

В последние годы стал применяться талидомид 200 мг/сут в качестве начальной дозы с постепенным увеличением каждые 14 дней до максимальной дозы 600 мг/сут. Эта схема при макроглобулинемии Вальденстрема обладает выраженной гематологической токсичностью, поэтому чаще применяется лечение более низкими дозами: от начальной дозы 50 мг с постепенным увеличением до 200 мг в сутки в сочетании с дексаметазоном 40 мг 1 раз в неделю.

После месячной терапии отмечено 83 % ремиссий, в т.ч. 30% — полные. Отдельные наблюдения хорошего эффекта получены при использовании аналога талидомида — леналидомида. Препарат назначался по 25 мг/сут или по 15 мг 2 раза в сутки.

Имеются немногочисленные данные о применении аутологичной и аллогенной трансплантации для больных от 30 до 60 лет. Смертность, связанная с процедурой, редка, полные и частичные ремиссии достигаются у большинства больных.

Показаниями к началу лечения являются:

- выраженная или нарастающая цитопения (гематокрит 9 /л, нейтрофилы 9 /л);

- симптомная или массивная спленомегалия (> +10см);

- присоединение инфекций [108].

До середины 80х гг. единственным эффективным средством лечения волосатоклеточного лейкоза была спленэктомия [197]. С 1984г в лечении заболевания начал успешно применяться α-ИФ [278]. Это позволило, несмотря на малое число полных ремиссий и длительность терапии, отчасти решить проблему лечения после или вместо спленэктомии. С 90х гг в клиническую практику вошли два препарата из группы аналогов пуринов – 2-дезоксикоформицин (DCF, пентостатин) и 2-хлордезоксиаденозин (2-CdA, кладрибин, леустатин), применение которых у большинства больных ВКЛ позволяет достигать полные стойкие ремиссии после короткого курса лечения [173,273].

В 60е-80е годы удаление селезенки было единственным действенным способом лечения волосатоклеточного лейкоза, из-за его резистентности к лечению преднизолоном, а также хлорамбуцилом, циклофосфаном и прочими цитостатиками, эффективными в лечении других хронических лимфопролиферативных заболеваниях. Попытки терапии нецитостатическими препаратами – карбонатом лития, андрогенами, другими методами – трансфузиями лейкоконцентрата, лейкоферезом и т.п. были безуспешны [192,246]. Спленэктомия приводила к быстрому улучшению гемограммы у 60-85 % больных, однако у большинства затем вновь выявляли симптомную цитопению, требующую лечения. Теперь этот метод отчасти вытеснен современными эффективными лекарственными средствами, но необходимость в нем в некоторых случаях сохраняется. Замечено, что у некоторых пациентов спленэктомия может приводить к исчезновению признаков заболевания на долгие годы и даже десятилетия.

Показания к проведению спленэктомии могут быть лечебными и диагностическими. В качестве диагностической процедуры спленэктомия выполняется в случае спленомегалии без уточненного диагноза, при цитопении с незначительным количеством опухолевых клеток в крови и костном мозге, не позволяющим точно определить диагноз. Особый вид инфильтрации селезенки (вовлечение красной, а не белой пульпы), подтвержденный при необходимости иммуногистохимическим исследованием, позволяет четко отличить ВКЛ от других лимфопролиферативных заболеваний или миелофиброза.

Показанием к спленэктомии при установленном диагнозе ВКЛ являются: разрыв селезенки; значительная спленомегалия при незначительной инфильтрации костного мозга; значительная спленомегалия с глубокой цитопенией (при любой степени инфильтрации костного мозга). Некоторые исследователи относят к показаниям к спленэктомии консолидацию ремиссии после терапии интерфероном при остаточной спленомегалии [68,69,87,218].

Критериями полной ремиссии после спленэктомии считают нормализацию показателей периферической крови (гемоглобин >110г/л, нейтрофилы > 1х10 9 /л и тромбоциты > 100х10 9 /л). Частичной ремиссией считают нормализацию показателей одного или двух ростков кроветворения, а отсутствие улучшений по этим параметрам указывает на отсутствие ремиссии [49].

Разрыв селезенки – редкое событие при ВКЛ, связанное в основном с травмой на фоне массивной спленомегалии [28,299].

В качестве первой линии терапии спленэктомию традиционно применяли у пациентов с массивной спленомегалией (>+10см из подреберья) даже при отсутствии глубокой цитопении, для удаления большой массы опухоли. Хотя спленэктомия не оказывает (или почти не оказывает) влияния на лимфоидную инфильтрацию костного мозга, возможно, после нее могут улучшиться результаты последующего лечения. Присоединение в 80е годы к спленэктомии препаратов α-ИФ позволило некоторым исследователям сделать вывод о более быстром ответе на лечение в этой группе больных. Из 93 пациентов с ВКЛ, включенных в исследование эффективности α-ИФ, среди спленэктомированных пациентов частота рецидивов была существенно меньше [282], а среди 15 пациентов, получавших лечение аналогом пурина 2-дезоксикоформицином, у спленэктомированных больных исходный уровень CD4/CD8 был ближе к норме и скорее восстанавливался после лечения [257].

ВКЛ относится заболеваниям с длительным хроническим течением, при современном лечении медиана выживания в большинстве исследований не достигнута к 10-летнему периоду. Несмотря на то, что в прошлом основной причиной смерти этих пациентов были инфекции и прогрессия заболевания, успехи терапии привели к тому, что в настоящее время большая часть больных умирает не от ВКЛ, а от кардиоваскулярных заболеваний, других опухолей и т.п. причин, распространенных в общей популяции. До начала применения α-ИФ в 80е годы общая 4-летняя выживаемость пациентов после спленэктомии составляла около 65 %, после – увеличилась до 88 % [192]. В настоящее время, с внедрением в клиническую практику аналогов пуринов, общая выживаемость спленэктомированных пациентов с волосатоклеточным лейкозом колеблется от 100 % с медианой наблюдения 4 года и 5 лет [59,69], до 56 % с медианой наблюдения 10 лет [197].

Таким образом, в настоящее время спленэктомия уступила свое место первой линии терапии, так как большинству больных в дальнейшем требуется продолжение лечения, но сохраняет свое значение для ряда пациентов – как диагностическая процедура, при разрыве селезенки, глубокой тромбоцитопении, при рефрактерности к лекарственной терапии. Критерии, по которым предпочтительнее спленэктомия или лекарственная терапия при массивной спленомегалии не установлены и зависят от предпочтений клинициста. Вопрос о том, не лучше ли сразу применять препараты аналогов пуринов, остается открытым. Одним из преимуществ удаления селезенки является быстрая, в течение 1-2 суток, коррекция цитопении, что уменьшает риск соответствующих осложнений и улучшает условия проведения лекарственной терапии. Тем не менее, риск хирургического вмешательства, хотя и небольшой, остается.

1.5.2. Препараты альфа-интерферона (α-ИФ).

Таким образом, α-ИФ – высокоэффективный препарат для лечения ВКЛ, но большинство вызванных им ремиссий частичные, курс лечения должен быть длительным, почти всегда необходима поддерживающая терапия. У части больных прием препарата вынужденно прекращается из-за развития побочных эффектов. С появлением в клинической практике препаратов новой группы – аналогов пуринов (пентостатин и кладрибин), дающих гораздо больший процент полных ремиссий при коротком курсе лечения, α-ИФ в зарубежной практике стал применяться очень ограниченно, при невозможности применить аналоги пуринов или при их неэффективности.

1.5.3. Аналоги пуринов.

Поводом к поиску новой группы лекарственных средств послужило обнаружение в 1972г факта, что причиной глубокой лимфопении у детей с тяжелым врожденным иммунодефицитом является отсутствие в их лимфоцитах фермента аденозиндезаминазы [74]. Последующие исследования позволили уточнить, что дефицит или ингибирование аденозиндезаминазы приводит к накоплению дезоксиаденозинтрифосфата, ведущего к апоптозу клетки [182,225,298]. Это побудило исследователей к поиску путей синтеза веществ, ингибирующих аденозиндезаминазу и запускающих тем самым цепь реакций, вызывающих разрушение лимфоидных клеток.

1.5.3.1. Пентостатин (2-дезоксикоформицин, dCF).

Пентостатин, ингибитор аденозиндезаминазы, стал первым лекарственных средством из группы аналогов пуринов, испытанным в клинике для лечения рефрактерных форм острых лейкозов [9,263]. Высокая токсичность лечения, несмотря на эффективность, оказалась связанной с применением препарата в дозах, превышающих максимально переносимую [116,117,193,227]. К 80-м гг. выяснили, что при хронических лимфопролиферативных заболеваниях ингибирование аденозиндезаминазы, а следовательно, и лимфопенический эффект достигается существенно меньшими, низкотоксичными дозами препарата [116,117]. Дальнейшие исследования действия нового препарата при других хронических лимфопролиферативных заболеваниях выявило его исключительно высокую эффективность при ВКЛ [266]. Так, в 1986г были опубликованы результаты применения пентостатина при ВКЛ в дозе 4мг/м 2 раз в 2-4 недели N 8-12 при нормальной функции почек или в половинной дозе при почечной недостаточности с достижением полных ремиссии у 9 из 10 пациентов [170]. В 1989г эти данные были подтверждены сообщением об эффективности такой схемы лечения в группе из 23 больных ВКЛ – полные ремиссии были достигнуты у 20 больных, при средней длительности ремиссии более года [171]. При длительном наблюдении общая выживаемость этих больных не отличалась от общей в популяции, а возникавшие рецидивы заболевания успешно лечились повторным курсом одного из аналогов пурина [172]. В последующем проводились исследования эффективности пентостатина в разных режимах применения, а также в сочетании с α-ИФ [46,110,115,133,149,150]. Это привело к уточнению вышеуказанного режима лечения пентостатином как оптимального [51], вызывающего при типичной форме ВКЛ 74 % полных и 20 % частичных длительных ремиссий, в том числе у пациентов с прогрессией заболевания после спленэктомии и/или лечения α-ИФ [52]. Безрецидивная 5-летняя выживаемость больных при использовании пентостатина составила 86% [91]. Лечение пентостатином сопровождается дозо-зависимой токсичностью, связанной также с исходным состоянием больного. Обычные побочные эффекты – тошнота и рвота, поражение кожи, миелосупрессия, угнетение функции почек и центральной нервной системы [118]. Миелосупресия и связанные с этим инфекции, достигающие частоты 30 %, являются одним из основных осложнений лечения пентостатином [71,173]. Кроме этого, у всех пациентов развивается длительная иммуносупресия с выраженным снижением уровня Т-хелперов и В-лимфоцитов [91,174]. Тем не менее, достоверного увеличения частоты связанной с этим оппортунистической инфекции или учащение вторичных опухолей после лечения не отмечено [177].

Таким образом, пентостатин показал себя высокоэффективным средством лечения ВКЛ с большой частотой достижения полных длительных ремиссий независимо от вида и эффективности предшествующей терапии. Тем не менее, осложнения терапии пентостатином – миелосупрессия и сопутствующие ей инфекции, нефро- и нейротоксичность выдвинули на первый план другой препарат из группы аналогов пурина – кладрибин (2-хлордезоксиаденозин).

1.5.3.2. Кладрибин (2-хлордезоксиаденозин, 2-CdA).

Кладрибин – еще один аналог пурина, оказавшийся высокоэффективным в лечении ВКЛ. Препарат получается из натурального нуклеозида дезоксиаденозина замещением одной гидроксильной группы хлором. Кладрибин, в отличие от пентостатина, не ингибирует адензиндезаминазу, а резистентен к ее действию [260]. Он аккумулируется в виде 2-хлордезоксиаденозинтрифосфата, преимущественно в лимфоидных клетках, так как они содержат много фосфорилирующего фермента дезоксицитидинкиназы [60]. Внутриклеточное накопление фосфорилированной формы препарата ведет к разрыву спирали ДНК, нарушению репарации ДНК вследствие угнетения ДНК-полимеразы, снижению накопления АТФ и клеточной гибели посредством апотоза [130,254,255]. Важной особенностью кладрибина является его способность действовать не только на делящиеся, но и на покоящиеся клетки [42].

С 90х годов исследователи публикуют результаты успешного применения кладрибина в дозе 0,1мг/кг/сут постоянной внутривенной инфузии в течение последовательных 7 дней [221], позднее было показано, что применение 2-часовой инфузии также эффективно [153,239,248]. Такой курс лечения кладрибином был эффективен почти у всех больных, вызывая у 76 % (50 - 91 %) полные ремиссии, у 20 % (7 – 24 %) частичные ремиссии [273]. Препарат оказался одинаково эффективным как у больных с впервые установленным ВКЛ, так и у пациентов, уже получавших лечение (спленэктомия, α-ИФ, пентостатин) [57]. Применение этого препарата не сопровождается свойственной цитостатикам токсичностью, в частности не отмечено тошноты и рвоты, аллопеции, кардио-, гепато-, нефро- и нейротоксичности, лишь иногда возникает повышение температуры без признаков инфекции, связанное с цитолизом [134]. Однако у всех больных отмечается миелотоксический эффект, выражающийся длительным агранулоцитозом и длительная глубокая иммуносупрессия с понижением уровня CD4+ лимфоцитов [151,256]. Среднее время до восстановления уровня CD4+ лимфоцитов составляет около 40 мес. Долгосрочное наблюдение за больными ВКЛ после курса терапии кладрибином показало общую 5-летнюю выживаемость свыше 90 %, с безрецидивной 5-летней выживаемостью около 80 % и частотой рецидива 20-30 % [57,86,134,178,249,256,272]. Отличный эффект терапии кладрибином вселял на начальных этапах применения препарата надежду на возможность излечения заболевания, однако иммуногистохимические и молекулярно-биологические исследования выявляют минимальную остаточную болезнь практически у всех пациентов в полной клинической ремиссии [79,88,123,167,294]. Тем не менее, четкой корреляции между наличием остаточной болезни и сроками рецидива не выявлено, также неясно, продлит ли ремиссию дополнительное лечение, предпринятое не дожидаясь рецидива. Повторный курс кладрибина в случае развития рецидива эффективен у 40 – 60 % пациентов [249,272]. Таким образом, кладрибин и пентостатин обладают сопоставимой эффективностью в лечении ВКЛ, наблюдение за результатами лечения пока не выявило преимуществ одного из препаратов в увеличении общей выживаемости, тем не менее, короткий 7-дневный курс лечения и меньшая токсичность делают кладрибин препаратом выбора в лечении этого заболевания.

При анализе литературы и собственных данных мы обнаружили, что наши результаты обследования и лечения больных с вариантной формой ВКЛ отличаются по ряду показателей. Кроме того, мы не нашли в литературе отдельного анализа особенностей течения и эффективности терапии у больных ВКЛ моложе 40 лет, а эта необычная для ВКЛ категория больных встречалась в нашем исследовании довольно часто. Помимо этого, длительный миелотоксический эффект лечения аналогами пуринов у часто исходно инфицированных больных ВКЛ, вынудил нас искать оптимальные сочетания схем терапии разными препаратами для минимизации осложнений лечения при сохранении его эффективности. Все вышесказанное явилось причиной проведения нами исследования особенностей течения ВКЛ, лабораторных проявлений, а также эффективности различных видов лечения в большой группе больных с этим редким заболеванием.