Араноза в лечении нейроэндокринных опухолей

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: нейроэндокринные опухоли, онкология

Нейроэндокринные опухоли могут развиваться в различных органах и тканях и обладают свойствами, отличающими их от классических опухолевых образований. Это продукция определенных маркеров крови, экспрессия специфических маркеров в ткани. Данные свойства нейроэндокринных опухолей активно используются в современной диагностике – определение опухолевых маркеров в крови (табл. 1) и тканях (табл. 2), рентгенодиагностические методы, основанные на взаимодействии меченных радионуклидами лигандов со специфическими рецепторами (октреоскан, ПЭТ с меченным различными радионуклидами октреотидом) или с использованием меченых предшественников аминов, способных усваиваться нейроэндокринными клетками (ПЭТ с 11С-5-гидрокситриптофаном или 18F-ДОФА). В последние десятилетия в мире отмечается рост заболеваемости НЭО. Так, база данных SEER (the Surveillance Epidemiology and End Results Database) США свидетельствует о 5-кратном увеличении заболеваемости НЭО за последние 30 лет (рис. 1) [6]. Подходы к терапии НЭО различны и зависят от степени дифференцировки опухоли. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) разработала классификацию нейроэндокринных опухолей, основываясь на степени потенциала злокачественности [10]:

высокодифференцированная эндокринная опухоль (индекс пролиферации ИП ≤ 2%);
высокодифференцированная эндокринная карцинома (ИП > 2%, но 15%);
смешанные экзокринно-эндокринные опухоли;
опухолеподобные образования [7].

При высокодифференцированных опухолях с высоким потенциалом злокачественности (G2) возможно применение цитотоксической терапии. По-прежнему остаются актуальными комбинации на основе доксорубицина, фторурацила и стрептозотоцина, которые используются с 1970-х гг., объективный эффект при лечении данными комбинациями составляет от 16 до 33% [10–12, 13]. В последнее время основными альтернативными схемами лечения стали комбинации темозоломида с капецитабином [14] и оксалиплатина с капецитабином [15]. При низкодифференцированной эндокринной карциноме основной и наиболее эффективной схемой химиотерапии является комбинация этопозида с цисплатином, при которой частота объективного эффекта достигает 67% [16]. Ниже представлены основные достижения терапии отдельных типов нейроэндокринных опухолей за последнее время. На 11-м Всемирном конгрессе по колоректальному раку в Барселоне были представлены результаты рандомизированного исследования сравнительной эффективности эверолимуса в монотерапии и в комбинации с сандостатином ЛАР у пациентов с эндокринными опухолями поджелудочной железы при прогрессировании на химиотерапии (исследование RADIANT 1) [17]. Добавление эверолимуса к сандостатину ЛАР способствовало улучшению как непосредственной эффективности (контроль роста опухоли составил 84,4% в группе комбинированной терапии и 77% в группе монотерапии эверолимусом), так и отдаленных результатов лечения (безрецидивная выживаемость составила 16,7 и 9,7 мес. соответственно).

Все указанные выше препараты (эверолимус, сунитиниб и вандетаниб) были одобрены для клинического применения в США и Европе. В отделении химиотерапии РОНЦ им. Н.Н. Блохина изучается эффективность отечественного противоопухолевого препарата Араноза (арабинопиранозилметил нитрозомочевина) при НЭО. Предпосылкой к его изучению стало сходство химической структуры Аранозы со структурой стрептозотоцина, который входит в стандарты лечения НЭО в зарубежных странах. Как и стрептозотоцин, Араноза является сахаросодержащим производным нитрозомочевины. Препарат разрешен для применения у взрослых и детей в качестве противоопухолевого средства при меланоме кожи как в монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. В исследование за период 2010–2011 гг. включено 20 пациентов с метастатическими нейроэндокринными опухолями. Характеристика пациентов представлена в таблице 3. Доза Аранозы в монорежиме составила 480–690 мг/м2 с 1-го по 3-й день каждые 3 недели. Эффективность Аранозы в монорежиме при метастатических НЭО оценена у 16 больных: частичный эффект достигнут у 4 (25%) больных, стабилизация – у 10 больных (62%). Минимальный эффект в группе со стабилизацией наблюдался в диапазоне от 1 до 14% и от 15 до 29% по шкале RECIST у 4 и 6 пациентов соответственно. Прогрессирование зафиксировано у двух больных (13%) (табл. 4).

Десять пациентов получали аналоги соматостатина на фоне проведения химиотерапии в дозе от 20 до 40 мг 1 раз в 28 дней: 6 пациентов – в дозе 20 мг (из них у трех пациентов установлен частичный эффект и у трех – стабилизация заболевания), 2 пациента – в дозе 30 мг (установлена стабилизация заболевания у обоих пациентов) и 2 пациента – в дозе 40 мг (диагностирована стабилизация заболевания у обоих пациентов). Препарат продемонстрировал умеренную токсичность. Наиболее частым побочным эффектом при проведении химиотерапии с Аранозой была гематологическая токсичность: тромбоцитопения и нейтропения. Гематологические осложнения были обратимыми и не требовали прекращения химиотерапии. Объективный эффект при применении Аранозы в монорежиме был достигнут в 25% случаев, контроль роста опухоли – в 87% случаев; лечение продемонстрировало приемлемый уровень токсичности в первой и последующих линиях терапии при метастатических НЭО с различной локализацией первичного очага.

Изучение возможностей современной цитостатической и таргетной терапии при нейроэндокринных опухолях только сейчас выходит на должный уровень. Дело в том, что в связи с редкостью данного заболевания трудно проводить рандомизированные клинические исследования, результаты которых могли бы дать ответы на многие накопившиеся вопросы. Перспективным направлением является изучение комбинированной терапии цитостатиками и таргетными препаратами: темозоламид + эверолимус, FOLFOX + бевацизумаб, XELOX + бевацизумаб, циклофосфамид + сорафениб. Изучаются комбинации двух таргетных препаратов, например, сорафениб + эверолимус, пасиреотид ЛАР + эверолимус, эверолимус + эрлотиниб и циксутумумаб + октреотид. Это далеко не полный список комбинированной терапии НЭО, изучаемой в данное время в мире. Низкая осведомленность врачей онкологов и патоморфологов об этих заболеваниях, а также недостаточная оснащенность диагностической базы клиник препятствует проведению международных клинических исследований на территории России, что, в свою очередь, осложняет процесс регистрации новых эффективных препаратов для лечения этих сложных заболеваний. Совершенно очевидна необходимость разработки и внедрения национальной программы по диагностике и лечению НЭО, а также популяризации знаний о НЭО среди врачей различных специальностей, поскольку именно мультидисциплинарный подход является залогом успеха в лечении этих заболеваний.

🔶Ветка создана для всех столкнувшихся с диагнозом НЭО/НЭК/НЭР. Вы можете оставить свою историю или историю своего родственника. Способы различны. ⠀
✔️Самостоятельно.
✔️Либо написав для размещения в личном сообщении администраторам группы:
▪️Татьяна Гаврилова
▪️Елена Казанцева
✔️Хотите остаться аноним? Изменим данные.

Татьяна Жилкина г. Канск Красноярский край.
Диагноз: НЭК (нейроэндокринная мелкоклеточная карценома прямой кишки,МТС в малый таз),Кi-67 - 50%

Я Жилкина Татьяна Владимировна 40 лет, проживаю г. Канск Красноярский край.
05.07.2018 проведена операция прямой кишки (высечка) подозрение на лимфоузел, т. к. биопсия была чистая, (лимфоидная ткань). После проведения операции все, что вырезали отправили на гистологию и наши Канские патологоанатомы, что то заподозрили, но внятного ответа не дали, а посоветовали отправить на ИГХ в г. Красноярск в онкодиспансер. Через 5 рабочих дней приходит диагноз нейроэндокринная мелкоклеточная карценома Кi 50%. Затем еду в г. Красноярск в онкодиспансер на врачебной комиссии мне не назначают никакого лечения (типа нейроэндокринная опухоль,это такая ерунда),а назначили ПЭТ КТ с глюкозой. После ПЭТ обнаружен увеличенный лимфоузел 12ммх7мм, опять врачебная комиссия, все в голос - “а вдруг это киста или просто лимфоузел воспалился” - вообщем, что угодно только не метастаз.
Наблюдаем динамику ,он растёт не по дням, а по часам, делаю Мрт, затем ПЭТ КТ с галлием 68, лечения так и нет, делаю полосную операцию, удаляют образование в малом тазу, подтверждается мтс, после этого назначают октреатид 20мг, через три месяца контроль и опять объёмное образование в левой повздошной области 3,7смх2,7см и подозрение на мтс в лёгких (единичный очаг в S8 до 4мм) и опять никакого лечения. На врачебной комиссии химиотерапевты твердят мне, что это кисты. Вообщем,обсурд, я отправляю все свои документы в МОЛНЭО, они помогают мне, направляют их к Маркович А. А. и я прилетаю в Москву на консультацию, затем меня госпитализируют при содействии с профессором Горбуновой В. А. и назначают химиотерапию Этопозид+Цисплатин, прошла один курс, готовлюсь ко второму 27.02.2019 опять полечу в Москву на лечение.

ИСТОРИЯ МОЕЙ БОРЬБЫ ЗА ЖИЗНЬ!

Меня зовут Ольга Крошухина. 49 лет. Ярославль. Работаю воспитателем в детском саду на коррекционной группе для детей с ЗПР, аутизмом, умственной отсталостью, ДЦП и т.д.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Полозкова Светлана Александровна, Орел Надежда Федоровна, Маркович Алла Анатольевна, Кузьминов Александр Евгеньевич, Горбунова Вера Андреевна

В статье представлены результаты клинического исследования, целью которого являлась оценка эффективности и безопасности режимов химиотерапии на основе отечественного производного нитрозомочевины Аранозы , применяемых в качестве терапии 1-5 линии при метастатических нейроэндокринных опухолях (мНЭО) различной локализации.Пациенты (n=49), включенные в исследование, получали один из 3-х режимов: Араноза в монорежиме (480-690 мг/м2 внутривенно с 1-3 д. каждые 3 недели), Араноза в комбинации с капецитабином ( Араноза , 500-760 мг/м2 внутривенно в 1-2 д.; капецитабин , 2г/м2/сутки с 1-14 д. каждые 3 недели) и Араноза в комбинации с темозоломидом ( Араноза , 450 мг/м2 внутривенно в 1-2 д.; темозоломид , 100 мг/м2/сутки с 3-6 д. каждые 3 недели). Аранозу в монорежиме получили 20 пациентов, режим Араноза / капецитабин 22 пациента, и режим Араноза / темозоломид 7 пациентов. Суммарно было проведено 337 курсов химиотерапии . Согласно оценке эффективности режимов Араноза , Араноза / капецитабин , Араноза / темозоломид , частота объективного ответа составила 40%; 22,7%; 28,6% соответственно, контроль роста опухоли 75%; 77,3%; 57,2% соответственно. Режимы отличались хорошей субъективной переносимостью. Наиболее частым побочным эффектом являлась гематологическая токсичность 1-2 степени.Таким образом, Араноза в монорежиме и в комбинации с другими цитостатиками ( капецитабином и темозоломидом ) обладает противоопухолевой активностью при мНЭО и характеризуется удовлетворительной переносимостью.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Полозкова Светлана Александровна, Орел Надежда Федоровна, Маркович Алла Анатольевна, Кузьминов Александр Евгеньевич, Горбунова Вера Андреевна

OF MALIGNANT TUMOURS

Химиотерапия метастатических нейроэндокринных опухолей аранозой в монорежиме и в комбинации с капецитабином и темозоломидом

ПОЛОЗКОВА СВЕТЛАНА АЛЕКСАНДРОВНА, ОРЕЛ НАДЕЖДА ФЕДОРОВНА, МАРКОВИЧ АЛЛА АНАТОЛЬЕВНА, КУЗЬМИНОВ АЛЕКСАНДР ЕВГЕНЬЕВИЧ, ГОРБУНОВА ВЕРА АНДРЕЕВНА

Пациенты (п=49), включенные в исследование, получали один из 3-х режимов: Араноза в монорежиме (480-690 мг/м2 внутривенно с 1-3 д. каждые 3 недели), Араноза в комбинации с капецитабином (Араноза, 500-760 мг/м2 внутривенно в 1-2 д.; капецитабин, 2г/м2/сутки с 1-14 д. каждые 3 недели) и Араноза в комбинации с темозоломидом (Араноза, 450 мг/м2 внутривенно в 1-2 д.; темозоломид, 100 мг/м2/сутки с 3-6 д. каждые 3 недели). Аранозу в монорежиме получили 20 пациентов, режим Араноза/капецитабин - 22 пациента, и режим Араноза/темозоломид - 7 пациентов. Суммарно было проведено 337 курсов химиотерапии. Согласно оценке эффективности режимов Араноза, Араноза/капецитабин, Араноза/темозоломид, частота объективного ответа составила 40%; 22,7%; 28,6% соответственно, контроль роста опухоли - 75%; 77,3%; 57,2% соответственно. Режимы отличались хорошей субъективной переносимостью. Наиболее частым побочным эффектом являлась гематологическая токсичность 1-2 степени. Таким образом, Араноза в монорежиме и в комбинации с другими цитостатиками (капецитабином и темозоломидом) обладает противоопухолевой активностью при мНЭО и характеризуется удовлетворительной переносимостью.

Ключевые слова: Араноза, метастатические нейроэндокринные опухоли, капецитабин, темозоломид, химиотерапия.

Нейроэндокринные опухоли (НЭО) могут возникать в различных органах из клеток диффузной эндокринной системы [1]. Большинство НЭО образуются в желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе и брон-

холегочной системе [2]. Анализ базы данных Surveillance, Epidemiology, End Results показал, что заболеваемость НЭО в 2004 г. составила 5,25 на 100000 населения, а число больных НЭО за 29-летний период сбора сведений пре-

высило в США 100000 человек [1]. Заболеваемость НЭО у мужчин выше, чем у женщин (соотношение 2,6:1,8) [3]. Зачастую возникновение НЭО носит спорадический характер, реже НЭО могут быть ассоциированы с рядом наследственных синдромов: множественной эндокринной неоплазией типов 1 и 2, болезнью Гиппеля-Линдау, туберозным склерозом и нейрофиброматозом I типа [1].

Определение нейроэндокринной диффе-ренцировки с помощью иммуногистохимиче-ского исследования помогает при постановке диагноза НЭО [4]. Общим маркером для всех НЭО является уровень хромогранина А в крови. Кроме того, при возникновении специфических симптомов диагностическую ценность может иметь определение конкретных гормонов и биологически активных веществ [5].

В клинической практике принято разделять НЭО на функционирующие и нефункционирую-щие [6]. Функциональная активность НЭО определяется на основании клинических симптомов и данных серологического исследования, а не по экспрессии иммуногистохимических

маркеров. Более того, не существует характерных гистологических признаков функционально активных НЭО [3]. Симптомы (приливы, диарея, фиброз клапанов правой половины сердца и брыжейки кишечника), связанные с гиперсекрецией и выбросом в системный кровоток гормонов и биологически активных веществ, ослабляются аналогами соматостатина; в настоящее время из препаратов этой группы доступны ок-треотид и ланреотид (последний в США одобрен только для лечения акромегалии).

Для НЭО предложен ряд гистологических классификаций (таблица1).

Отсутствие единой терминологии и классификации НЭО с определением стадии и степени злокачественности опухоли затрудняет оценку методов лечения и сравнение результатов публикуемых исследований [3].

На ранних стадиях для излечения часто достаточно хирургического вмешательства [1]. К сожалению, из-за позднего выявления опухоли это часто оказывается невозможным, так как заболевание диагностируется уже при наличии метастазов. Однако и для этой группы

Таблица 1. Номенклатура и классификация нейроэндокринных опухолей

Дифференцировка и степень Число Ki-67, Традиционная Классификация Классификация

злокачественности митозов" %b классификация ENETS/BO3 Moran et al.6

Высоко-дифференцированные Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

эндокринная опухоль ПЖ

Низкодифференцированные > 20 > 20 Мелкоклеточный рак Нейроэндокринный рак Нейроэндокринный рак

G3, мелкоклеточный G3, мелкоклеточный

Высокая степень Крупноклеточный Нейроэндокринный рак Нейроэндокринный рак

злокачественности (03) нейроэндокринный рак G3, крупноклеточный G3, крупноклеточный

Сокращения: ENETS — European Neuroendocrine Tumor Society; ПЖ — поджелудочная железа.

a На 10 полей зрения при большом увеличении микроскопа. Одно поле зрения составляет 2 мм2, необходимо оценить минимум 40 полей (при увеличении x 40) в областях с наибольшей плотностью митозов. Пограничные значения взяты из руководства по стадированию AJCC, 7-е издание [5]. b Окраска антителами MIB1; процент от 2000 клеток опухоли в областях с наибольшим окрашиванием ядер.

Химиотерапия метастатических нейроэндокринных опухолей аранозой в монорежиме и в комбинации с капецитабином и темозоломидом.

Рисунок 1. Структурные формулы стрептозотоцина и Аранозы

Синтезирована и разработана в РОНЦ РАМН

пациентов в некоторых случаях целесообразно хирургическое лечение с целью снижения опухолевого объема — циторедуктивная операция (debulkingsurgery) [7]. Большинство исследователей полагают, что паллиативную операцию следует проводить только если возможно удаление не менее 90% опухолевой массы, однако имеются сообщения о том, что и резекция меньшего объема улучшает отдаленные результаты [8]. При невозможности полного удаления опухоли и метастазов используются лекарственные методы лечения для контроля симптомов, остановки или торможения роста опухоли [7]. Эффективность системной химиотерапии при метастатических НЭО низкая, определяется локализацией первичной опухоли и степенью злокачественности [9]. Стрептозотоцин (2-дезокси-2 (3-метил-3-нитрозомочевина) — препарат, одобренный Комитетом по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) для лечения распространенных НЭО поджелудочной железы [1]. Традиционные режимы для лечения НЭО поджелудочной железы включают стрептозотоцин+5-фторурацил, стрептозотоцин+доксорубицин и стрептозото-цин+ 5-фторурацил+доксорубицин. Следует иметь в виду, что RECIST критерии ответа, используемые сегодня, отличаются от тех критериев (нерадиографических), которые использовались в более старых исследованиях (например, клинический ответ и ответ со стороны размеров печени). Это частично объясняет разницу в частоте объективного ответа между более ранними и современными исследованиями. Очень высокая частота ответа в более

ранних исследованиях, вероятно, является результатом использования нестандартных критериев оценки. В современных клинических исследованиях частота объективного ответа при режимах на основе стрептозотоцина не превышает 39% с продолжительностью ремиссии 9,3 месяца [9]. Однако широкое применение стрептозотоцина по этому показанию сдерживается его токсичностью [1]. Данный препарат в Российской Федерации не зарегистрирован. Араноза (3- (a-L-арабинопиранозил-1) — 1-метил-1-нитрозомочевина) — отечественный алкилирующий препарат, который так же, как и стрептозотоцин, является сахаросодержа-щим производным нитрозомочевины. Структурные формулы стрептозотоцина и Аранозы представлены на рисунке 1.

По экспериментальным данным Араноза обладает более высокой противоопухолевой активностью, чем ее ближайшие структурные аналоги — стрептозотоцин и нитрозометилмо-чевина [10]. В связи с этим в отделении химиотерапии ФГБУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН у больных с метастатическими НЭО проводится изучение Аранозы и режимов на ее основе.

Материалы и методы исследования

В исследовании, проведенном на базе отделения химиотерапии ФГБУ РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН, приняли участие 49 больных с метастатическими нейроэндокринными опухолями в возрасте от 19 до 74 лет (средний возраст — 52,6 года): 20 пациентов были

До введения Аранозы проводилась преме-дикация ондансетроном в дозе 8 мг и дексаме-тазоном в дозе 4 мг. Раствор Аранозы готовили непосредственно перед инъекцией путем растворения содержимого флакона (500 мг) в 20 мл 5%-го раствора глюкозы.

В соответствии с условиями исследования при удовлетворительной переносимости цито-статиков лечение продолжали до достижения максимального эффекта и далее проводили два курса консолидирующей химиотерапии в тех же режимах. В случае достижения стабилизации после четырех курсов химиотерапии без нарастания положительной динамики проводили еще 2-3 курса аналогичной химиотерапии, при подтверждении стабилизации химиотерапию завершали. Также основаниями для прекращения лечения являлись прогресси-рование опухолевого процесса, непереносимая токсичность и отказ больного от лечения.

У 18 пациентов (36,7%) наблюдался кар-циноидный синдром, у 41 (83,7%) отмечалось повышение биохимических показателей (уровня серотонина, хромогранина А в крови и 5-ги-дроксииндолуксусной кислоты в суточной моче) при отсутствии клинических симптомов.

Таблица 2. Демографические характеристики пациентов (п=49)

Нейроэндокринные опухоли

Происхождение этих опухолей относится к АПУД-системе, представленной эндокринными клетками, широко распространенными в различных органах и тканях человека.

Ее клетки (апудоциты) относятся к дериватам нейроэктодермы и вырабатывают различные биогенные амины и полипептиды, обладающие функциями гормонов.

Поскольку большинство нейроэндокринных опухолей являются гормонально-активными, в клинической картине превалируют изменения, связанные с гиперпродукцией того или иного гормона либо биогенного амина. Однако имеются и негормонопродуцирующие нейроэндокринные опухоли.

К нейроэндокринным опухолям относятся также множественные эндокринные неоплазии (МЭН) — группа аутосомно-доминантных опухолевых синдромов. Различают два типа: I и II. МЭН I включает следующие поражения: аденома гипофиза, опухоли из островковых клеток, гиперплазия паращитовидных желез. МЭН II — медуллярный рак щитовидной железы, двусторонняя феохромоцитома, гиперплазия щитовидных желез, множественные ганглионевромы слизистых оболочек (губ, языка, век), иногда синдром Кушинга.

Наиболее часто встречаются нейроэндокринные опухоли, которые локализуются в колоректальной области и тонкой кишке. Доказано, что нейроэндокринные опухоли содержат большое количество серотонина, основным метаболитом которого является 5-гидроксиндолилуксусная кислота.

Клиническая картина этих гормонально-активных нейроэндокринных опухолей связана с повышением содержания серотонина и характеризуется диареей, покраснением лица, вазомоторными реакциями, гипертензией, бронхоспазмами, отеками, обмороками (карциноидный синдром). К нейроэндокринным опухолям ЖКТ относятся такие редкие опухоли, как глюкагонома, гастринома, инсулинома, ВИПомаидр. Для гастрином характерны гастриты, диарея, язвы ЖКТ, синдром Золлингера-Эллисона. При инсулиноме отмечается гипогликемия с соответствующей ей клинической картиной. Синдром Вернера-Моррисона при ВИПоме проявляется диареей (до 5 л в день), гипокалиемией, ахлоргидрией. Более редко встречаются глюкагонома, соматостатинома, опухоль, продуцирующая гормон роста.

По классификации ВОЗ (2000), нейроэндокринные опухоли по степени дифференцировки разделены на пять больших категорий:

1) высокодифференцированная нейроэндокринная опухоль;
2) высокодифференцированная эндокринная карцинома;
3) низкодифференцированная нейроэндокринная карцинома (мелкоклеточная);
4) смешанная экзокринная эндокринная опухоль;
5) редкие нейроэндокриноподобные поражения.

Для диагностики и выбора метода лечения в опухоли определяют иммуногистохимически панэндокринные маркеры — хромогранин А, синаптофизин и нейронспецифическую энолазу (NSE), а также оценивают пролиферативную активность по маркеру пролиферации Ki-67, в сыворотке крови определяют хромогранин А, в моче — уровень 5-гидроксииндолилуксусной кислоты. Уровень рецепторов октреотида оценивают с помощью сканирования с меченым октреотидом (Индий In-111 пентетреотид).

Основным методом лечения этих опухолей считается хирургический, однако большинство больных к моменту постановки диагноза имеют отдаленные метастазы. Тем не менее при наличии резектабельных метастазов в печени в первую очередь должен рассматриваться вопрос о возможности выполнения паллиативной операции.

В случае множественного поражения обеих долей обычно проводится эмболизация либо химиоэмболизация (с доксорубицином, реже — смитомицином или цисплатином) печеночной артерии. Кратковременного (3-12 мес.) значительного уменьшения проявлений карциноидного синдрома после выполнения этой процедуры обычно удается достичь у большинства больных. Циторедуктивные процедуры могут включать также высокочастотную абляцию. За рубежом изучается опухолево-направленное радиоактивное лечение на базе аналогов соматостатина.

Злокачественные нейроэндокринные опухоли в ряде случаев характеризуются относительно медленным ростом; моментом же, определяющим тяжесть состояния и представляющим непосредственную угрозу жизни, является активная продукция гормонов с соответствующими метаболическими нарушениями.

Погибает 1/3 пациентов с карциноидным синдромом от вызываемой им сердечной недостаточности. У этих больных применение аналогов соматостатина, в частности октреотида (Сандостатин ЛАР, октреотид-депо) и ланреотида, служит одним из важнейших компонентов комплексного лечения, позволяя полностью снять тягостную симптоматику в 30-75% случаев. Частичные ремиссии регистрируются у 10-20% больных, стабилизация в течение 8-16 мес. — у 50%. В последнее время появились сообщения и об антипролиферативном действии высоких доз пролонгированного октреотида. Для лечения нейроэндокринных опухолей используется также ИФН-а, позволяющий в 15% случаев добиться регрессии опухоли.

На сегодняшний день у этих больных используются пролонгированные аналоги соматостатина (Сандостатин ЛАР, октреотид-депо, ланреотид) и ИФН-а (ПЭГ-интерферон). Общая выживаемость больных со злокачественными карциноидами и карциноидным синдромом увеличилась с 2 до 9 лет и более.

Помимо симптоматического эффекта Сандостатин ЛАР также обладает противоопухолевой активностью в дозе 30 мг 1 раз в 28 дней, поэтому его можно назначить и пациентам без клинических проявлений, чтобы предотвратить рост опухоли. Согласно исследованию PROMID, Сандостатин ЛАР в 3 раза увеличивает время до прогрессирования у пациентов с высокодифференцированными НЭО кишечника (как с функционирующими, так и нефункционирующими опухолями).

Алгоритм выбора терапии при невозможности хирургического лечения у больных с высокодифференцированными нейроэндокринными опухолями представлен на схеме. При нейроэндокринных опухолях изучаются таксаны, иринотекан, темозоломид, араноза, капецитабин, а также таргетные препараты: бевацизумаб, сунитиниб, сорафениб, эверолимус и новый аналог соматостатина SOM 230.

Октреотид (Сандостатин) — 50-500 мкг п/к 3 раза в сутки (доза подбирается индивидуально). Депонированная форма октреотида (Сандостатин ЛАР, октреотид-депо, ланреотид): для больных, получавших ранее октреотид, рекомендуемая начальная доза Сандостатина ЛАР 20 мг в/м каждые 28 дней.

Лечение октреотидом продолжается в эффективной дозе еще 2 нед. после инъекции Сандостатина ЛАР; для больных, ранее не получавших октреотид, лечение начинают с Сандостатина в дозе 100 мкг 3 раза в сутки в течение 2 нед. При хорошей переносимости и клиническом эффекте переходят на Сандостатин ЛАР.

Доза Сандостатина ЛАР может регулироваться после 3 мес. лечения: при хорошем контроле симптомов и биологических маркеров доза может быть уменьшена до 10 мг каждые 4 нед, при возврате симптомов дозу повышают до 20 мг; если симптомы контролируются только частично, то доза может быть повышена до 30 мг каждые 4 нед.

Ланреотид — дозы и режимы лечения подбирают индивидуально после оценки ответной реакции. Обычно рекомендуется 60-120 мг в/м каждые 4 нед.

Октреотид-депо, так же как Сандостатин ЛАР, обычно применяют в дозе 20 мг 1 раз в месяц, при необходимости доза может быть увеличена.

Интерферон (ИФН)-а — 3-5 млн ЕД п/к 3 раза в неделю. Доза подбирается индивидуально по переносимости.

Комбинированная химиотерапия

1. Циклофосфамид — 500 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Фторурацил — 500 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Стрептозоцин — 500 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Интервал между курсами 4 нед.

2. FAOS. Фторурацил — 400 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Доксорубицин — 30 мг/м2 в/в в 1-й день. Циклофосфамид — 75 мг/м2 внутрь в 1-14-й день. Стрептозоцин — 400 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Интервал между курсами 4 нед.

3. Цисплатин — 80 мг/м2 в/в капельно в 1-й день. Этопозид — 120 мг/м2 в/в капельно в 1-3-й день. Повторение цикла каждые 4 нед.

4. Карбоплатин — AUC 4-5. Этопозид — 100 мг/м2 в 1-3-й день. Повторение цикла каждые 4 нед.

5. Доксорубицин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день. Стрептозоцин — 500 мг/м2 в/в в 1-4-й день. Повторение цикла каждые 4 нед.

6. Стрептозоцин — 1 г/м2 в/в в 1-й день. Фторурацил — 600 мг/м2 в/в в 1-й день или 325 мг/м2 в 1-5-й день. Повторение цикла каждые 4 нед.

7. Дакарбазин — 200 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Эпирубицин (Фарморубицин) — 25 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Фторурацил — 250 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Повторение цикла каждые 3 нед.

8. Темозоломид — 150 мг/м2/сут внутрь 7 дней, перерыв 7 дней. Бевацизумаб — 5 мг/кг в/в 1 раз в 2 нед. Продолжительность курса 22 нед.

9. Темозоломид — 150 мг/м2/сут внутрь в 1-5-й день. Капецитабин (Кселода) — 2 г/м2/сут внутрь в 1-14-й день. Повторение цикла каждые 28 дней.

Алгоритм выбора лечения при метастатических нейроэндокринных опухолях

Хемодектомы (параганглиомы)

Наиболее часто встречаются хемодектомы шеи (каротидного гломуса, блуждающего нерва) и среднего уха. При хемодектомах выявляется повышенное содержание катехоламинов (норадреналина, адреналина, дофамина) в моче и в опухоли. В 54% случаев хемодектомы гормонально-активны.

Ведущий методом в лечении хемодектом — хирургический. После радикальной операции профилактическая лучевая терапия и химиотерапия (XT) не используются. XT недостаточно эффективна, объективный эффект отмечается не более чему 15-20% больных.

2. Винкристин — 1 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Доксорубицин — 35 мг/м2 в/в в 1-й день. Циклофосфамид — 500 мг/м2 в/в в 1-й день. Блеомицин — 15 мг в/м во 2-7-й день. Преднизолон — 30 мг/м2 внутрь в 1-8-й день. Интервал между курсами 4 нед.

3. Винкристин — 1 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Доксорубицин — 30 мг/м2 в/в в 1-й день. Циклофосфамид — 500 мг/м2 в/в в 1-й день Цисплатин — 100 мг/м2 в/в капельно во 2-й день. Интервал между курсами 4 нед.

Метастазы из невыявленного первичного очага

Метастазы из невыявленного первичного очага (НПО) имеют около 3-5% больных с зпервые установленным диагнозом злокачественной опухоли. Это гетерогенная группа заболеваний, впервые проявляющихся метастазами и имеющих плохой прогноз.

Наиболее часто таким образом манифестирует рак легкого и поджелудочной железы, несколько реже — колоректальный рак (КРР), рак молочной железы (РМЖ), рак простаты и др. У 15-25% больных первичную опухоль не удается обнаружить при последующей аутопсии.

Медиана выживаемости пациентов с метастазами из НПО, как правило, не превышает 0,5 года, составляя в среднем 3-4 мес. Хотя большинство заболеваний рефрактер-о к системной терапии, современное противоопухолевое лечение, в частности химио- и гормонотерапия, может улучшить выживаемость и некоторая часть больных живет значительно дольше. 1-летняя выживаемость при метастазах из НПО составляет 25%, 5-летняя — 10%.

Диагностический алгоритм у больных с метастазами злокачественной опухоли из НПО включает оценку общего состояния пациента, морфологическую верификацию опухоли, оценку распространенности процесса и поиск первичного очага.

Морфологическому исследованию опухоли отводится основная роль в постановке диагноза. Проводится рутинное гистологическое исследование, иммуногистохимическое исследование, при необходимости — электронная микроскопия, а также определяются гормональные рецепторы, по показаниям — HER2 и другие опухолевые маркеры.

Важное значение имеет степень дифференцировки опухоли: для умеренно и высокодифференцированных опухолей необходимо установить эпителиальную или неэпителиальную природу, в группе эпителиальных опухолей определить, аденокарцинома это или плоскоклеточный рак (ПКР). В ряде случаев морфологическое исследование может предположительно установить первичный очаг и наметить направление дальнейшего клинического поиска.

Поражение верхних и средних шейных лимфоузлов, как правило, обусловлено ПКР и опухолями головы и шеи. Значительно реже опухоли головы и шеи могут быть представлены аденокарциномами и анаплазированным раком.

Поражение нижних шейных и надключичных лимфоузлов чаще связано с аденокарциномой. У этих больных впоследствии нередко выявляется рак легкого или ЖКТ. Плоскоклеточный рак с поражением этой же группы лимфоузлов чаще исходит из легкого.

До 40% метастазов аденокарциномы из НПО составляет рак легкого и поджелудочной железы. По 10% аденокарцином приходятся на рак желудка, толстой кишки, печени и желчных путей. Аденокарциномы и недифференцированные карциномы с метастазами в печени и левых надключичных лимфоузлах, как правило, исходят из ЖКТ.

Лечебная тактика при метастазах злокачественной опухоли из НПО зависит от ее морфологического строения, степени распространенности и предполагаемой локализации первичного очага. Основная задача морфологического исследования заключается в выявлении опухолей, лечение или эффективный контроль которых реально возможны (лимфомы, герминогенные, трофобластические и нейроэндокринные опухоли, РМЖ, рак простаты, яичников и др.). Химиотерапия проводится по стандартным схемам в зависимости от гистологии и предполагаемой нозологии.

Плоскоклеточный рак. Если выявлены метастазы ПКР только в одной группе лимфоузлов, возможна длительная выживаемость при адекватной лечебной тактике. Метастазы ПКР в лимфоузлах шеи требуют тщательного исследования верхних дыхательных путей, т.к. у 2-5% больных с опухолями этой локализации заболевание впервые проявляется таким образом. У 10% больных этой группы выявляется билатеральное поражение лимфоузлов.

Пациенты с вовлечением шейных лимфоузлов выше надключичной области должны получать полный курс лучевой терапии на область от основания черепа до ключиц. Как альтернативный вариант можно применять радикальную лимфодиссекцию с последующей лучевой терапией. Лучевая терапия необходима для воздействия на возможные скрытые очаги в области головы и шеи. Выживаемость в этой группе такая же, как у больных с выявленным первичным очагом в области головы и шеи (от 35 до 59%).

Изолированное поражение подмышечных лимфоузлов — это, как правило, рак легкого. Изолированное поражение паховых лимфоузлов встречается редко. Больным этих двух групп показана регионарная лимфодиссекция с последующей лучевой терапией.

При диссеминированном ПКР проводится системная XT по схемам, разработанным для рака головы и шеи и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).

ПКР с генерализованным вовлечением лимфоузлов, как правило, сочетается с поражением внутренних органов и практически не поддается лечению.

Аденокарцинома и низкодифференцированная карцинома

У женщин с метастазами аденокарциномы или низкодифференцированного рака обязательна маммография и исследование органов малого таза, а также определение рецепторов гормонов и НЕR2-статуса. Если в результате обследования предполагается первичная опухоль в молочной железе и имеет место поражение подмышечных лимфоузлов, проводят лечение, как при РМЖ II-III стадии: иссечение лимфоузлов с последующей лучевой терапией на молочную железу и подмышечную область; радикальная мастэктомия с последующей лучевой терапией; адъювантная химио- и гормонотерапия.

Женщинам с метастазами аденокарциномы в брюшной полости проводится XT, как при раке яичников (комбинации на основе цисплатина), с включением на определенном этапе адекватной хирургической циторедукции.

У мужчин с метастазами аденокарциномы или низкодифференцированного рака обязательно определение сывороточной фосфатазы, простатспецифического антигена (ПСА), хорионического гонадотропина (ХГ), а-фетопротеина (АФП) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) для исключения рака простаты и герминогенных опухолей. При повышении уровня ПСА проводится гормонотерапия, как при раке простаты. При положительных реакциях на АФП и ХГ проводится лечение, как при герминогенных опухолях.

Если выявлены метастазы низкодифференцированной карциномы в верхних и средних лимфоузлах шеи, проводится лечение, как при опухолях головы и шеи.

При метастазах аденокарциномы и низкодифференцированного рака из НПО применяют химиотерапию на основе цисплатина: ВЕР (блеомицин, этопозид, цисплатин), ЕР (этопозид, цисплатин). Эти комбинации дают до 60 % объективных эффектов и до 20 % полных ремиссий. Длительная выживаемость около 13%. Комбинации на основе паклитаксела дают до 45 % объективных эффектов, а комбинации доксорубицина с митомицином С — до 30%.

У 5% больных с метастазами меланомы не удается обнаружить первичную опухоль. При поражении одной группы лимфоузлов заболевание расценивается как II стадия и основным методом лечения служит радикальная лимфаденэктомия. При диссеминированном процессе проводится стандартная системная XT: дакарбазин и комбинации на его основе, производные нитрозомочевины и комбинации с цисплатином.

Нейроэндокринная карцинома

Плоскоклеточный рак CF

Цисплатин — 100 мг/м2 в/в капельно в 1-й день.
Фторурацил — 1000 мг/м2 в/в капельно 24-часовая инфузия в 1-4-й день.