Высокодозная химиотерапия при лейкозе рецидив

У большинства больных острым миелобластным лейкозом развивается рецидив. Химиотерапия в этих случаях часто неэффективна, а медиана выживаемости не превышает нескольких месяцев после достижения второй полной ремиссии (ПР). Длительную вторую полную ремисиию (ПР) может обеспечить АлТКМ/АлТСКК, однако отсутствует единое мнение о времени ее выполнения.

Теоретически более правильным является проведение противорецидивного лечения с целью достижения второй полной ремиссии (ПР). У значительной части больных, однако, этого сделать не удается, поэтому часть авторов считает проведение АлТКМ/АлТСКК в раннем рецидиве столь же эффективным, как и миелотрансплантацию после получения второй полной ремиссии (ПР).

Аналогичная стратегия используется при аутологичной трансплантации: больным, у которых была произведена заготовка СКК, может быть выполнена АТКМ/АТСКК как метод индукции второй полной ремиссии (ПР). Длительная безрецидивная выживаемость при второй полной ремиссии (ПР) составляет 30%, при третьей полной ремиссии (ПР) — 20%.

Большинству пациентов миелотрансплантация не может быть выполнена. В этом случае проводится противорецидивная химиотерапия. Прогностическое значение имеет длительность первой полной ремиссии (ПР). Эффективность лечения ниже при раннем рецидиве (длительность первой полной ремиссии (ПР) менее 12 месяцев), а при рецидиве, развившемся ранее 6 месяцев после достижения первой полной ремиссии (ПР), вероятность ответа чрезвычайно низка.

При позднем рецидиве (длительность первой полной ремиссии (ПР) более 12 месяцев) вторая ПР может быть достигнута при использовании прежних индукционных режимов. При планировании лечения следует учитывать характер и интенсивность предшествующей терапии (кумулятивные дозы доксорубицина и даунорубицина не должны превышать 550 мг/м2, митоксантрона — 160 мг/м2, эпирубицина — 1000 мг/м2, винкристина — 15-25 мг/м2).

Наиболее распространенным является использование высоких доз цитарабина в виде моно- или комбинированной терапии: 2-3 г/м2 каждые 12 часов (8-12 введений); при этом ответ составляет 30-50%. Преимущества использования комбинаций цитарабина с другими препаратами (митоксантрон, даунорубицин, идарубицин и этопозид) не доказаны. Комбинация циклофосфамида и этопозида, назначаемая в субмиелоаблативных дозах, индуцирует вторую полную ремиссию (ПР) у 30% больных, резистентных к режимам с высокими дозами цитарабина.

Проводятся испытания новых методов лечения острого миелоидного лейкоза (ОМЛ), к которым относятся:
1) иммунотерапия (ИЛ-2, анти-CDЗЗ, радиоиммуноконъюгаты с 131I,90Y, дендритические клетки);
2) модуляторы множественной лекарственной устойчивости (велкейд, генасекс, PSC-833);
3) молекулярная терапия (ингибиторы трансмембранной тирозинкиназы, тирозинкиназы c-kit, фарнезилтрансферазы и др.).

Медицинский эксперт статьи

Победную точку в лечении острого лимфобластного лейкоза у детей можно будет поставить только после значительного улучшения результатов лечения рецидивов. По сравнению с результатами лечения первичных больных, выживаемость детей с рецидивами острого лимфолейкоза остаётся низкой, 5-летняя выживаемость этих пациентов не превышает 35-40%. Шансы на выздоровление напрямую зависят от разработки новых подходов в полихимиотерапии, вариантов проведения трансплантации костного мозга и др. Выделяют изолированные и комбинированные, костномозговые и экстрамедуллярные (с поражением ЦНС, тестикулярные, с инфильтрацией других органов), очень ранние (в течение 6 мес от установления диагноза), ранние (до 18 мес после установления диагноза) и поздние (через 18 мес после установления диагноза) рецидивы. В отличие от лечения первичного острого лимфобластного лейкоза, мировой опыт химиотерапевтического лечения рецидивов крайне ограничен. В немногочисленных публикациях проанализированы группы, включающие не более 50-100 пациентов. Единственное исключение - серия исследований германской группы BFM, начавшихся в 1983 году. К марту 1997 года в рамках этих исследований проанализированы результаты лечения свыше тысячи больных с первым рецидивом острого лимфобластного лейкоза. Пациентов распределяли на группы риска только в зависимости от локализации рецидива. Программы химиотерапии для лечения рецидивов были разработаны с учётом знаний, полученных в ходе лечения первичных больных острым лимфолейкозом как по протоколам серии ALL-BFM, так и по другим международным протоколам, а также с учётом мирового опыта проведения интенсивной химиотерапии в онкологии. Лечение было основано на применении двух различных высокодозных комбинаций цитостатиков - терапевтических элементов (блоков), чередуемых друг с другом с интервалом в 2-3 нед от начала одного до начала другого. Каждый блок химиотерапии включал высокие дозы метотрексата (HD МТХ) в сочетании с 4-5 другими химиопрепаратами (так называемые терапевтические элементы R1 и R2). В исследовании ALL-REZ-BFM-90 добавлен новый терапевтический элемент R, (высокие дозы цитарабина). Результаты этих исследований опубликованы. Ниже приведены основные их положения.

Важнейшие факторы, определяющие прогноз при первом рецидиве острого лимфобластного лейкоза, - временная точка возникновения рецидива по отношению к инициальному диагнозу и к моменту окончания поддерживающей терапии (очень ранний, ранний и поздний рецидив), локализация (изолированная костномозговая, экстрамедуллярная и комбинированная) и иммунофенотип лейкемических клеток.
В зависимости от момента возникновения 10-летняя выживаемость составляет при позднем рецидиве - 38%. при раннем - 17%, при очень раннем - 10%.
В зависимости от локализации 10-летняя выживаемость составляет при экстрамедуллярном рецидиве - 44%, при комбинированном - 34%. при изолированном костномозговом - 15%.
При рецидиве Т-клеточного острого лимфолейкоза долгосрочная выживаемость составляет 9%, при рецидиве острого лимфолейкоза с любым другим иммунофенотипом - 26%.
Различий в результатах лечения при использовании разных режимов применения высокодозного метотрексата (1 г/м 2 в течение 36 ч и 5 г/м 2 в течение 24 ч) не обнаружено.
Введение терапевтического элемента R, (высокие дозы цитарабина) в исследовании ALL-REZ-BFM-90 не улучшило результатов лечения.
Профилактическое краниальное облучение при изолированных поздних костномозговых рецидивах достоверно увеличивает выживаемость на 20-25%.

В исследовании ALL-REZ-BFM-90 впервые достоверно показано влияние интенсивности химиотерапии, а именно длительности перерывов между блоками (между началом одного и началом следующего за ним терапевтического элемента, согласно протоколу, не должно проходить более 21 дня). У 66 пациентов с перерывом между первым и вторым блоком менее 21 дня выживаемость составила 40%, а у 65 больных с перерывом более 25 дней - 20%. Таким образом, интенсивность химиотерапии определяется не только модификацией доз, но и плотностью проведения терапевтических элементов.

Мультивариантный анализ результатов лечения более 1000 пациентов по протоколам ALL-REZ-BFM-83 и ALL-REZ-BFM-90 показал, что стратификация на группы риска и соответственно варианты лечения должны быть пересмотрены. Можно выделить небольшую группу больных с хорошим прогнозом (группа S, в новом исследовании ALL-REZ-BFM-95). Это пациенты с поздними изолированными экстрамедуллярными рецидивами, составляющие не более 5-6% всех больных (60 из 1188) с первым рецидивом ОЛЛ. Выживаемость в этой группе составляет 77%. Около 15% (175 из 1188) составляют пациенты группы неблагоприятного прогноза с ранними изолированными костномозговыми рецидивами (группа S₃). От них необходимо отличать группу больных с особенно неблагоприятным прогнозом: с очень ранними костномозговыми (изолированными и комбинированными) рецидивами и костномозговыми рецидивами Т-клеточного лейкоза (25% всех пациентов - 301 из 1188). Это группа S₄. Выживаемость в группах S₃ и S₄ составляет всего 1-4%. Хотя результаты лечения одинаково плохие в обеих группах, между ними значительны различия в уровне достижения ремиссии и уровне терапевтически обусловленной летальности в период индукции. Если в группе S₃ ремиссии достигают у 80% пациентов, то в группе S₄ - только у 50%. Помимо высокой частоты рефрактерных случаев и рецидивов, очень много больных в группе S₄, в отличие от группы S₃, погибают от токсического влияния терапевтических препаратов. В то же время в группе S, низкая выживаемость связана с высоким уровнем повторных рецидивов и малой длительностью второй ремиссии, редко превышающей 8 мес. Наиболее многочисленную группу представляют больные с промежуточным прогнозом (группа S₂). Это пациенты с поздними изолированными и комбинированными костномозговыми рецидивами, с ранними экстрамедуллярными рецидивами и с экстрамедуллярными рецидивами Т-клеточного лейкоза (652 из 1188 или 55% всех пациентов). Выживаемость в данной группе составляет в среднем 36% (от 30 до 50%).

Эта стратификация на группы риска лежит в основе протокола ALL-REZ-BFM-95. Основная терапевтическая идея данного исследования для пациентов групп S₃ и S₄ - более интенсивный тайминг химиотерапии в периоде индукции и уменьшение токсичности за счёт снижения суммарных дозовых нагрузок цитостатических препаратов. С этой целью произведена замена первых двух терапевтических элементов R₁ и R.₂ на менее интенсивные блоки F1 и F2„ терапевтический элемент R3 исключён. Лечение пациентов с особо неблагоприятным прогнозом (группа S₄) также претерпело изменение. Суть его - попытка преодоления лекарственной резистентности опухолевых клеток с помощью новых тестовых комбинаций цитостатиков. включающих идарубицин и тиотепу. Высокодозную интенсивную химиотерапию у этих пациентов исключают полностью. Решение о целесообразности продолжения химиотерапии после каждого терапевтического элемента принимают индивидуально в каждом конкретном случае.

Разрабатываются новые подходы к терапии рецидивов острого лимфобластного лейкоза (трансплантация костного мозга, иммунотерапия и др.). Исследования группы BFM показали, что оптимальный метод лечения детей с поздним рецидивом - полихимиотерапия. Трансплантацию костного мозга лучше проводить при раннем (очень раннем) или повторном рецидиве, при условии чувствительности опухоли к терапии, так как хорошие результаты лечения поздних рецидивов с использованием полихимиотерапии имеют преимущество перед токсичностью режимов кондиционирования при трансплантации косгного мозга.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13]

Химиотерапия при лейкозе является основной терапевтической методикой, с помощью которой лечение рака крови проходит с высокой результативностью. Метод основывается на введении в организм онкологического больного противоопухолевых препаратов, останавливающих дальнейшее развитие или полностью разрушающих злокачественные клетки. Зачастую химиотерапия становится единственным методом, позволяющим излечить лейкоз и сохранить человеку жизнь.

Интенсивная высокодозная химиотерапия – основополагающая методика, применяемая для лечения всех разновидностей рака крови.

Основные особенности химии при лейкозе заключаются в следующем:

Чаще всего химиотерапия при лейкемии назначается в виде полихимиотерапии, при которой в кровяное русло одновременно поступают нескольких разновидностей цитостатических препаратов.
При лейкозе острой формы проведение курсов такой химиотерапии допустимо только в стационарных условиях, а при хроническом недуге возможно амбулаторное лечение с регулярным забором крови для проверочного анализа.

Основная польза химиотерапии заключается в том, что благодаря адекватно проведённым курсам значительно уменьшается объём опухоли кроветворных органов, поэтому их назначают перед тем, как будет проводиться трансплантация костного мозга. Не следует забывать и о том, что такое лечение способно нанести существенный вред здоровью пациента. Но развития опасных последствий можно избежать, если во время проведения процедур неукоснительно выполнять все рекомендации химиотерапевта и гематоонколога.

Виды терапии противоопухолевыми препаратами

Химиотерапия при лейкозе проводится посредством применения одного из нескольких способов:

Пероральное употребление противоопухолевых средств. Этот метод предусматривает употребление противоопухолевых лекарств в домашних условиях, и назначается, в основном, при хронических формах лейкемии.
Внутривенное введение препаратов. Процедуру проводят амбулаторно или в условиях стационара.
Интратекальная химиотерапия. Применяется в случае выявления мутировавших клеток в спинномозговой жидкости. Такая химиотерапия при раке крови проводится с помощью инъекций в позвоночный столб.
Через специальный катетер. В шейную или грудную артерию вводят специальную пластиковую трубку, которая остаётся там до конца лечения. Через неё осуществляется регулярное поступление лекарственных средств в кровоток, что снижает травмирование вен частыми проколами.
С помощью резервуара Оммайя. Это специфический катетер, вводимый под кожу головы на весь период лечения. Используют его в основном для терапии маленьких пациентов с лейкозом.

Выбор способа химиотерапии, с помощью которого будет проводиться лечение лейкоза у конкретного пациента, является прерогативой специалиста. Врач, исходя из полученных результатов диагностических исследований, характеризующих онкоопухоль крови, подбирает препараты, способные помочь больному, способ их введения, разовую дозу, схему и курс терапии.

Показания к проведению химиотерапии

Несмотря на то, что химиотерапия при лейкозе является основным методом лечения, её проведение требуется не всегда. Причём даже постановка диагноза не всегда служит показанием для начала курсов химиотерапии, т. к. лейкоз в самом начале своего развития не требует проведения каких-либо терапевтических мероприятий.

Лечение лейкоза противоопухолевыми препаратами показано в следующих случаях:

перед трансплантацией костного мозга.
если у пациента развивается выраженный синдром опухолевой интоксикации (жар, резкое похудение, ночная потливость, обильная рвота).
произошло полное поражение гемопоэтических клеток костного мозга, о чём свидетельствуют выраженные признаки аутоиммунной анемии, лейкоцитоза или тромбоцитопении и отсутствие ответа на приём глюкокортикостероидов.

Риски химиотерапии при раке крови

Химиотерапия при лейкозе – основное лечение, применяемое для остановки развития и последующего уничтожения малигнизировавших гемоцитобластов. Противоопухолевая терапия лейкоза с помощью цитостатических препаратов показывает высокую эффективность. Её постоянно применяют в гематоонкологии несмотря на огромные риски, которые она несёт здоровью, а в некоторых случаях и жизни пациентов, т. к. альтернативы химии в настоящее время не существует. Самым серьёзным риском химиотерапии является уничтожение цитостатиками не только мутировавших бластов, но и полностью здоровых, нормально функционирующих кровяных телец.

Следствием этого патологического явления, которым всегда сопровождается химиотерапия, становится появление следующего ряда рисков, угрожающих здоровью человека:

наличие в кровеносных сосудах большого количества тромбов, способных в любой момент оторваться и спровоцировать летальный исход;
развитие из-за потери лейкоцитарной защиты любых опасных для жизни инфекционных поражений (менингококковая инфекция, туберкулёз, инфекционная диарея, СПИД и др.);
появление опасных, зачастую фатальных, геморрагических осложнений, среди которых самым жизнеугрожающим считается прорывное внутреннее кровотечение, не поддающееся остановке.

Химиотерапия при хроническом лейкозе: курсы и схемы препаратов

Лечение химиотерапией хронического лейкоза проводится обычно в амбулаторных условиях. Препаратом выбора для такой терапии считается Хлорбутин.

В клинической практике применяют 2 схемы химиотерапии:

Небольшие дозы (0,07 мг/кг через день). Лекарство вводят в течение 2-х недель с последующим месячным перерывом для восстановления организма.
Массивная химиотерапия. В этом случае Хлорбутин вводят раз в неделю в дозе 0,7 мг/кг.

В последнее время клиническими испытаниями подтверждена высокая эффективность Флударабина (ежедневное капельное введение в дозе 25 мг/ м²). Достижение положительного эффекта при таком лечении отмечается у 2/3 пациентов. К тому же у этого противоопухолевого препарата выявлен большой плюс – практически полное отсутствие побочных эффектов.

Стоит знать! Химиотерапия при лейкемии, протекающей в хронической форме, назначается курсами. Каждый период активного лечения лейкоза должен сопровождаться отдыхом, необходимым для восстановления организма.

Химиотерапия острых миелоидных лейкозов: препараты, схемы, курсы

Для всех разновидностей лейкемии, протекающей в острой форме, основное лечение проводится с помощью программы индукции, высокодозной агрессивной химиотерапии. Она позволяет в короткие сроки достигнуть периода ремиссии практически 70% онкобольных.

Такое лечение химиотерапией острого лейкоза проводят по схеме 7+3, которая выглядит следующим образом:

Цитозин-арабинозид (структурный аналог дезоксицитидина, одного из компонентов ДНК). Этот препарат водят в/в, оптимальная доза составляет 100-200 мг/ м², инфузионное вливание проводят по часу 2 раза в сутки. Курс длится 7 дней.
Даунорубицин с дозировкой 45 или 60 мг/ м². Аналогами могут быть Идарубицин или Митоксантрон. Доза обоих препаратов составляет 12 мг/ м².

После того, как проведена индукционная химиотерапия при лейкозе, полученные результаты закрепляют с помощью 3-5 курсов консолидации, протокол для которых составляется индивидуально, с учётом диагностических результатов, выявленных после лечения агрессивной химией.

Индукция при остром миелоидном лейкозе

Индукционная химиотерапия при лейкемии проводится с целью максимального уничтожения мутировавших гематоцитобластов за короткий временной период. Следствием такого лечения должно стать скорейшее достижение онкобольным периода ремиссии. Помимо этого высокодозная химиотерапия назначается перед тем, как пациенту будет проведена трансплантация костного мозга. Данная разновидность химии является очень тяжёлым периодом терапии, подавляющим пациента морально и физически.

Консолидация при остром миелоидном лейкозе

Такая химиотерапия при миелоидном лейкозе применяется с целью окончательного уничтожения мутировавших клеток, оставшихся в кровотоке и костном мозге. Назначение консолидационной химиотерапии проводится после получения лабораторных доказательств достижения пациентом периода ремиссии. Все процедуры выполняются амбулаторно.

Обязательным при её проведении считается соблюдение нескольких правил:

нахождение больного в отдельной комнате, из которой убраны живые цветы и ковры;
ежедневная влажная уборка помещения, в котором проживает пациент;
соблюдение оптимальных режимов бодрствования и отдыха;
коррекция питания.

После того, как закончено закрепляющее лечение химиотерапией, некоторым онкобольным может быть назначено облучение.

Поддерживающая терапия при остром миелоидном лейкозе

Пациентам, прошедшим курсы индукции и консолидации, в обязательном порядке назначается поддерживающая химиотерапия – при раке крови такое лечение преследует цель предупреждения активации онкологических клеток кроветворных тканей. Период профилактического лечения лейкоза очень длительный и может достигать двух лет. Поддерживающая химиотерапия предусматривает приём малых доз противоопухолевых препаратов, позволяющих поддерживать количество остаточных лейкемических клеток на минимальном уровне. Всё время, пока проводится поддерживающее лечение химиотерапией, пациент регулярно сдаёт анализ крови, позволяющий своевременно выявить начало рецидива болезни.

Химиолечение лейкозов в зависимости от стадии онкопроцесса

Лечение химиотерапией острого лейкоза имеет непосредственную связь с этапом развития опасного заболевания:

Начальный этап. На этой стадии приём химиотерапевтических препаратов считается нерациональным, т. к. отсутствуют научные данные о пользе такого лечения – прогноз жизни остаётся одинаковым, как при проведении химии, так и в её отсутствие.
Развёрнутая стадия. Пациентам назначаются основные курсы химии, позволяющие нормализовать его состояние и перевести заболевание в стадию длительной ремиссии или достигнуть его полного выздоровления.
Терминальная стадия. При переходе заболевания в заключительный этап своего развития выздоровление пациента становится недостижимым, поэтому онкобольным с последней, неизлечимой стадией рака крови назначается только паллиативная химиотерапия, при лейкозе, как и при других онкозаболеваниях, её основной целью является купирование мучительной симптоматики и восстановление качества последних месяцев жизни человека.

Лечение химиотерапией хронического лейкоза проводят после перехода его в стадию бластного криза. Оптимальный курс химии, позволяющий достигнуть трёхлетней ремиссии на этой стадии заболевания, продолжается 2 месяца.

Осложнения, последствия и побочные эффекты химиотерапии при лейкозе

Противоопухолевое лечение высокими дозами химиопрепаратов, применяемое для разрушения малигнизировавших гемопоэтических клеток, не проходит для пациента бесследно. Любая химиотерапия при лейкозе сопровождается рядом осложнений и побочных эффектов, провоцируемых разрушающим воздействием противораковых препаратов на обладающие способностью к быстрому делению клетки организма:

Здоровые элементы крови. Угнетение цитостатическими препаратами нормально функционирующих эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов приводит к возникновению таких опасных осложнений, как лейкопения, тромбоцитопения и анемия, способных не только ухудшить качество жизни, но и привести к несвоевременной смерти.
Клеточные элементы, составляющие структуру слизистой пищеварительного тракта. Воздействие на эти клетки цитостатических препаратов провоцирует появление на губах и в ротовой полости множественных язвочек, а также нарушения аппетита, постоянную тошноту, перемежающуюся рвотными позывами и не проходящую диарею.
Волосяные луковицы. Разрушение этих клеток способно привести к полной потере волос, правда, после того, как будет закончен курс медикаментозного лечения, волосяные луковицы начинают постепенно восстанавливаться.

Ещё одним опасным последствием химиотерапии для мужчин является возможное наступление бесплодия, поэтому пациентам детородного возраста перед началом лечения рекомендуется сдать сперму для замораживания и дальнейшего хранения. У женщин лечение химиотерапией приводит обычно к аменорее (сбоям в менструальном цикле) и появлению признаков менопаузы, вагинальной сухости и приливам.

Важно! Появление побочных эффектов можно контролировать. Гематологи-клиницисты отмечают тот факт, что неприятные явления, сопровождающие курсы химиотерапии, значительно меньше выражены у тех онкобольных, которыми используется рациональная и полностью сбалансированная диета при лечении лейкоза.

Химиотерапия всегда сопровождается побочными реакциями, поскольку уничтожает не только опухолевые клетки, но и нормальные, отсюда и высокие дозы химии сопряжены с усугублением токсичности. С другой стороны, в клинических исследованиях определено, что повышение дозы цитостатика повышает эффективность лечения.

Для чего проводится высокодозная химиотерапия?

Многие злокачественные новообразования изначально не сильно чувствительны к лекарствам, что именуется как первичная лекарственная устойчивость или резистентность. Другие, наоборот, вначале хорошо отзываются на терапию, но очень быстро вырабатывают механизмы защиты — это вторичная резистентность.

Преодолевать устойчивость можно с помощью повышения — эскалации доз цитостатиков, особенно хорошо это получается при лимфопролиферативных процессах — злокачественных опухолях крови и лимфатической ткани, тогда как солидные новообразования как рак, саркомы, меланома мало отзываются на высокодозные режимы.

Онкогематологические новообразования уже на этапе диагностики разделяют по степени агрессивности, что позволяет планировать оптимальные режимы лечения. Для высоко агрессивных злокачественных лимфом и лейкозов изначально планируется очень активная химиотерапия, которую после нескольких курсов индукции дополняют высокодозной химией с превышением в несколько раз доз цитостатиков. Для восстановления крови обязательно проводится трансплантация стволовых клеток, которые набираются до начала высокодозного этапа. Такая тактика позволяет вылечить втрое больше онкогематологических пациентов, чем обычная химия, при быстром восстановлении нормальной картины крови.

В каких случаях необходима высокодозная химия?

Высокодозная химиотерапия с трансплантацией костного мозга входит в план первичного лечения лимфом высокой агрессивности с плохим и промежуточным прогнозом на излечение и жизнь.

Сначала проводится несколько курсов многокомпонентной химиотерапии, при полном или частичном исчезновении — регрессии опухолевых очагов осуществляется забор стволовых клеток крови для консервации и лечение высокими дозами для консолидации результата. Обязательное условие использования высоких доз цитостатиков — чувствительность опухоли к лекарствам. При отсутствии эффекта от первичной индукционной терапии бессмысленно введение больших доз.

Что ограничивает проведение высокодозной химиотерапии?

Во-первых, отсутствие чувствительности к цитостатикам, что более характерно для неагрессивных лимфопролиферативных заболеваний с изначально благоприятным прогнозом на жизнь. Очень агрессивные лимфомы обычно реагируют на начальную терапию, но также быстро теряют чувствительность.

Удивительно, но нарушение функции почек и даже необходимость диализа не считается абсолютным противопоказанием для высокодозной химии, лечение возможно при обеспечении адекватной нефрологической помощи в период трансплантации.

Трансплантация стволовых гемопоэтических клеток нашла применение в различных областях онкологии.

Эти клетки используются после высокодозной химиотерапии для снижения длительности депрессии (угнетения) костного мозга и сокращения риска инфекционных осложнений и кровотечений.

Стволовые клетки для трансплантации получают как от самого пациента (аутологичная трансплантация), так и от иммунологически совместимого родственного или неродственного донора (аллогенная трансплантация). Непосредственным источником стволовых гемопоэтических стволовых клеток может быть костный мозг, периферическая или пуповинная кровь.

Одним из наиболее частых показаний для применения стволовых клеток в онкологии является уменьшении длительности периода угнетения кроветворения после противоопухолевой терапии.

Применение современных противоопухолевых препаратов позволяет излечить или продлить жизнь значительному количеству больных со злокачественными новообразованиями.

Однако в ряде случаев проведение стандартной химиотерапии не приводит к длительному противоопухолевому эффекту, что связано с исходной или приобретенной резистентностью (устойчивостью) опухоли к цитостатикам.

Одним из путей ее преодоления является увеличение дозы препаратов. Это увеличивает проникновение противоопухолевых препаратов в раковую клетку и позволяет преодолеть устойчивость к химиотерапии.

Резкое увеличение дозы препаратов приводит к значительному повреждению кроветворных клеток костного мозга и выключению функции кроветворения на много месяцев, что требует применения методик защиты кроветворения.

Основным методом, позволяющим преодолеть токсичность химиотерапии на кроветворение, является трансплантация кроветворной ткани. При этом стволовые клетки, полученные от донора или у самого больного, вводят после окончания химиотерапии, когда препараты полностью вывелись из организма или разрушились, что позволяет быстро восстановить кроветворение.

При пересадке аллогенного костного мозга возможно длительное приживление трансплантата только при совпадении донора и реципиента по антигенам главного комплекса гистосовместимости (иммунологической совместимости).

В противном случае развивается выраженная иммунологическая реакция "трансплантат против хозяина" (РТПХ), способная привести к гибели больного.

Наименьшее количество осложнений встречается у совместимых сибсов (родных братьев и сестер).

В то же время сибсы имеют вероятность совпасть иммунологически только в 25% случаев, что указывает на серьезную проблему подбора доноров для пересадки костного мозга. Последние годы отмечены крупные успехи в подборе неродственных доноров.

Следует отметить, что даже полная совместимость не дает абсолютной гарантии отсутствия развития РТПХ, и до 25% больных погибает от осложнений, связанных с трансплантацией.

Важно иметь в виду, что РТПХ способна оказывать и лечебное действие, когда иммунная система донора начинает распознавать опухолевые клетки хозяина и бороться с ними, т.е. проявляется реакция трансплантат против опухоли (РТПО).

При ряде заболеваний (хронический миелолейкоз, острый нелимфобластный лейкоз и др.) наличие этой реакции в значительной степени определяет общий успех лечения.

Трансплантация аутологичной (своей собственной) гемопоэтической ткани позволяет избежать возникновения РТПХ и технических сложностей, связанных с подбором донора. С другой стороны, аутологичная трансплантация не сопровождается РТПО и несет чисто вспомогательную функцию поддержки кроветворения после высокодозной химиотерапии.

В настоящее время имеется возможность сохранять собственные кроветворные клетки в жизнеспособном состоянии при низких температурах (замораживании) в течение длительного периода времени.

Долгие годы основным источником стволовых кроветворных клеток был костный мозг. Метод его получения состоит в многократных пункциях плоских костей (в основном тазовых) и получении 1-1,5 литров костно-мозговой взвеси. Такая процедура требует, как правило, общего обезболивания (наркоза).

Нужно отметить, что при опухолевом и лучевом поражении костей таза забор костного мозга может оказаться неудачным.

Костный мозг не является единственным источником кроветворных клеток.

Во взрослом организме небольшая часть стволовых клеток, как и зрелые клетки, выходит в периферическое сосудистое русло. Эти стволовые клетки способны восстанавливать полноценное кроветворение после повреждения его химиотерапией и облучением. Современная аппаратура (сепараторы крови) позволяет эффективно собирать клетки кроветворения из периферической крови даже при их низком содержании. При этом необходимость наркоза отпадает.

В условиях нормального кроветворения для получения достаточного количества стволовых клеток необходимо, как правило, 6 процедур. При каждой такой процедуре обрабатывается 10-12 литров крови.

Проблема низкого количества клеток кроветворения в периферической крови оставалась главным ограничением при использовании данного вида трансплантата. Затем было показано, что после однократного введения некоторых противоопухолевых препаратов (циклофосфамид, этопозид, фторурацил) отмечается значительное увеличение числа стволовых клеток в периферической крови. К недостаткам данного метода относятся: снижение числа лейкоцитов и тромбоцитов, значительные различия в сроках начала роста содержания стволовых клеток в периферической крови у различных больных.

Введение некоторых гемопоэтических факторов роста (нейпоген, лейкомакс и др.) вызывает значительно увеличение поступления клеток кроветворения из костного мозга в периферическую кровь.

Применение аллогенной трансплантации костного мозга

В настоящее время основными показаниями для аллогенной трансплантации стволовых клеток являются

Изучаются возможности применения данного метода у больных

Острые нелимфобластные лейкозы (ОНЛЛ)

Применение стандартной химиотерапии в первой полной ремиссии позволяет добиться длительной выживаемости в 25-35% случаев по сравнению с 45-60% при использовании аллогенной трансплантации стволовых клеток. Применение трансплантации во второй ремиссии сопровождается длительной ремиссией лишь в 20-30% случаев.

Использование аллогенной трансплантации стволовых клеток с первично резистентным (устойчивым к лечению) течением ОНЛЛ позволяет добиться длительной ремиссии в 10-20% случаев.

Острые лимфобластные лейкозы (олл)

У взрослых больных с ОЛЛ , несмотря на высокую частоту (65-85%) ремиссий, в большинстве случаев болезнь рецидивирует (возвращается).

Проведение аллогенной трансплантации стволовых клеток в первой полной ремиссии у пациентов с неблагоприятными прогностическими факторами (возраст старше 60 лет, высокий лейкоцитоз и т.д.) позволяет достичь длительной безрецидивной выживаемости в 40-60% случаев.

При отсутствии неблагоприятных факторов аллогенная трансплантация стволовых клеток обычно рекомендуется во второй полной ремиссии.

Хронический миелолейкоз

ХМЛ характеризуется несколькими фазами развития. В ранней (хронической) фазе, длящейся несколько лет, состояние больного может сохраняться относительно удовлетворительным. В фазе акселерации (обострения) в течение нескольких месяцев нарастают гематологические изменения (увеличение числа лейкоцитов, малокровие), и она переходит в фатальную (смертельную) фазу бластного криза.

Стандартные методы лечения могут вызывать длительные ремиссии у части больных, однако единственным излечивающим методом лечения в настоящее время является аллогенная трансплантация стволовых клеток. Эффективность ее зависит от возраста больного, фазы заболевания, периода времени от момента диагноза до трансплантации. Множественные курсы предшествующего лечения значительно улучшают результаты высокодозной химиотерапии и трансплантации.

Наилучшие шансы на достижение длительной ремиссии имеют молодые больные, получившие трансплантацию в хронической фазе в течение 1 года от момента диагноза. Длительная выживаемость у них составляет 75-80% по сравнению с 10-20% у больных, которым трансплантация выполнена в фазе аскселерации.

Миелодиспластический синдром

Аллогенная трансплантация стволовых клеток является единственным методом, излечивающим больных МДС. Применение этого метода позволяет добиться длительной выживаемости в 30-50% случаев. Эти результаты зависят от возраста больных, длительности заболевания и количества опухолевых клеток в костном мозге перед трансплантацией.

Аллогенная минитрансплантация

Аллогенная минитрансплантация, или трансплантация после миелоаблативных (не разрушающих костномозговое кроветворение) режимов получила распространение лишь недавно. Ее применение связано с выявлением лечебной роли РТПО и появлением новых препаратов (флударабин, антитимоцитарный иммуноглобулин), вызывающих глубокую депрессию (угнетение) иммунной системы, но не вызывающих глубокой цитопении (снижение числа клеток крови).

Применение их в комбинации с умеренными дозами бусульфана или мелфалана позволяет эффективно пересаживать донорский костный мозг. При этом РТПО полностью сохраняется. Следует отметить, что эффективность этого метода зависит от массы остаточной опухоли, которая должна быть по возможности минимальной.

Предварительные результаты применения данной методики свидетельствуют о высокой эффективности минитрансплантации при значительно меньшей токсичности в сравнении с классическим методом.

Применение аутологичной трансплантации костного мозга

Основной ролью аутологичной трансплантации костного мозга является восстановление кроветворения после химиотерапии, что позволяет многократно увеличивать разовые дозы некоторых противоопухолевых препаратов. Это дает возможность усиливать противоопухолевый эффект и достигать более высокой безрецидивной выживаемости в сравнении с результатами стандартной химиотерапии.

Наиболее часто данный метод применяется при лечении больных с прогностически неблагоприятными вариантами течения неходжкинских лимфом (лимфосарком), болезни Ходжкина (лимфогранулематоза), множественной миеломы, рака молочной железы, рака яичка и пр.

Неходжкинские лимфомы (нхл)

Применение стандартной химиотерапии у больных с НХЛ высокой и промежуточной степени злокачественности позволяет достичь 40-60% полных ремиссий. Однако у 20-30% больных этой группы отмечаются рецидивы (возврат) болезни. Применение высокодозной химиотерапии в сочетании с аутологичной трансплантацией костного мозга дало возможность значительно улучшить показатели длительной выживаемости у таких больных.

Болезнь ходжкина

У 10-30% больных с распространенными стадиями болезни Ходжкина первичная химиотерапия оказывается неэффективной, а у 40% пациентов возникает рецидив заболевания. Результаты лечения больных, малочувствительных к первичной химиотерапии и с первым ранним рецидивом (в течение первого года), неудовлетворительные.

Применение других схем стандартной химиотерапии позволяет достичь полных ремиссий не более чем у 40-45% больных, однако при этом ремиссии бывают короткими, а выживаемость низкая.

Применение высокодозной химиотерапии в сочетании с аутологичной трансплантацией стволовых клеток позволяет почти в 2 раза увеличить частоту полных ремиссий, а значит, и надежду на увеличение выживаемости.

Множественная миелома

По данным Европейской организации по аутологичным трансплантациям костного мозга, безрецидивная и общая выживаемость 5500 больных множественной миеломой, получавших высокодозную химиотерапию в сочетании с аутологичной трансплантацией стволовых клеток, составила соответственно 28 и 48 месяцев, что превышает результаты стандартной химиотерапии.

Наилучший прогноз (исход) имеют больные моложе 60 лет с I-II стадиями заболевания и уровнем бета-2 микроглобулина менее 4.

Использование высокодозной химиотерапии при других опухолях (рак молочной железы, яичка и др.) находится на этапе изучения. При этом получены обнадеживающие результаты.

Таким образом, высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных или аллогенных стволовых кроветворных клеток за последние годы стала эффективным методом лечения многих опухолей. Прогресс в биологии и иммунологии клеток кроветворения позволяет надеяться на еще более эффективное применение этого метода в будущем, в том числе и при распространенных новообразованиях, резистентных (устойчивых) к химиотерапии.

Читайте также: