Экспериментальные программы по лечению рака простаты

• English
• Русский

Главное меню

• Редакционная коллегия
• Редакционный совет журнала
• Архив
• База авторов
• Порядок рецензирования статей
• Информация для авторов
• Информация для рекламодателей
• Издательский дом
• Политика редакции
• Обратная связь

Главное меню

• Редакционная коллегия
• Редакционный совет журнала
• Архив
• База авторов
• Порядок рецензирования статей
• Информация для авторов
• Информация для рекламодателей
• Издательский дом
• Политика редакции
• Обратная связь

Рак предстательной железы (РПЖ) сегодня в Российской Федерации относится к числу самых быстрорастущих злокачественных новообразований. С каждым годом растет число больных с локализованным РПЖ − в прошлом году их было 44% от числа всех пациентов с впервые выявленным диагнозом опухоли предста-
тельной железы (Чиссов В.И., 2010). К основным или стандартным методам лечения сегодня относятся радикальная простатэктомия (РПЭ), брахитерапия (БТ), дистанционная лучевая терапия (ДЛТ), гормональная терапия (ГТ). Известны как хорошие отдаленные результаты этих методов, так и те осложнения, которые имеет каждый из этих методов:

• возможные осложнения РПЭ: недержание мочи, импотенция, стриктуры уретры, тромбоэмболические осложнения, лимфостаз и др.;
• возможные осложнения ДЛТ: ректиты, циститы, энтероколиты, стриктуры, импотенция, недержание мочи и др.;
• возможные осложнения БТ: ирритативные симптомы, стриктуры уретры, кишечные симптомы, импотенция и др.;
• возможные осложнения ГТ: приливы, импотенция, гинекомастия, остеопороз, сахарный диабет, кардиоваскулярные, гастроинтестинальные осложнения и др.

Новые взгляды на лечение РПЖ

В связи с наличием осложнений лечения именно у больных локализованным РПЖ с низким риском прогрессирования достаточно популярна – пока не в России, а за рубежом – тактика отсроченного лечения или тщательного наблюдения. Отсроченное лечение (Wirth M. et al., 2010) возможно при:

• ПСА ≤ 10 нг/мл;
• показателе Глисона ≤ 6;
• сТ1с-Т2а;
• числе позитивных биоптатов ≤ 2;
• ≤ 50% опухоли в биопсийном столбике.

Однако, риск прогрессирования заболевания, который иногда сложно оценить, несмотря на существующие номограммы, таблицы и группы прогноза, и психологический дискомфорт пациента с установленным диагнозом, но не получающим лечения, серьезно затрудняют применение этого метода в клинической практике.

При проведении динамического наблюдения очень сложно определить момент, когда следует переключиться с активного наблюдения на активное лечение. Перед урологом встают трудные вопросы: надо ли учитывать период удвоения ПСА менее 3 лет, снижение степени дифференцировки, увеличение градации по Глисону более 6 при повторных биопсиях, появление симптоматики (Wirth M. et al., 2010). Не всем из этих больных можно в последующем применить радикальное лечение ввиду по- жилого возраста и наличия сопутствующих заболеваний. После применения методов радикального лечения (РПЭ и ДЛТ) у части больных может развиться местный рецидив заболевания.

По нашему мнению, именно в этих двух группах пациентов с локализованным процессом и низким риском прогрессирования, и у больных с местным рецидивом опухоли после радикального местного лечения, показаны методы фокальной (аблятивной) терапии.

Применение методов фокальной терапии обеспечивает и радикальное излечение, и минимизацию побочных эффектов, которыми характеризуются стандартные радикальные методики, а именно – РПЭ и лучевая терапия (Lecornet et al., 2010).

Фотодинамическая терапия рака предстательной железы

В основе метода фотодинамической терапии лежит применение фотосенсибилизаторов, с последующим проведением светового облучения ткани предстательной железы через оптические световоды. Под воздействием лазерного излучения фотосенсибилизатор, введенный в ткань предстательной железы, вызывает ряд реакций, которые ведут к активизации процесса перекисного окисления, что, в свою очередь, приводит к:

• прямому некрозу опухолевых клеток за счет высвобождения свободных радикалов кислорода;
• нарушению микроциркуляции в капиллярах и развитию ишемического некроза;
• развитию местного иммунного воспаления, которое также потенциально может приводить в последующем к эффекту абляции опухоли (Moore CM et al., 2008).

В таблице 1 приведено несколько клинических наблюдений по проведению фотодинамической терапии у больных РПЖ.

Автор, год	Moore et al., 2006	Zaak et al., 2003	Pintus et al., Verigos et al., Patel et al., 2008	Weersink et al., 2005 Trachtenberg et al., 2008 Haider et al., 2007
Препарат, доза	Temoporfin (0,5 мг/кг,в/в)	ALA-inducted protoporfirin IX (20 мг/кг, в/в)	Motexafin- Lutetium (0,50 или 2,0 мг/кг, в/в)	Padoporfin (0,10-2,0 мг/кг, в/в)
Время экспозиции ФС	2-5 дней	4 часа	3,6 или 24 часа	10 мин.
Зоны облучения	> 50% объема всей ПЖ	50-100% объема ПЖ	Весь объем ПЖ	Весь объем ПЖ
Характеристика больных	Глисон 3+3, ПСА 1,9-15 нг/мл, 6 больных – первичное лечение, 4 больных – повторное лечения	Глисон 5-8, уровень ПСА 4,9-10,6 нг/мл, первичные больные	После ЛТ 8 больных ДЛТ, 9 больных – после брахитерапии	Рецидив после ДЛТ
Количество больных	6	6	17	24 больных – с 2 волокнами 28 больных – до 6 волокон
Результат биопсии, ПСА	Результат биопсии, ПСА	До 51 см3 некроза Некроз и фиброз при биопсии Снижение ПСА в 8 из 10 лечений	Некроз после РПЭ Снижение уровня ПСА до 55%	Негативная биопсия у 3 из 14 больных, снижение уровня ПСА после высоких доз ФДТ
Осложнения	Сепсис (n = 1) Дизурия (n =6) Недержание мочи (т = 1) Ухудшение эректильной функции (n = 1)	Не было	Необходимость катетеризации (n = 14) Дизурия	Ректоуретральный свищ (n = 2) Интраоперацион- ная гипотензия (n = 1) Дизурические явления до 6 месяцев (n = 10)

Moore CM et al. (2008) Photodynamic therapy for prostate cancer—areview of current status and future promise

Первое поколение фотосенсибилизаторов отличалось длительным периодом экспозиции. Механизм действия второго поколения сенсибилизаторов, которые применяются в настоящее время, основан на сосудистых эффектах, поэтому время экспозиции исчисляется минутами. В разных исследованиях лазерному облучению подвергался различный объем (половина, вся железа, резидуальные ткани после ТУР) предстательной железы. Период наблюдения в этих работах очень небольшой, в основном, авторы исследовали токсичность данного метода, переносимость различных доз вводимых препаратов и доз мощности подводимого лазерного излучения.

Несмотря на то, что в некоторых публикациях осложнений вообще не наблюдалось (Zaak, 2003), у ряда авторов описаны достаточно серьезные осложнения, вплоть до развития ректоуретральных свищей, острой задержки мочеиспускания, и даже сепсиса (Weersink, 2005, Trachtenberg, 2008). Такие различия связаны с применением различных доз препаратов и мощности светового воздействия.

Собственный опыт

Методика фотодинамической терапии состоит во введении фотосенсибилизатора за несколько часов или за несколько минут досле операции. Интра - и послеоперационных осложнений зафиксировано не было. Дозы, которые мы использовали, пока еще, наверное, не достигли оптимальных значений.

Снижение уровня ПСА больше чем на 50% отмечено у 10 больных – по 5 в каждой группе при рецидивных опухолях и при перви чно выявленных. Средний уровень ПСА до начала лечения составлял 7,5 нг/мл, через шесть месяцев после фотодинамической терапии средний уровень был 3,4 нг/мл, через год – 3,1 нг/мл; медиана – чуть больше 2-х лет наблюдения.

Рисунок 1. Кибер-нож

Ремиссия, которая определяется в виде отсутствия признаков как клинического, так и биохимического прогрессирования, наблюдалась у 37,5% больных. Биохимический рецидив или биохимическое прогрессирование диагностировано нами у 50% больных, но этих больных мы пока наблюдаем, т.к. скорость удвоения ПСА у них небольшая, имеется только биохимическое прогрессирование без развития клинического рецидива, и поэтому немедленную гормональную терапию мы пока не назначаем. Клинический рецидив, выявленный методами
лучевой диагностики, диагностирован только у 2-х пациентов. Один пациент умер от неопухолевой патологии.

Таким образом, сегодня фотодинамическая терапия является перспективным малоинвазивным методом лечения, который может быть проведен как у больных с низким риском прогрессирования, так и с местным рецидивом после лучевой терапии. Необходимы дальнейшие исследования токсичности и эффективности этой методики для более точного позиционирования ее в клинической практике.

Другие методы лечения РПЖ

Кибер-нож. Это высокоточная радиохирургическая система, которая представляет собой компактный линейный ускори-
тель с системой позиционирования и контроля изображения, что позволяет подводить более высокие дозы на минимальные объемы ткани. Сегодня этот аппарат используется, в основном, для лучевой терапии опухолей головного мозга – как первичных, так и метастатических (рисунок 1). Клинических данных по применению этого метода у больных РПЖ пока очень мало, они недостаточно изучены и отдаленные онкологические результаты отсутствуют.

Тем не менее, в 2011 г. опубликованы данные исследования, в
которое включены 67 больных локализованным РПЖ. При применении методики Кибер-ножа к опухоли подводилась большая доза излучения – пять фракций по 36 грей – всего 180 грей. Медиана наблюдения пока составляет 2,7 года – (King C., 2011). В конце 2,5-годичного периода наблюдения средний уровень ПСA составил всего лишь 0,5 нг/мл. Таким образом, безрецидивная выживаемость равнялась 94%.

Еще одна работа, с включением 55 больных локализованным РПЖ (Т1с-Т2с), касающаяся Кибер-ножа, была опубликована в 2011 г. (таблица 2).

Таблица 2. Распределение больных раком предстательной железы по стадии (ТNM), дифференцировки опухоли и степени прогноза

Стадия	Т1с	Т2а-b	T2c
n	23 (41,8%)	17 (30,9%)	15 (27,3%)
Глисон	4-5	6	7 (3 + 4)
n	4 (7,2%)	44 (80%)	7 (12,8%)
Группа риска (по D'Amico)		низкий	промежуточный
n		4 (7,2%)	44 (80%)

Однако в данном исследовании токсичность второй степени встречалась чаще, а токсичность третьей степени (те реакции, которые заставляют прибегать к интервенции) наблюдалась реже.

Радиочастотная абляция (РЧА) – пока является экспери ментальным методом лечения РПЖ (рисунок 3). Мы рекомендуем его применение только в эксперименте и только в крупных центрах. В 2005 г. опубликовано исследование, в котором участвовали 11 больных, которым проводили РЧА предстательной железы трансперитонеально. Период наблюдения составил 20 месяцев. Были получены неплохие результаты – у 90% пациентов было отмечено снижение уровня PSA более чем на 50%. Более чем у 50% больных биопсия через 1 год показала отрицательные результаты.
Однако, были получены неудовлетворительные результаты по числу осложнений (Shariat S. et al., 2005), которые были обусловлены трудностями контроля температуры вне зоны воздействия. Сомнительные онкологические результаты, высокий риск осложнений сдерживают наше отношение
к этому методу у больных РПЖ, хотя, вероятно, его изучение продолжится.

Ключевые слова: рак предстательной железы, отсроченное лечение, ФДТ, Кибер-нож.
Keywords:prostate cancer, scrining of prostate cancer, prostatectomy, brachytherapy, delayed treatment, photodynamic therapy, CyberKnife.

Уникальная возможность лечения

Ведущиеся разработки и клинические исследования сообщают об очень хороших результатах лечения многими препаратами и в настоящее время у наших пациентов есть возможность пройти лечение не только по новейшим Американским и Европейским протоколам, но и участвовать в открытых клинических испытаниях. Важно отметить, что в Израиле очень быстро становятся доступны все новейшие лекарства от крупнейших фармацефтических компаний-производителей. Их безопасность и эффективность проверена на многих пациентах, поэтому и лечение рака в Израиле целесообразно начинать с самого момента выявления опухоли.

Когда стандартные методы лечения оказываются неэффективными, новые методы иммунотерапии, одобренные Американским FDA, спасают жизнь людям, рискнувшим пройти лечение в рамках экспериментальных групп.

Огромную роль в диагностике и в контроле рецидива опухоли имеет Шкала Глисона, основанная на внешнем виде опухолевых клеток под микроскопом, она используется чтобы оценить агрессивность опухоли от 2 (неагрессивная) до 10 (очень агрессивная). Сочетание данных: коэффициент по шкале Глисона, клинические данные (УЗИ, КМ, МРт, ПЭТ) и мониторинг анализа онкомаркера простат-специфического антигена (ПСА), будет строго отслеживаться онкологом на протяжении всего курса лечения для оценки его эффективности.

Первоначальное лечение рака предстательной железы может состоять из локализованных методов лечения (операция и / или облучение), комплексного лечения (гормональной терапии ± химиотерапия), или любой комбинации этих методов. Гормональная терапия состоит из снижения уровня тестостерона, мужского гормона, который способствует росту опухолевых клеток в случае гормоно-зависимого рака простаты. Для определения этого статуса существуют несколько молекулярных и генетических тестов, помогающих онкологу назначить таргетную или целевую терапию опухоли.

Иммунотерапия рака простаты

Текущие экспериментальные программы иммунотерапии рака предстательной железы делятся на пять категорий: широкие терапевтические вакцины, онколитический вирус ProstAtak , ингибирующие молекулы (препарат Ipilimumab (Yervoy) и др), индивидуальная клеточная терапия и адъювантная иммунотерапия.

Методы генетического тестирования, визуализации опухолевых и иммунных клеток уже сейчас позволяют сузить круг пациентов, для которых иммунотерапия окажется наиболее эффективной.
Ученые пытаются использовать в клинической практике комбинацию иммуно- препаратов с лекарствами, обычно применяющимися для лечения аутоиммунных заболеваний. Такие лекарства взаимодействуют с молекулами, участвующими в развитии воспаления, блокируют их действие и тем самым снижают риск возникновения аутоиммунного процесса, не влияя при этом на эффективность основного препарата.

Более подробно и возможности участия в одной из этих программ вы сможете узнать на консультации нашего онколога. Оставьте ваши контактные данные и мы свяжемся с вами в течении часа.

Исследователи разработали новый мощный препарат, который активируется специфическим простатическим антигеном (ПСА). Ученые отмечают его высокую эффективность у подопытных мышей с экспериментальным раком простаты.

Препарат представляет собой предшественника такого химиопрепарата, какдоксорубицин, который связывается с белком крови – альбумином.

Далее, ПСА, который продуцируется раком простаты, расщепляет это соединение, в результате чего химиопрепарат оказывается прямо в простате.

Идея создания такого препарата заключается в том, чтобы снизить негативное воздействие его на нормальные ткани организма и создать его высокую концентрацию в области опухоли, как отмечают исследователи в Международном журнале рака.

Немецкие ученые во главе с Феликсом Кратцем (Фрайбург, Германия) провели сравнение нового этого препарата со свободной формой доксорубицина на мышах.

Как свободный доксорубицин, так и его связанная с альбумином форма оказывает эффективное воздействие при раке простаты у экспериментальных мышей. После отмены доксорубицина рост опухоли возобновлялся, однако после прекращения введения нового препарата опухоль была стабильной.

При лечении свободным доксорубицином объем опухоли уменьшался примерно на 33 %, в то время как альбумин-связанный доксорубицин снижал этот объем на 62 %.

Но хотя результаты исследования позволяют сделать заключение об эффективности нового препарата, требуются дополнительные опыты.

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Экспериментальные препараты улучшают выживаемость у больных с прогрессивным раком простаты

Ранние исследования показывают, что прием экспериментального препарата ZD4054от фирмы Астра-Зенека способен увеличить длительность жизни пациентов с поздними стадиями рака простаты на 7 месяцев по сравнению с теми, кто получал плацебо. Однако, для полного подтверждения эффекта препарата нужны дополнительные исследования.

В июле 2007 года компания Астра-Зенека представила новый препарат ZD4054, который обладал положительным эффектом в отношении выживаемости. В настоящее время препарат проходит третью фазу клинических исследований.

Обычно больным прогрессивной формой рака простаты назначается гормональная терапия, которая бывает довольно эффективными. Но в большинстве случаев со временем у больных развивается резистентность.

В результате этого единственным приемлемым методом лечения в данном случае остается химиотерапия препаратом таксотер, который улучшает выживаемость на 2,4 месяца.

При сравнении препарата ZD4054 с плацебо у 312 больных метастатическим раком простаты при резистентности к гормональной терапии, среднее время выживаемости при применении препарата ZD4054 составляло 24,5 месяца в сравнении с 17,3 при применении плацебо. При этом доза экспериментального препарата составляла 10 мг. При увеличении этой доза до 15 мг среднее время выживаемости достигало 23,5 месяца.

Однако в данном исследовании не удалось выявить статистически значимую разницу в так называемой бессобытийной выживаемости, что было его конечной целью.

ТОРЕМИФЕНА ЦИТРАТ

Как утверждает компания биомедицинских технологий GTx Inc., ей удалось разработать новый препарат, который позволяет снизить выраженность побочных явлений антиандрогенной терапии рака простаты – торемифена цитрат.

Как известно, антиандрогенная терапия является одним из основных методов лечения рака простаты.

Одной из целей применения этого препарата было устранение такого эффекта гормональной терапии рака, как приливы жара. Этот эффект препарата оценивался на 1389 мужчинах в течение 2 лет.

Разработчики препарата утверждают, что он снижает выраженность побочных явлений гормональной терапии, в том числе переломов позвонков.

Приливы жара – наиболее частый и самый неприятный побочный эффект гормональной терапии рака простаты. Это явление отмечается у 80 % больных, что зачастую становится причиной непереносимости гормональной терапии.

ПРИЕМ СТАТИНОВ

Доктор Майкл Зелефски из Онкологического центра Мемориал Слоун-Кеттеринг в Нью-Йорке утверждает, что препараты группы статинов, которые широко применяются в лечении высокого уровня холестерина в крови, такие как липитор, крестор, зокор и другие, способны повышать частоту безрецидивной выживаемости у больных раком простаты после лучевой терапии, особенно среди больных с агрессивной формой болезни.

Эти данные ученый основывает на наблюдении за 871 больным раком простаты в промежутке с 1993 по 2000 год.

Исследователи сравнили исходы лечения 168 мужчин, которые получали статины во время лучевой терапии с 703 больными, которые получали точно такую же дозу радиации во время лечения, но не получали статинов.

Средняя доза радиации при этом составляла 81 Г, а средний период наблюдения – 81 месяц.

Зелефски отмечает, что показатель пятилетней выживаемости у больных, которые наряду с обычной терапией рака получали статины, составлял 91 %, а показатель 10-летней выживаемости – 76 %. Те же показатели у больных, не получавших статины, были 81 и 66% соответственно.

Исследователи предполагают, что возможно статины каким-то образом влияют на состояние метаболизма в раковых клетках, однако это еще не доказано.

Кроме того, они отметили, что наибольшая эффективность статинов наблюдалась у больных с агрессивной формой рака.

Еще нельзя сказать, что это означает необходимость применения статинов при раке простаты, так как необходимы дальнейшие исследования.

На недавнем конгрессе Американского общества клинической онкологии в Чикаго эксперты назвали новый подход самым многообещающим методом лечения рака предстательной железы из всех, появившихся за последние 15 лет. Сейчас ведется более 10 клинических исследований по всему миру. То есть пациенты, как Ханс Шаупп, получают терапию экспериментально, официально этот способ лечения еще не одобрен. В чем заключается прорыв и насколько оправданны надежды? Об этом мы спросили одного из ведущих российских онкоурологов, заместителя директора Института урологии и репродуктивного здоровья человека Сеченовского университета, члена аблятивной группы Европейского общества по урологическим технологиям (абляция - это удаление новообразований предстательной железы при помощи лазера. - Ред.), члена редколлегии ведущего американского урологического журнала Current Opinion in Urology Дмитрия Еникеева.

ВЫЧИСЛИТЬ ВРАГА

- Суть в том, что к простат-специфическому мембранному антигену прикрепляют радионуклеид Лютеций-177, - говорит Дмитрий Еникеев. - Раствор вводится внутривенно, раз в две недели. ПСМ-антиген, как мы знаем, накапливается всеми клетками простаты, включая злокачественные клетки метастазов. И вместе с ПСМА в метастазах накапливается Лютеций-177. При облучении радионуклеид прицельно уничтожает метастазы, не задевая здоровые ткани других органов.

- В здоровых клетках простаты тоже есть ПСМА, значит, Лютеций-177 накапливается и там? То есть облучение полностью уничтожает ткани простаты?

- Да, фактически происходит то же, что и при малоинвазивном хирургическом лечении, которое сейчас возможно только на ранних стадиях, когда рак не вышел за пределы предстательной железы. ПСМА-радиотерапия способна помогать на поздних, запущенных стадиях. При этом пациенты, участвующие в клинических исследованиях, зачастую сообщают, что серьезных побочных эффектов не чувствуют. Качество жизни ощутимо не страдает.

Однако слишком обольщаться тоже не стоит, предупреждает доктор Еникеев. Положительный эффект лечения на сегодня отмечается у 40 - 60% пациентов, то есть в среднем у каждого второго. При этом удается продлевать жизнь в среднем на 13,3 месяцев, а у 20% пациентов (каждого пятого) - на 33 месяца и более.

Клинические исследования продолжаются, а ученые работают над усовершенствованием терапии.

Россия сейчас не входит в число стран, где ведутся клинические исследования ПСМА-радиотерапии.

В то же время в нашей стране, как и во всем мире, в повседневную практику входит малоинвазивное лечение рака простаты.

- На сегодня Институт урологии и репродуктивного здоровья человека Сеченовского университета – один из немногих центров Европы, где используются практически все существующие методики лечения локализованного рака простаты, - рассказывает Дмитрий Еникеев. - Помимо классической хирургии, в том числе с использованием робота Да Винчи, применяются все малоинвазивные способы. Такие как: брахитерапия (то есть имплантация в простату радиоактивных источников), криоабляция (лечение рака простаты методом глубокой заморозки), HIFU-терапия (уничтожение рака простаты высокочастотным ультразвуком).

- Также в Институте применяется методика МРТ-фьюжн биопсии. Она позволяет увеличить частоту выявления рака простаты и провести его фокальное лечение (то есть прицельное воздействие только на опухоль с сохранением здоровой ткани простаты и окружающих тканей. - Ред.). Именно фокальная терапия во всем мире считается одной из наиболее перспективных методик лечения рака на ранних стадиях. Идея технологии – лечение не всей простаты, а только участка, пораженного раком. Исследование по применению такой терапии с использованием методики нанонож идет в нашем институте с 2018 года. Первые результаты, полученные после операций, выглядят многообещающими.

СОВЕТ ВРАЧА

Самое важное, что сейчас можно и нужно делать каждому мужчине - проходить скрининги для раннего выявления рака предстательной железы, говорит онкоуролог Дмитрий Еникеев. Врачи рекомендуют сдавать анализ крови на уровень ПСА (простатспецифический антиген), начиная с 45 лет. Далее - с периодичностью, которую определит доктор после первого осмотра, в среднем - раз в год.

- Повышенный уровень ПСА сам по себе не означает, что вас отправят на операцию или будут делать биопсию (изъятие ткани для проверки на наличие опухолевых клеток. - Ред.), - подчеркивает доктор Еникеев. - Это повод для углубленного обследования и оценки большого количества самых разных факторов - от объема простаты до возраста пациента. В том числе возможны ситуации, когда с учетом возраста пациента и состояния его организма врач принимает решение вообще никак не вмешиваться. Поскольку все условия говорят о том, что развитие опухоли не будет критичным и не окажет существенного влияния на качество и срок жизни пациента.