Гемзар при лечении рака яичников

Здравствуйте уважаемые специалисты и участники форума!

Обращаюсь к Вам за помощью и советом, так как, к сожалению, у моей мамы был обнаружен рак яичников и сейчас, спустя 2 года борьбы, снова рецидив:(( Наше отчаяние сложно описать словами, но мы намерены бороться до конца.
Постарась максимально точно описать Вам весь анамнез и , собственно, вопросы:
Пациентка 1959 года рождения, вес 76 кг, рост 170 см.

Диагноз рак яичников Т3NхМ0 был поставлен в июле 2011 года, на основании проведенного УЗИ:

Матка однородной структуры , условными размерами 42х38х41 мм, тесно спаяна с придатками, Правый яичник увеличен, за счет объемного образования 64х42мм, Отмечается инфильтрация перифокальной области обоих яичников, асцит. Увеличенных л/у не выявлено, мочевой пузырь хорошего наполнения, стенки не изменены.
Значение СА 125 - 1118 ед.
Результаты фиброгастроскопии, колоноскопии, рентгена грудной клетки, УЗИ грудных желез, ЭКГ – хорошие , без патологических изменений.

До операции было принято решение о проведении 2 ПХТ по схеме :
1-я : карбоплатин + циклофосфан ( СА 125 упал до 560)
2-я : доксорубицин+цисплатин+ циклофосфан (СА 125 упал до 236)
После чего , врачом было принято решение о проведении операции 15.09.11 .
Произведена надвлагалищная ампутация матки с придатками, оментэктомия , биопсия правых лимфатических узлов .
Результат гистологии после операции:
Паппилярная цистаденокарцинома яичников G2 , CV Ш ст. лечебного метаморфоза , в лимфатических узлах опухолевого роста не обнаружено, эндометрий и матка без признаков метастатического поражения. Метастазирование в брюшину и сальник.
После операции было принято решение о смене схемы ПХТ и проведено 6 ПХТ , по схеме:
Паклитаксел (300 мг.)+ карбоплатин (450 мг)
Онкомаркер СА 125 далее постепенно падал :
После операции: 119
После первой химии: 78

После второй: 26
После третьей: 22
После 4-ой : 19
После 5-ой: 23
После 6-ой: 21
По окончанию шести курсов ПХТ (в феврале 2012 года) было проведено УЗИ ОМТ, его результаты : позади шейки матки визуализируется асцит с перегородками - 44 мл, л/у не увеличены , нормального строения, шейка матки не изменена.

Была зафиксирована частичная ремиссия.
Далее (начиная с февраля 2012г.) производился ежемесячный контроль маркера СА 125.
Март 2012: СА125 – 19
Апрель 2012: СА 125 – 28
Май 2012 : СА 125 – 68 учитывая данный результат , было сделано УЗИ.
По данным УЗИ - не выявлено признаков основного заболевания.
Июнь 2012 СА 125 -102
Июль 2012 СА 125- 105
КТ (от 12.08. 12) : над культей влагалища определяется кистозное образование размерами 64 х 41х 37 мм., контраст не накапливает , свободной жидкости не выявлено, все остальные органы и лимфоузлы не изменены.
Согласно результатам КТ и результатам онкомаркера , врачом было принято решение о проведении монохимиотерапии препаратом топотекан. Производился контроль онкомаркера СА 125 на протяжении 3-х курсов гикамтином, онкомаркер не менялся, находясь в пределах 100-105 ед.

На основании проведенного КТ от 31.08.12 было отмечено рост образования и прогрессирование , ограниченный пельвиоперитонит .

Врачом было принято решение об удалении данного образования.
И 25.09 12 была проведена операция по удалению данного рецидива.
Протокол операции:

При ревизии ОБП обнаружено: поверхность печени чистая, гладкая, в области культи влагалища (шейка влагалища) кистозная опухоль до 6 см. в диаметре , по брюшине малого таза множественные опухолевые отсевы до 3-4 мм в диаметре. Влагалище с опухолью мобилизовано до средней трети, пересечено, препарат удален.
Результат послеоперационной гистологии : цистаденокарцинома яичников.
После чего было принято решение о проведении 6 курсов химиотерапии по схеме ластет (этопозид) + цисплатин.
Перед проведением данных курсов ХТ, СА 125 был 58.

На протяжении ХТ показания онкомаркера падали, и по завершению 6-ти сеансов (17.02.13) СА 125 был 21. Была зафиксирована ремиссия заболевания.
Далее нами ежемесячно выполнялся контроль уровня СА 125:

Февраль 2013: СА 125- 19
Март 2013 : СА 125- 13
Апрель 2013 : СА 125 – 26
Май 2013: СА 125 – 39
Июнь 2013: СА 125- 105

После чего, врачом принято решение о повторном КТ ОМТ, ОБП и грудной клетки (09.06.13).

Его результаты:
на брюшине определяются множественные мелкие (до 3мм) импланты, на поверхности печени в области 8 сегмента есть имплант до 30мм. Жировая клетчатка БП неравномерно уплотнена. Скопление жидкости до 75 мм.

Печень обычной формы, умеренно увеличена, паренхима без очагов патологической плотности(внутри-и внепеченочные желчные протоки не расширены). Селезенка обычной формы, размеров, по внутреннему отмечается образование округлой формыпониженой плотности, размером до 10 мм.

Почки. Надпочечники, мочевой пузырь, мочеточники- без особенностей и очаговых изменений, все лимфоузлы БП, ОМТ, ГП и подмышечные- не увеличены.
Заключение: канцероматоз брюшины.

-Подскажите пожалуйста, неужели у нас совсем нет альтернативы ХТ(спустя 17 уже проведенных курсов ХТ, мама впадает в отчаяние даже просто от слова химия)((((?

-Возможно и насколько эффективно субтотальное облучение тела в нашем случае (согласно исследованиям института радиологии в Песочном) ?

-Что целесообразно делать с очагом в печени, возможно ли удалить его каким-либо малоинвазивным методом?

Рак яичников является одной из наиболее частых злокачественных гинекологических опухолей и составляет 4-ю причину смертности от рака у женщин. Половина всех случаев заболевания приходится на возраст старше 65 лет. Приблизительно 5-10% рака яичников является семейным заболеванием в 3-х наиболее частых вариантах: только рак яичников, рак яичников и молочной железы, рак яичников и толстой кишки. В первую очередь прослеживается наследственность у родственников по 1-й степени (мать, дочь, сестра). Меньший риск существует для женщин 2-й степени родства (бабушка, тетя). При генетических исследованиях обнаруживаются мутации связей в локусе BRCA-1 хромосомы 17g21.

BRCA -2, также отвечающий за возникновение семейного рака яичников и рака молочной железы, расположен в хромосоме 13g12.

Для женщин, имеющих повышенный риск заболевания, старше 35 лет, имеющих детей, может рассматриваться вопрос о профилактической овариэктомии, однако ее значимость до сих пор окончательно не установлена. Описаны случаи заболевания после профилактической операции, первоначально начинающиеся с перитонеальных опухолевых разрастаний, подобных раку яичников.

Особенностью рака яичников являются распространение в брюшную полость путем имплантации клеток и локальная инвазия в мочевой пузырь и кишечник. Частота поражения лимфоузлов составляет 24% при стадии I, 50% — при II, 74% — при III и 73% — при IV стадии. Тазовые лимфоузлы вовлекаются так же часто, как и парааортальные. Опухоль путем трансдиафрагмального распространения может блокировать диафрагмальный лимфоотток, что является причиной асцита и плеврита.

Для больных с I стадией наиболее важна степень морфологической дифференцировки опухоли. Проточный цитометрический анализ ДНК при I и IIA стадиях может выявить группу повышенного риска.

Поскольку в ранних стадиях рак яичников является бессимптомной болезнью, он диагностируется главным образом в поздних стадиях, результатом чего является ранняя смертность примерно у 65% заболевших. При субоптимально операбельной III и IV стадиях 5-летняя выживаемость составляет менее 10% даже при использовании цисплатинсодержащих режимов химиотерапии.

После оптимальных операций при III стадии медиана выживаемости составляет 52-63 мес.

Классификация рака яичников (по FIGO)

I Опухоль ограничена яичниками
IA Опухоль ограничена одним яичником, асцита нет. Нет опухолевых проявлений на внешней поверхности яичника, капсула интактна.
IB Опухоль ограничена двумя яичниками, нет асцита. Нет опухоли на внешней поверхности, капсулы интактны.
IC Опухоль такая же, как в стадиях IA и IB, но с наличием опухоли на поверхности одного или обоих яичников, или нарушением капсулы, или имеется асцит, и/или обнаруживаются опухолевые клетки в перитонеальном смыве.

II Опухоль вовлекает один или оба яичника и распространяется в полость малого таза.
IIA Опухоль характеризуется распространением в матку и/или маточные трубы.
IIB Распространение на другие ткани малого таза.
IIC Опухоль такая же, как в стадиях IIA и IIB, но имеется опухоль на поверхности одного или обоих яичников, или отмечается разрыв капсулы, или асцит, и/или обнаруживаются опухолевые клетки в перитонеальном смыве.

IV Опухоль одного или обоих яичников с отдаленными метастазами. Плеврит с цитологически обнаруживаемыми опухолевыми клетками, паренхиматозные метастазы в печени.

Для диагностики и контроля над эффективностью лечения при эпителиальных опухолях используются такие опухолевые маркеры, как раково-эмбриональный антиген и опухолево-специфический антиген СА-125. Имеется высокая корреляция уровня СА-125 через месяц после 3 курса химиотерапии при III и IV стадиях и выживаемости. В случаях нормализации этого маркера в процессе лечения, повторное повышение маркера определяет активизацию процесса, хотя и не означает необходимость незамедлительного лечения.

Повышенный уровень СА-125 указывает на высокую вероятность рака яичников, в то же время отрицательный ответ не исключает наличие остаточной опухоли. Уровень СА-125 может быть повышен как при других злокачественных опухолях, так и при разных заболеваниях половых органов, например при эндометриозе.

Методы лечения зависят от стадии процесса. Ключевым моментом в лечении является операция. В отличие от других опухолей женских половых органов, стадия процесса при раке яичников устанавливается после хирургического вмешательства. Несмотря на то, что лишь незначительное число больных может быть излечено одной операцией, успех терапии определяется объемом первоначального вмешательства. Возможность достижения в последующем полной ремиссии, подтвержденной морфологически, зависит от размеров остаточных опухолей. Радикальной операцией при раке яичников считается двусторонняя овариосальпингэктомия с экстирпацией матки и удалением большого сальника. У молодых женщин, настаивающих на сохранении репродуктивной функции, при I стадии и 1-й степени злокачественности (G1) возможна односторонняя овариэктомия. Во время операции для уточнения стадии и морфологического варианта берут биопсию из латеральных каналов, тазовой брюшины и диафрагмы, связки, подвешивающей яичник, парааортальных, общих подвздошных, наружных и внутренних подвздошных лимфатических узлов, серозы прямой кишки и мочевого пузыря.

Тактика лечения

Больным с опухолями в IA-IB стадии с высокой или средней степенью дифференцировки (т.е. I-II степенью злокачественности G1 и G2) после операции не требуется дополнительного лечения.

При 3-й степени злокачественности (G3) IC стадии высока вероятность рецидива (до 20%), что требует дополнительных методов лечения.

Возможна системная химиотерапия; внутрибрюшинное введение радиоактивного фосфора 32Р или облучение брюшной полости малого таза. Однако введение 32Р оказалось более токсичным при одинаковой эффективности при сравнении с проведением 6 курсов цисплатина.

Экстирпация или надвлагалищная ампутация матки с придатками с резекцией большого сальника и удалением всех или большинства опухолей. При отсутствии видимых опухолей производят множественные биопсии и смывы из брюшной полости. Дальнейшее лечение включает:

В.И. Борисов

Рак яичников представляет особую форму злокачественных опухолей, так как более чем у 70 % больных к моменту диагностики опухоли развивается асцит. Данная клиническая ситуация обусловлена тем, что диссеминация происходит в результате эксфолиации опухолевых клеток с поверхности пораженного опухолью яичника с током внутрибрюшной жидкости по всей брюшной полости и таким образом, поражает париетальную и висцеральную брюшину, сальник, диафрагму и капсулу печени. Кроме того, при распространенном раке яичников довольно часть имеет место поражение забрюшинного лимфатического коллектора.

У больных с канцероматозно-измененной брюшиной развивается асцит, а в дальнейшем присоединяется и плеврит. Гематогенное метастазирование наблюдается редко, не более чем у 3% больных с поражением печени, костей, головного мозга (1,5).

По данным Чиссова В.И. и сотр. (2) диагноз рака яичников в 2001 году в России был поставлен у 11 788 женщин. Из них у 64,1 % больных была диагностирована опухоль в III-IV стадиях. Одногодичная летальность составила – 33,1 %. Лекарственная терапия была проведена в 12,2 %, а в сочетании с различными видами оперативных вмешательств в 70,7 % случаев.

Сегодня, большинство исследователей клиницистов считают, что химиотерапию можно не назначать только при IA стадии, высокой степени дифференцировки опухоли и настойчивом желании больной сохранить фертильность (1,4). Однако, число подобных больных слишком мало, чтобы повлиять на общую тенденцию назначения химиотерапии при раке яичников, так как более 95 % пациенток должны получать лекарственное противоопухолевое лечение (3,5,6).

Внедрение в клиническую практику новых весьма активных противоопухолевых препаратов, в том числе и при новообразованиях яичников, позволило добиться значительного непосредственного эффекта у 80 %, при этом полная ремиссия отмечалась у 50 % пациенток (7,12,13). Следует признать, что, несмотря на наличие активных цитостатиков и различных схем полихимиотерапии у значительного числа женщин, в различные сроки отмечается рецидив болезни.

Более того, в 15-20 % случаев рака яичников имеет место первичная лекарственная резистентность, в этих случаях не удается достичь лечебного эффекта при использовании схем первой линии химиотерапии. Кроме того, все пациентки, у которых развивается рецидив болезни, становятся резистентными к стандартной химиотерапии (14,15).

Проведенный анализ эффективности химиотерапии в зависимости от времени возникновения рецидива показал, что данный фактор существенно влияет на результаты применения лекарственной терапии в режиме 2 и 3 линий химиотерапии.

Несмотря на применение наиболее активной схемы химиотерапии в качестве первой линии у больных с распространенным раком яичников в значительном проценте случаев возникает рецидив болезни.

В последние годы ведется активное изучение эффективности различных противоопухолевых препаратов в качестве средств 2 и 3 линий химиотерапии у больных с резистентным раком яичников. Для больных чувствительных к препаратам платины, при сроках возобновления роста опухоли 6-12 месяцев и более показано назначение первичной схемы лечения.

В работе Rose и соавт. (16) 25 больным у которых через 6 и более месяцев был зарегистрирован рецидив опухоли после полной клинической ремиссии в результате первоначального лечения Паклитакселом (Таксолом) и платиной была снова назначена терапия Паклитакселом (Таксолом) 135 мг/м 2 в виде 24 часовой инфузии и Карбоплатином (АUC 5-6) каждый 21 день. Среди 20 больных с измеряемыми и подлежащими оценке опрухолями полная регрессия отмечена у 14 (70 %) случаев, у 4 (20 %) отмечалась частичная регрессия опухоли. Медиана времени без прогрессирования болезни составила 9+ месяцев (от 2 до 15+ месяцев). Среди больных пригодных для оценки эффекта это время составило 7+ месяцев. Общая выживаемость в этой группе равнялась 10+ месяцев (от 2 до 21+ месяца).

В другом исследовании (17) из 244 больных леченых по поводу рецидива болезни 84 пациентки получали в качестве 2-ой линии повторно Карбоплатин и Паклитаксел (Таксол). У 66 из 84 больных рецидив был диагностирован при компьютерном обследовании и оценке онкомаркера СА-125. Карбоплатин применялся в дозе АUC 5-6 и Паклитаксел (Таксол) 135 мг/м 2 каждые 3 недели или 60-80 мг/м 2 раз в неделю.

Из 66 оцененных больных у 28 (42,4 %) достигнута полная ремиссия, а у 18 больных (27,3 %) наблюдался частичный эффект.

Таким образом, лечебный эффект у больных с рецидивом опухоли, чувствительных к первичному лечению, был отмечен в 69,7% случаев.

Непосредственный лечебный эффект зависел от времени возникновения рецидива болезни. Так в группе больных, у которых рецидив отмечен в интервале 6-11 месяцев он составил 67 %, а в группе со сроками 12-24 месяца он отмечался у 79 % пациенток. Общая трехлетняя выживаемость составила 72 %. В группе больных, где рецидив зарегистрирован в сроки от 6 до 11 месяцев выживаемость составляла 42 %. В сроки возникновения рецидива 12-24 месяца она составляла 63 %, а при рецидиве болезни в сроке более чем 24 месяца она наблюдалась у 84 % больных.

Трехлетняя выживаемость не различалась у больных, которым выполнялась операция после выявления рецидива болезни. У 7 (8,3 %) отмечены токсические реакции в виде сенсорной нейропатии, у 5 имели место аллергические реакции, у 1 больной анафилактический шок, смертельных случаев не зарегистрировано.

В аналогичном исследовании (18) из 241 больной раком яичников подвергнутых терапии Карбоплатином и Таксолом у 43 отмечен рецидив болезни. Больные были подвергнуты повторному лечению Карбоплатином в дозе AUC 5 и Таксолом 175 мг/м 2 (трехчасовая инфузия). В среднем проведено 6 циклов (от 3 до 9 циклов).

Противоопухолевый эффект был оценен у 37 больных. Из них полный ответ отмечен у 21 (57 %) случаев, частичный у 10 (27 %). Общая эффективность составила 84 %. При полной ремиссии медиана времени без прогрессии составила 10,2 месяца, а общая выживаемость 13,2 месяца. При частичном эффекте эти цифры составляли 8,0 и 14,9 месяца соответственно.

Из токсических проявлений наиболее часто отмечалась миелотоксичность. Доза препаратов была снижена, в связи с нейтропенией у 6 больных, а у 4 отмечено нарушение функции почек.

Несомненный интерес представляют данные об использовании в качестве 2-ой линии монохимиотерапии Таксолом при рецидиве у больных, получавших в качестве 1-й линии Таксол, Карбоплатин или Цисплатин (19).

34 больным с рецидивом рака яичников проводилась монотерапия Таксолом в дозе 135-175 мг/м 2 в виде трехчасовой инфузии. Циклы повторялись каждые 3 недели.

У 15 (44 %) был достигнут лечебный эффект. У больных резистентных к платине этот эффект был зарегистрирован у 5 (33 %) при опухолях, чувствительных к препаратам платины в 10 (53 %) случаях. Медиана безрецидивного течения болезни составила 8,5 месяца. Медиана выживаемости у больных без эффекта лечения равнялась 9 месяцам, в группе больных с лечебным эффектом она была 17 месяцев, то есть в 2 раза выше.

Из токсических проявлений наиболее часто встречалась сенсорная нейропатия (у 13 больных), причем вторая степень была отмечена в 5 случаях. Нейтропения 2 и 3 степени отмечалась у 3 пациенток.

Таким образом, у больных, опухоли которых были чувствительны к Таксолу и препаратам платины при первичном лечении, и если рецидив болезни развивался в поздние сроки, целесообразно проводить терапию теми же препаратами, так как результаты повторного лечения довольно выразительны.

У больных чувствительных к препаратам платины в первой линии химиотерапии оказались активными в монотерапии и другие цитостатики.

В представленной Таблице 1 показаны сводные данные по непосредственной эффективности различных противоопухолевых препаратов в качестве 2-й линии химиотерапии.

Таблица 1. Эффективность монохимиотерапии в качестве 2 линии у больных раком яичников чувствительных к препаратам платины

Противоопухолевый препарат

Доза и режим

Лечебный
эффект (%)

175 мг/м 2
– 24 часовая инфузия

50 мг/м 2
– 21 день

1,5 мг/м 2
– 5 дней

1 мг/м 2
– 1, 8 и 15 дни каждые 28 дней

130 мг/м 2
– двухчасовая инфузия каждый 21 день

110 мг/м 2
– инфузия каждый 21 день

200 мг/м 2
– инфузия каждый 21 день

3,5 мг/м 2
– инфузия каждый 21 день

Липосомальный Доксорубицин (Доксил)

50 мг/м 2
– раз в 21 день

Учитывая эффективность новых цитостатиков при их использовании в монорежиме при резистентном раке яичников, были предприняты попытки разработки и клинической апробации различных схем полихимиотерапии. Многообещающие результаты были получены в клинических исследованиях при применении Гемцитабина в комбинации и препаратов платины. Эффективность Гемцитабина в комбинации с препаратами платины у больных с резистентным раком яичников представлена в Таблице 2

Таблица 2. Непосредственный эффект Гемцитабина и препаратов платины при резистентном раке яичников к препаратам платины

Автор, год

Число б-х

Гемцитабин, доза

Цисплатин, доза

Лечебный эффект (%)

Общий

Полная
регрессия

Kunkеl et al, 1998 (20)

1000 мг/м 2
– 1, 8, 15 дни, каждые 28 дней

30 мг/м 2
– в 1 день

Safra et al, 1999 (21)

1000 мг/м 2
– 1 и 8 дни, каждые 28 дней

30 мг/м 2
– 1 и 8 дни

Nagourney et al, 2000 (22)

750 мг/м 2
– 1 и 8 дни, каждые 28 дней

30 мг/м 2
– 1 и 8 дни

Следует еще раз подчеркнуть, что у такой неблагоприятной категории больных, при использовании Гемцитабина в сочетании с Цисплатином удалось достигнуть не только высокого непосредственного эффекта, но и полной регрессии опухоли в 9–29 % случаев, что говорит о высокой противоопухолевой активности данной комбинации цитостатиков.

С целью снижения нейротоксичности Цисплатин был заменен на Карбоплатин.

Было показано, что эта схема является также высокоэффективной и общий эффект колебался в пределах 62-69 %. В Таблице 3 показаны результаты применения схемы Гемцитабин плюс Карбоплатин у больных раком яичников резистентных к Цисплатину.

Таблица 3. Результаты применения схемы Гемцитабин плюс Карбоплатин у больных раком яичников резистентных к Цисплатину

Автор, год

Число б-х

Гемцитабин, доза

Карбоплатин доза

Лечебный эффект (%)

Общий

Полная
регрессия

Orlando et al, 2000 (23)

1 г/м2 – 1, 8, 15 дни, каждые 28 дней

Du Bois et al, 2000 (24)

1 г/м2 – 1 и 8 дни, каждый 21 день

Jackisch et al, 2001 (25)

1 г/м2 – 1 и 8 дни, каждый 21 день

Гемцитабин с Карбоплатином оказался более активным, чем в сочетании с Цисплатином. Это может быть объяснено тем, что существует синергизм между этими препаратами. Также известно, что механизм развития резистентности опухолевых клеток к препаратам платины обусловлен повышенной репаративной способностью ДНК, а Гемцитабин в силу биохимических особенностей взаимодействия с ДНК препятствует этому процессу. Кроме того, профиль токсичности у этих препаратов различен, что является немаловажным фактором в клинической онкологии (8).

Учитывая высокую эффективность Гемцитабина при резистентных формах рака яичников к препаратам платины были изучены схемы полихимиотерапии с включением Паклитаксела (Таксола). Эффективность Гемцитабина и Паклитаксела (Таксола) представлена в Таблице 4.

Таблица 4. Лечебная эффективность Гемцитабина и Паклитаксела (Таксола)

Автор, год

Число б-х

Гемцитабин

Таксол

Общий
лечебный
эффект (%)

Полная
регрессия
(%)

Poole C. et al, 1998 (26)

1 мг/м 2 – 1, 8, 15 дни

135 мг/м 2 – 8 день

Roman L. et al, 2001 (27)

1 мг/м 2 – 1, 8 и 15 дни

80 мг/м 2 – 1, 8 и 15 дни

Представленные данные указывают, что комбинация Гемцитабина с Паклитакселом (Таксолом) по своей эффективности не уступает схеме с препаратами платины и может быть рекомендована больным с нарушением функции почек.

В последние годы большое внимание уделяется изучению активности нового, оригинального противоопухолевого препарата Гикамтина (Топотекана). Уникальность Гикамтина заключается в его механизме действия, он является ингибитором топоизомеразы 1, фермента участвующего в репликации ДНК.

В начальных исследованиях (9, 28, 29) по изучению противоопухолевой эффективности Гикамтина в качестве препарата 2 линии у больных чувствительных к препаратам платины она колебалась в пределах 33-38 %, со средней длительностью ремиссии 8-11 месяцев.

В другом исследовании (30) сравнивалась непосредственная эффективность Гикамтина и Паклитаксела (Таксола) у 226 больных раком яичников в качестве 2-й линии после применения препаратов платины. Гикамтин применялся в стандартном режиме 1,5 мг/м 2 х 5 дней, а Паклитаксел (175 мг/м 2 ) в виде трехчасовой инфузии.

Общий лечебный эффект в виде полной и частичной ремиссии был достигнут в 20,5 % и 13 % случаев соответственно.

Следует подчеркнуть, что эффективность Гикамтина, как и других цитостатиков, зависит от результатов предшествующего лечения.

При его использовании у 111 больных резистентных к препаратам платины непосредственный эффект зарегистрирован у 5,9% больных, при частичной резистентности к платине этот эффект отмечен у 17,8 % женщин.

При опухолях, чувствительных к препаратам платины, если рецидив диагностирован более чем через 6-12 месяцев с момента завершения лечения, Гикамтин был эффективен у 26,6 % больных.

Имеется незначительный клинический опыт по применению различных комбинаций Гикамтина с другими активными цитостатиками при раке яичников. 36 больным раком яичников, из которых у 19 был выявлен ранний рецидив опухоли до 6 месяцев после окончания химиотерапии 1 линии препаратами платины и таксанами, была применена комбинация Гикамтина в дозе 1,25 мг/м 2 внутривенно в 1-3 дня и Циклофосфана 600 мг/м 2 в 1 день. Курсы повторяли каждые 3 недели. Лечебный эффект наблюдался у 25 %, средняя продолжительность ремиссии более 5 месяцев.

Полученный результат следует признать высоким, так как более половины больных были с неблагоприятным прогнозом, то есть с ранним рецидивом болезни.

Наиболее грозным осложнением в этой группе больных была нейтропения IV степени, которая имела место в 68,8 % случаев, фебрильная нейтропения развилась у 7,1 %. Тромбоцитопения III степени наблюдалась в 18 % случаев (31).

В другом клиническом исследовании (32) Топотекан вводился в дозе 0,5 мг/м 2 х 5 дней, а Гемзар применяли в дозах 800 мг/м 2 в 1 день и 600 мг/м 2 в 8 день. Из 10 больных в 5 случаях отмечен лечебный эффект и у одной больной получена полная регрессия опухоли.

Основной лимитирующей токсичностью Гикамтина является нейтропения III-IV степени. Пик снижения лейкоцитов регистрируется к 7-9 дню от момента завершения лечения.

В семидесятых годах прошлого столетия в терапии рака яичников широко использовался противоопухолевый препарат Гексаметилмеламин (Гексален, Алтретамин), который по механизму действия является алкилирующим агентом.

Отличительной особенностью данного препарата является то, что при приеме внутрь до 90 % подвергается всасыванию, при этом пик концентрации препарата в плазме нас тупает в сроки от одного часа до трех часов (10).

Эффективность Гексалена у больных раком яичников, резистентных к препаратам платины, колебалась от 14 до 21 % (11).

Авторы представили клинические результаты применения схемы Гексален в комбинации с Гемзаром у 8 больных и Гексалена в сочетании с Вепезидом в 10 случаях. Гексален применялся в дозе 160 мг/м 2 в сутки с 1 по 14 день и Гемзар 800 мг/м 2 в 1, 8 и 15 день. В другой схеме Гексален использовали в аналогичном режиме, а Вепезид в дозе 90-60 мг/м 2 применяли внутрь с 1-14 дни.

При использовании Гексалена и Гемзара у 4 больных отмечена частичная регрессия опухоли и стабилизация процесса в 2 случаях. Наиболее частыми проявлениями токсичности были тошнота, рвота и периферическая нейротоксичность I-II степени у 4 больных.

При назначении Гексалена и Вепезида непосредственный эффект зарегистрирован у 5 больных, из них в 2 случаях наблюдалась полная регрессия опухоли.

Наиболее часто в этой группе встречался стоматит в 5 случаях, нейротоксичность имела место в 2 случаях.

Таким образом, авторам удалось достичь непосредственного эффекта при использовании Гексалена и Вепезида у 50 % больных, что является несомненным успехом при использовании схем 2-й линии химиотерапии.

Таким образом, следует еще раз подчеркнуть, что постулирование схем лечения 2-й и 3-й линии химиотерапии является в какой-то степени условным. Сегодня ясно, что схемой первой линии химиотерапии рака яичников является комбинация таксанов и платины, так как ее непосредственная эффективность составляет более 80 %.

В связи с этим необходима дальнейшая разработка новых подходов с использованием биотерапии, вакцин, препаратов, влияющих на различные этапы молекулярной трансформации нормальных клеток в опухолевые, фотодинамической терапии.

Гемзар: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Gemzar

Код ATX: L01BC05

Действующее вещество: гемцитабин (gemcitabinum)

Производитель: Eli Lilly Vostok S. A., Швейцария

Актуализация описания и фото: 13.08.2019

Цены в аптеках: от 1029 руб.

Гемзар – антиметаболит из группы аналогов пиримидина, противоопухолевый препарат.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма Гемзара – лиофилизат для приготовления раствора для инфузий (в стеклянных флаконах, по 1 флакону в пачке картонной).

Действующее вещество: гемцитабин (в форме гидрохлорида), в 1 флаконе – 200 или 1000 мг.

Дополнительные компоненты: маннитол, натрия ацетат.

Фармакологические свойства

Согласно инструкции, Гемзар обладает цитостатическим и противоопухолевым действием.

Гемцитабин является антиметаболитом, относящимся к группе аналогов пиримидина. Вещество характеризуется циклоспецифичностью, влияя на клетки, находящиеся в фазах S (стадия репликации) и Gi/S (интервал между стадией начального роста и стадией репликации).

Гемцитабин участвует во внутриклеточных процессах метаболизма, подвергаясь трансформации под действием нуклеозидкиназ и образуя трифосфатные и дифосфатные нуклеозиды, обладающие фармакологической активностью. Дифосфатные нуклеозиды тормозят активность рибонуклеотидредуктазы, которая представляет собой единственный катализатор реакций, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты. Последние необходимы для продуцирования дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

Трифосфатные нуклеозиды являются активными конкурентами дезоксицитидинтрифосфата в процессах встраивания в РНК и ДНК. При встраивании внутриклеточных метаболитов гемцитабина в цепочку ДНК ее растущие нити пополняются еще одним дополнительным нуклеотидом. Это обуславливает полное ингибирование дальнейшей выработки ДНК и апоптоз – запрограммированную гибель клеток.

Гемцитабин экскретируется из организма достаточно быстро через почки, преимущественно в виде метаболита 2'-дезокси-2’,2’-дифторуридина, не проявляющего фармакологической активности. При введении Гемзара внутривенно менее 10% дозы, поступившей в организм, выводится с мочой в неизмененном виде. Гемцитабин связывается с белками плазмы в незначительной степени.

Результаты фармакокинетических исследований, в которых дозы вводились как однократно, так и многократно, демонстрируют, что объем распределения существенно зависит от пола. Системный клиренс, варьирующийся в диапазоне 30–90 л/ч/м 2 , также зависит от пола и возраста. Период полувыведения составляет от 32 до 94 минут.

Показания к применению

Местно-распространенный и метастатический рак следующих органов:

Мочевой пузырь;
Мочеточник;
Почечная лоханка;
Мочеиспускательный канал;
Поджелудочная железа;
Шейка матки;
Яичники (в качестве монопрепарата или в комбинации с карбоплатином у пациенток с прогрессирующим заболеванием после окончания первой линии терапии с применением производных платины);
Немелкоклеточный рак легкого (проведение терапии первой линии в сочетании с карбоплатином или цисплатином, а также в качестве монопрепарата у пациентов пожилого возраста с функциональным статусом 2).

Также Гемзар эффективен при следующих заболеваниях:

Рак желчевыводящих путей;
Распространенный мелкоклеточный рак легкого;
Распространенный рефрактерный рак яичка;
Метастатический, местнорецидивирующий и нерезектабельный рак молочной железы (в сочетании с паклитакселом после проведения адъювантной и/или неоадъювантной терапии с применением антрациклинов, если к ним не было противопоказаний).

Противопоказания

Беременность;
Лактация;
Возраст до 18 лет;
Гиперчувствительность к препарату.

Относительные (из-за риска развития осложнений следует соблюдать особую осторожность):

Острые инфекционные заболевания грибкового, бактериального и вирусного происхождения;
Нарушение функции почек/печени;
Угнетение костномозгового кроветворения, в том числе вследствие сопутствующей химио- или лучевой терапии.

Инструкция по применению Гемзара: способ и дозировка

Приготовленный из лиофилизата раствор вводят внутривенно капельно в течение 30 минут. В качестве растворителя используют только 0,9% раствор натрия хлорида (без консервантов): содержимое флакона 200 мг растворяют как минимум в 5 мл, а флакона 1000 мг – в 25 мл раствора, после чего аккуратно взбалтывают флакон до полного растворения порошка (раствор должен быть прозрачным, не иметь механических примесей).

Перед введением приготовленный раствор гемцитабина с содержанием нужной дозы разбавляют раствором натрия хлорида 0,9% в количестве, достаточном для проведения 30-минутной внутривенной инфузии.

Рекомендуемые дозы Гемзара в зависимости от показаний и схем терапии:

Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, первая линия терапии:

Монотерапия: по 1000 мг/м 2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла;
Комбинированная терапия с цисплатином: по 1250 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла либо по 1000 мг/м 2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Цисплатин вводят в 1-й день цикла на фоне гипергидратации после инфузии Гемзара в дозе 70 мг/м 2 ;
Комбинированная терапия с карбоплатином: по 1000 или 1200 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводят в 1-й день цикла после инфузии Гемзара в дозе из расчета AUC 5 мг/мл/минуту.

Местно-распространенный, метастатический или резистентный к производным платины эпителиальный рак яичников:

Монотерапия: по 800-1250 мг/м 2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла;
Комбинированная терапия с карбоплатином: по 1000 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Карбоплатин вводят в 1-й день каждого цикла сразу после инфузии Гемзара в дозе из расчета AUC 4 мг/мл/минуту.

Уротелиальный рак (поверхностный, местно-распространенный и метастатический рак мочевого пузыря, рак мочеиспускательного канала, мочеточника, почечной лоханки):

Монотерапия: по 1250 мг/м 2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла;
Комбинированная терапия с цисплатином: Гемзар вводят по 1000 мг/м 2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла, цисплатин – в 1-й или 2-й день цикла сразу после инфузии Гемзара в дозе 70 мг/м 2 .

При местнорецидивирующем, метастатическом, нерезектабельном раке молочной железы проводят комбинированную терапию с паклитакселом (при прогрессировании заболевания после проведения неоадъювантной и/или адъювантной терапии с применением антрациклинов (при условии отсутствия противопоказаний к ним) в качестве терапии первой линии): паклитаксел вводят внутривенно капельно медленно (в течение 3 часов) в дозе 175 мг/м 2 в 1-й день 21-дневного цикла перед гемцитабином, Гемзар вводят по 1250 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Перед началом такой терапии проверяют абсолютное число гранулоцитов в крови – оно должно быть не менее 1500/мкл.

При местно-распространенном, метастатическом (в том числе резистентном к терапии 5-фторурацилом) раке поджелудочной железы проводят монотерапию препаратом: в течение 7 недель – по 1000 мг/м 2 1 раз в неделю с последующим 7-дневным перерывом, далее – в этой же дозе в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла.

При раке желчевыводящих путей проводят комбинированную терапию с цисплатином. Цисплатин вводят на фоне гипергидратации в 1-й день цикла в дозе 70 мг/м 2 перед введением гемцитабина. Гемзар вводят по 1250 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.

При местно-распространенном или метастатическом раке шейки матки проводят комбинированную терапию с цисплатином. При местно-распространенном раке и проведении последовательной химиолучевой терапии (неоадъювантно), а также при метастатическом раке цисплатин вводят на фоне гипергидратации в 1-й день цикла перед гемцитабином в дозе 70 мг/м 2 . Гемзар вводят по 1250 мг/м 2 в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла.

При местно-распространенном раке и одновременном проведении химиолучевой терапии цисплатин вводят в дозе 40 мг/м 2 . Гемзар вводят 1 раз в 7 дней в дозе 125 мг/м 2 непосредственно после введения цисплатина, за 1-2 часа до начала лучевой терапии.

Если в период терапии развивается гематологическая токсичность, следует отложить введение Гемзара или снизить дозу гемцитабина в соответствии со следующими схемами.

Коррекция дозы в рамках цикла (в качестве монотерапии или в комбинации с цисплатином) при раке поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легкого и уротелиальном раке:

Абсолютное количество гранулоцитов в 1 мкл >1000 и число тромбоцитов в 1 мкл >100 000: доза не меняется;
Абсолютное количество гранулоцитов в 1 мкл 500-1000 или число тромбоцитов в 1 мкл 50 000-100 000: 75% от предыдущей дозы;
Абсолютное количество гранулоцитов в 1 мкл 75 000: доза не меняется;
Абсолютное количество гранулоцитов в 1 мкл 1000 - 1500 и число тромбоцитов в 1 мкл ≥100 000: доза не меняется;
Абсолютное количество гранулоцитов в 1 мкл 1000-1500 или число тромбоцитов в 1 мкл 75 000-100 000: 50% от предыдущей дозы;
Абсолютное количество гранулоцитов в 1 мкл 2 , на протяжении 30 минут через каждые 2 недели отмечалась клинически допустимая токсичность.

Если специалист подозревает передозировку, больной должен проходить регулярный врачебный мониторинг, включающий также подсчет формулы крови. При необходимости пациенту назначают курс симптоматического лечения.

Особые указания

Лечение Гемзаром должно проводиться только под наблюдением медицинского специалиста, имеющего опыт проведения противоопухолевой терапии.

Перед каждым введением препарата следует контролировать количество лейкоцитов, гранулоцитов и тромбоцитов в крови. В случае появления признаков угнетения функции костного мозга необходимо скорректировать дозу либо приостановить применение Гемзара.

Также необходимо регулярно обследовать больного и проводить оценку функций его печени и почек. Введение гемцитабина при циррозе печени, а также при алкоголизме, гепатите и метастазах в печени в анамнезе повышает риск развития печеночной недостаточности.

При увеличении продолжительности и частоты инфузии Гемзара увеличивается токсичность.

Исследования по поводу влияния Гемзара на скорость реакций и способность к концентрации внимания не проводились. Однако препарат может вызывать сонливость, особенно в случае совместного употребления алкоголя. Пациентам, которые во время лечения испытывают сонливость, следует воздержаться от управления транспортных средств и работы со сложными механизмами.

Применение при беременности и лактации

Безопасность применения Гемзара у беременных женщин не изучена. Экспериментальные исследования показали, что для гемцитабина характерно фето- и эмбриотоксическое действие. Также вещество негативно влияет на протекание беременности и дальнейшее постнатальное развитие ребенка. По этой причине не рекомендуется назначать Гемзар беременным. Во время лечения женщины репродуктивного возраста должны использовать надежные средства контрацепции. При необходимости применения препарата в период лактации следует отказаться от грудного вскармливания.

Лекарственное взаимодействие

При применении Гемзара в период проведения лучевой терапии или с интервалом менее 7 дней отмечается токсичность.

Во время курса лечения гемцитабином не следует вводить живые вакцины желтой лихорадки или другие живые вакцины, поскольку возрастает риск развития системного заболевания, приводящего к летальному исходу, особенно у пациентов с иммуносупрессией.

Аналоги

Аналогами Гемзара являются: Кселода, Онкорил, Герцизар, Цитогем, Визгем, Визтар, Ларацит, Цитин, Цитарабин, Энтал, Гематикс, Гемцитабин, Гемцитера, Гемита, Гемцитар, Гемцибин, Онкогем, Онгецин, Толгецит, Дерцин, Стригем.

Сроки и условия хранения

Хранить при температуре 15-30 ºС. Беречь от детей.

Срок годности лиофилизата – 3 года. Приготовленный из него раствор можно хранить не более 24 часов при температуре 15-30 ºС.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Гемзаре

Согласно отзывам, Гемзар нравится большинству принимавших его пациентов, которые отзываются о нем положительно и очень довольны результатом лечения. Как и в случае других средств химиотерапии, побочные эффекты при применении препарата присутствуют, однако они проявляются реже и слабее по сравнению с аналогичными препаратами. Особенно хорошо Гемзар зарекомендовал себя в терапии рака поджелудочной железы. Однако при применении препарата необходимо обязательно соблюдать схему лечения и рекомендации врача.

Цена на Гемзар в аптеках

Примерная цена на Гемзар дозировкой 200 мг составляет около 1118–1210 рублей. Препарат дозировкой 1000 мг можно приобрести приблизительно за 4780–5600 рублей.

Читайте также: