Внутривенные препараты железа при онкологии

Международные рекомендации по применению рекомбинантных форм эритропоэтина и внутривенных препаратов железа в онкологии
По данным, представленным в докладе доцента кафедры онкологии с курсами по онкологии и патологической анатомии ИПО Башкирского государственного медицинского университета, заведующей отделением паллиативной помощи РКОД, главного внештатного онколога г. Уфы, к.м.н. Любови Николаевны КУДРЯШОВОЙ, анемия, ассоциированная с химиолучевым лечением, встречается в 54% случаев, при этом анемия слабой степени -в 39% случаев, анемия средней степени - в 14%, анемия тяжелой степени - в 1% случаев. По данным Европейского исследования раковой анемии ECAS (European Cancer Anemia Survey), анемия имела место у 39% онкологических больных 1 . Если на момент постановки диагноза у больных не было анемии, то с высокой вероятностью (62%) она развивалась в процессе лечения, а при проведении химиотерапии - в 88% случаев. Выделяют 4 степени анемии, причем 4-я степень, когда уровень гемоглобина составляет менее 6,5 г/дл, является угрожающей для жизни пациента. Анемия отрицательно сказывается на всех органах и системах. Доказано, что риск смерти у больных анемией в целом на 65% выше, чем у больных без анемии, при этом различие зависело от локализации опухоли и колебалось от 19% при раке легкого до 75% у больных с опухолями головы и шеи 19 . Гипоксия влияет на биологию опухоли. Клетка, находящаяся в состоянии кислородного голодания, с одной стороны, меняет пути метаболизма, а с другой стороны, включает компенсаторные механизмы, такие как активация генов семейства HIF (hypoxia inducible factor - факторы, индуцируемые гипоксией)-1, что способствует увеличению выработки сосудистого эндотелиального фактора роста (vascular endothelial growth factor, VEGF). VEGF отвечает за образование новых сосудов в опухоли, способствуя ее росту и метастазированию. Клетка, находящаяся в состоянии глубокой гипоксии, отличается увеличением частоты спонтанных мутаций и поломкой гена p53, определяющего апоптоз. Подавление апоптоза уменьшает чувствительность опухоли к цитостатической и лучевой терапии.

Рациональное лечение анемии необходимо, и оно может влиять как на эффективность лечения, так и на качество и продолжительность жизни пациента. Основными вариантами лечения анемии, индуцированной химиотерапией, являются переливание крови, терапия эритропоэтинами без препаратов железа, с пероральными препаратами железа и с внутривенными препаратами железа. Переливание крови обеспечивает быструю коррекцию анемии, но связано с целым рядом рисков, в первую очередь с реакцией на трансфузию. При исследовании 366 нежелательных реакций, связанных с переливанием крови, было установлено, что в 52% случаев осложнения были связаны с переливанием недоброкачественных компонентов крови, в 15% имела место острая трансфузионная реакция, в 14% случаев - отсроченная трансфузионная реакция. Гемотрансфузии также несут серьезную опасность риска передачи вирусов гепатита и ВИЧ-инфекции. Существенным недостатком такой коррекции гемоглобина является кратковременность эффекта. До 1987 г. трансфузии оставались наиболее распространенным методом коррекции анемии.

Новый этап в лечении анемии у онкологических больных начался с появлением эритропоэтинов. Эритропоэтины впервые были использованы у больных с терминальными заболеваниями почек и дали хорошие результаты. Это послужило толчком для исследования их эффективности у больных, получающих цитостатики. Анализ данных многочисленных контролируемых исследований показал, что применение эритропоэтинов у онкологических больных с анемией, индуцированной химиотерапией, способно повышать показатели гемоглобина, улучшать качество жизни и сокращать потребность в гемотрансфузии (Agency for Healthcare Research and Quality, 2006). Однако дальнейшие исследования продемонстрировали, что при этом могут развиваться нежелательные эффекты в виде тромбоэмболических осложнений, а также возможно уменьшение общей выживаемости у больных, получающих эритропоэтины 20 . В метаанализе H. Ludwig и соавт., включившем около 60 исследований, было показано, что наиболее часто осложнения развивались у тех онкологических больных, у которых уровень гемоглобина превышал 12 г/дл, а лечение продолжалось даже в отсутствие ответа на терапию эритропоэтинами, при этом проводились гемотрансфузии 1 . Эти данные нашли отражение в рекомендациях по лечению анемии при злокачественных опухолях. Они сводятся к следующему: если при назначении эритропоэз-стимулирующих агентов за 4 недели лечения происходит повышение уровня гемоглобина менее 1 г/дл, то доза вводимых препаратов должна быть увеличена, но при терапии эритропоэтином-альфа увеличение дозы не рекомендуется. Если уровень гемоглобина увеличился на 1 г/дл, дозу эритропоэз-стимулирующих агентов необходимо снизить на 25-50% или оставить прежней. В случае если уровень гемоглобина достиг 12 г/дл, дозу препарата необходимо снизить на 25-50%. При уровне гемоглобина 13 г/дл лечение эритропоэтинами необходимо приостановить, пока уровень Hb не снизится до 12 г/дл, после чего лечение необходимо возобновить, но при этом редуцировать первоначальную дозу на 25%. Если терапия эритропоэтинами была эффективной, необходимо повторить курс лечения в течение еще 4 недель после окончания химиотерапии. Лечение эритропоэз-стимулирующими агентами считается неэффективным в том случае, если в течение 8-9 недель терапии увеличение гемоглобина было менее 1 г/дл.

Учитывая, что 30-50% больных не дают ответа на лечение эритропоэтинами, в руководстве Европейской организации по изучению и лечению рака (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) указано, что перед назначением эритропоэтина необходимо устранить железодефицитную анемию 21 . То же можно найти и в рекомендациях Американского общества клинических онкологов (American Society of Clinical Oncology, ASCO) и ESMO.

В руководстве Национальной онкологической сети 2010 (National Comprehensive Cancer Network, NCCN 2010) указано, что пероральные препараты железа распространены больше, чем внутривенные препараты железа, но они менее эффективны. Клинические исследования по применению рекомбинантных форм эритропоэтина в комбинации с внутривенными препаратами железа 4, 6-8 показали, что на фоне применения данной комбинации ответ на терапию в 1,5-2 раза выше, по сравнению с монотерапией эритропоэтинами или с пероральным приемом препаратов железа. Основываясь на данных клинических испытаний, в руководство NCCN в 2010 г. были внесены изменения. Новый алгоритм применения эритропоэтинов для лечения анемии, индуцированной химиотерапией, предполагает назначение гемотрансфузии только в случае необходимости в немедленной коррекции анемии. Эритропоэтины не показаны при терапии, направленной на излечение, их назначают только с паллиативной целью при уровне Hb 4-8, 22 23 .

В заключение Л.Н. Кудряшова кратко сформулировала выводы и обозначила основные международные рекомендации по применению рекомбинантных форм эритропоэтинов и внутривенных препаратов железа в онкологии (ESMO 2010; NCCN 2012):

эритропоэз-стимулирующие агенты (ЭСА) могут применяться только у больных с анемией, являющейся осложнением химиотерапии, при уровне Hb ЛИТЕРАТУРА

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Реферат. Анемия – одно из наиболее часто возникающих осложнений химиотерапии. У пациентов со злокачественными новообразованиями часто развивается дефицит железа. Эффективность терапии эритропоэтинами значительно повышается при использовании внутривенных препаратов железа. Карбоксимальтозат железа – высокоэффективный препарат для внутривенного введения с благоприятным профилем безопасности, применяющийся с целью коррекции железодефицита и анемии.

По данным исследования ECAS (2004), анемия развивается у 39–68% онкологических пациентов, при этом у 75% больных анемия развивается вследствие проведения химиотерапии [1]. Анемия при онкологических заболеваниях (АОЗ) определяется как снижение концентрации гемоглобина ниже нормальных значений, обусловленное как наличием самой опухоли, так и проводимым лечением.
Согласно критериям токсичности по шкале CTC v.4, 1 степень анемии представляет собой снижение концентрации гемоглобина от нормы до 10 г/дл, 2 степень – 8–10 г/дл, 3 степень – 6,5–8 г/дл, 4 степень – наличие жизнеугрожающих состояний.
Анемия у онкологических больных может развиваться вследствие различных причин, наиболее частыми являются:
– недостаток железа и витаминов (чаще всего);
– наличие опухоли (инфильтрация костного мозга, кровотечение, гиперспленизм, анемия хронических заболеваний);
– противоопухолевое лечение (обширная лучевая терапия, проведение химиотерапии и т.д.);
– сопутствующие заболевания (гемоглобинопатии, заболевания почек и др.).
АОЗ является результатом сложных патофизиологических и патохимических процессов, центральная роль в которых отводится синтезируемому в печени универсальному гуморальному регулятору метаболизма железа – пептиду гепсидину. В норме гепсидин, прежде всего, обладает ярко выраженными антибактериальными свойствами и является пептидом каскада реакций ответа острой фазы. Однако благодаря современным генно-инженерным технологиям удалось выяснить, что роль гепсидина в организме значительно многограннее. Так, например, было показано, что гепсидин является отрицательным регулятором захвата железа в тонкой кишке и блокирует железо в макрофагах [2]. Эти данные согласуются с результатами других исследований [3–5]. Е. Nemeth и соавт. исследовали уровень гепсидина и некоторых цитокинов у добровольцев с воспалением, вызванным введением липополисахарида (ЛПС). Было показано, что вскоре после введения агента воспаления происходит увеличение значений провоспалительного цитокина – интерлейкина (ИЛ)-6, а также резко повышаются уровни интерферона (ИФН), фактора некроза опухоли-альфа (ФНОα) и ИЛ-1β. Также отмечается повышение экспрессии мРНК гепсидина в несколько тысяч раз и снижение уровня железа в сыворотке.
В результате этих экспериментов E. Nemeth и соавт. предположили, что ИЛ-1 стимулирует синтез лактоферрина (ЛФ), который связывает железо с большей аффинностью, чем трансферрин, и железо, связанное с ЛФ, захватывается макрофагами и хранится в форме ферритина, тем самым затрудняя соединение железа с эритроидными клетками. Затем повышается уровень ИЛ-6, который активирует экспрессию гепсидина, что приводит к уменьшению абсорбции железа в кишечнике и увеличению его секвестрации в макрофагах. Та же ситуация наблюдается при опухолях: у пациента развивается анемия, повышаются уровни гепсидина, ферритина и ИЛ-6 [6]. Это еще раз подтверждает положение о том, что высокий уровень гепсидина подавляет эритропоэз путем истощения запасов железа. В отдаленном периоде это приводит к абсолютному железодефициту в организме вследствие нарушения его усваиваемости из пищи или применяемых внутрь препаратов. Если гепсидиновый блок существует недолго, то это может привести к функциональному железодефициту – состоянию, при котором железо не может быть эффективно мобилизовано из запасов в ретикулоэндотелиальной системе [7, 8]. По сравнению с ежедневным количеством высвобождаемого из макрофагов 25 мг железа у здоровых людей у пациентов с воспалением эта цифра снижается до

Снеговой Антон Владимирович - канд. мед. наук, ст. науч. сотр., специалист по поддерживающей терапии отд. изучения новых противоопухолевых лекарств Рассмотрена проблема анемии у онкологических больных. Одной из причин развития анемии является дефицит железа. Абсолютная или функциональная нехватка железа снижает эффективность применения рекомбинантного эритропоэтина, используемого для лечения анемии индуцированной химиотерапией. Многочисленные исследования показали, что внутривенные формы железа по сравнению с пероральными более эффективно восполняют дефицит железа необходимый для оптимального эритропоэза. Современные американские и европейские рекомендации (ESMO, NCCN) по лечению анемии у онкологических больных включают обязательное использование внутривенных форм железа.

Ключевые слова: анемия, химиотерапия, железодефицитная анемия, эритропоэз.
Iron preparations in the treatment of anemia in cancer patients

S.V. MOISEYEV
N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences

The paper considers the problem of anemia in cancer patients. Iron deficiency is one of the causes of anemia. Absolute or functional iron deficiency lowers the efficacy of recombinant erythropoietin used to treat anemia with induced chemotherapy. Numerous trials have shown that intravenous versus oral iron preparations are more effective in compensating for the lack of iron indispensable for optimal erythropoiesis. Today’s American and European guidelines (ESMO, NCCN) for the treatment of anemia in cancer patients include the compulsory use of intravenous iron formulations.

Key words: anemia, chemotherapy, iron-deficiency anemia, erythropoiesis.

В последние годы анемия привлекает к себе пристальное внимание ученых, так как является частым осложнением опухолевых заболеваний и противоопухолевой цитотоксической терапии. На фоне лекарственного лечения частота анемии среднетяжелой (НЬ 8-10 г/л) и тяжелой (НЬ 6,5-8 г/л) степени достигает 75%, что отрицательно сказывается на качестве жизни пациентов [1]. Кроме того, анемия ведет к тканевой гипоксии, снижает чувствительность опухоли к химиотерапии и лучевой терапии и является независимым прогностическим фактором, определяющим выживаемость онкологических больных [2].

В течение многих лет единственным методом лечения тяжелого анемического синдрома в онкологии была гемотрансфузия (ГТ), а точнее переливание донорской эритроцитарной массы. ГТ и сейчас используется при необходимости быстрого повышения уровня гемоглобина, хотя обладает множеством побочных эффектов и, по данным американских авторов, существенно увеличивает риск тромбоэмболии и смерти [3].

Создание и внедрение в практику лечения онкологических больных рекомбинантных человеческих эритропоэтинов (ЭПО) значительно снизило количество ГТ и обусловленных ими осложнений. При этом отмечено положительное влияние ЭПО на качество жизни пациентов [4]. Однако, являясь единственным патогенетическим методом лечения анемии, ЭПО не всегда позволяют достичь желаемого результата. Одной из причин этого может быть дефицит железа.

Спорные вопросы, касающиеся использования ЭПО у онкологических больных, достаточно подробно освещены в ряде отечественных публикаций [5, 6]. Целью данного обзора является оценка роли дефицита железа и препаратов для его коррекции в лечении анемии у онкологических больных.

Железо является функциональным компонентом большого числа ферментов, играющих важную роль в основных метаболических процессах. По мнению M. Aapro и соавт. [7], дефицит железа у онкологических больных составляет 30-60%.

Этиопатогенетические механизмы развития анемии при злокачественных опухолях многофакторны и сложны. Активация иммунной системы и гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов (интерлейкины-1 и 6, фактор некроза опухоли, интерферон-гамма и др.) нарушает продукцию эндогенного эритропоэтина, эритроцитов и метаболизма железа 10.

Гепсидин - гормон синтезируемый печенью, открыт и описан A. Krause и соавт. [11] как LEAP - liver expressed antimicrobial peptide. Установлено, что гиперпродукция интерлейкина-6 способствует повышенному синтезу гепсидина. Циркулируя в плазме, гепсидин взаимодействует с транспортным белком ферропортином, подавляет всасывание железа в кишечнике, высвобождение его и макрофагов из депо, что приводит к дефициту железа в костном мозге и развитию анемии [12]. При том, что количество железа в организме может быть достаточным и даже повышенным, возникает так называемый функциональный дефицит железа (ФДЖ) [13, 14].

Таким образом, существует дефицит железа абсолютный и функциональный. Функциональный дефицит железа характеризуется нормальным или высоким уровнем ферритина в сыворотке ( 800 мг/мл и насыщении трансферрина - 20% препараты железа не вводятся.

В исследовании М. Auerbach и соавт. [17] 157 пациентов, получавших эритропоэтин альфа еженедельно в течение 6 нед, были рандомизированы на три группы: 1-я - дополнительно вводился декстран железа внутривенно струйно или капельно; 2-я - получала препарат железа внутрь, 3-я - была контрольной. Все пациенты имели исходный уровень НЬ 120 г/л или имевших увеличение НЬ >20 г/л. Гематологический ответ достоверно превышал показатели 2-й группы и контроля: 68, 36 и 25% соответственно (р 15% получали лечение дарбэпоэтином альфа по 500 мкг 1 раз в 3 нед в течение 16 нед. Сравнивались две группы: исследовательская - дополнительно внутривенно 1 раз в неделю вводился сахарат железа; контрольная - железо вводилось перорально или не вводилось. Частота гематологического ответа в исследовательской группе составила 86%, а в контрольной - 73%. Дополнительно оценивалась потребность в заместительных гемотрансфузиях, которая в группе комбинированного лечения достоверно различалась с контролем (9% против 20% соответственно, р=0,005).

В исследовании P. Pedrazzoli и соавт. [20] 149 больным дарбэпоэтин вводился по 150 мкг 1 раз в неделю с внутривенным железом или без него. Авторы показали достоверное преимущество комбинированного лечения с включением внутривенного железа. Интересные данные получили М. Hedenus и соавт. [21], оценившие не только гематологический ответ, но и количество израсходованного ЭПО. Было установлено, что комбинированное применение ЭПО с внутривенным железом в среднем на 25% снижает расход ЭПО по сравнению с контролем.

В литературе имеются публикации, указывающие на возможность достижения целевого уровня гемоглобина и снижения потребности в гемотрансфузиях у онкологических больных с анемией, при использовании только внутривенных форм железа. В 2010 г. Р. Dangsuvan и соавт. [22] опубликовали результаты локального исследования (n=44), в котором сравнивался сахарат железа и пероральные препараты у пациенток с анемией на фоне химиотерапии без дополнительного введения ЭПО. Потребность в заместительных гемотрансфузиях в группе внутривенного сахарата железа составила 22,7%, с пероральным препаратом железа - 63,6%. Опубликованы данные, показавшие эффективность внутривенных препаратов железа для лечения анемии у онкологических больных без применения средств, стимулирующих эритропоэз. В 2010 г. Т. Steinmetz и соавт. [23] опубликовали результаты исследования по оценке эффективности и переносимости карбоксимальтозата железа у онкологических больных с анемией и абсолютным или функциональным дефицитом железа. Оценка эффективности проведена у 420 пациентов, которые были рандомизированы в группу внутривенного железа без средств стимулирующих эритропоэз (n=347), и группу, получавших этот же препарат в комбинации со стимуляторами эритропоэза (n=73). Через 5 нед лечения гемоглобин в обеих группах повысился до 11-12 г/л. Нежелательные явления (в основном тошнота и диарея), возможно, связанные с карбоксимальтозатом железа, составили 2,3%. Препарат в обоих случаях эффективно повышал и стабилизировал уровень гемоглобина у онкологических больных [23].

Анемия часто встречается у больных со злокачественными новообразованиями и связана как с основным заболеванием, так и с его лечением: цитотоксическая и лучевая терапия оказывают прямое подавляющее действие на кроветворение. Анемия при злокачественных опухолях по патогенезу ассоциируется с анемией при хронических заболеваниях и нередко сочетается с дефицитом железа - функциональным или абсолютным. Результаты международных исследований показали необходимость использования внутривенных форм железа с гемостимулирующей терапией ЭПО для лечения анемии, возникшей на фоне химиотерапии. Одновременно существуют указания на эффективность внутривенного железа в монотерапии при функциональном его дефиците. Это явилось основанием для включения в международные рекомендации (NCCN, ESMO) по проведению гемостимулирующей терапии у онкологических больных внутривенных форм железа [15, 24]. При отсутствии дефицита железа (ферритин >800 нг/мл и насыщение трансферрина >20%) вводить его не рекомендуется, как и пациентам с признаками активной инфекции [15]. Целевой уровень гемоглобина при лечении анемии не должен превышать 12,0 г/дл (120 г/л), его достижение сопровождается улучшением качества жизни пациентов и, возможно, результатов противоопухолевого лечения и выживаемости. Надеемся, что дальнейшее проведение хорошо спланированных международных исследований позволит ответить на многие вопросы, еще существующие в этой проблеме.

Недавно в клинической практике появился новый препарат для внутривенного введения - железа карбоксимальтозат (феринжект), показавший высокую эффективность как в комбинации с ЭПО, так и в монорежиме. Феринжект не требует проведения тест-дозы, обладает хорошей переносимостью и минимальным риском развития аллергических реакций.

3 минут на чтение

Анемия – патологическое состояние, при котором в крови снижается концентрация гемоглобина и/или эритроцитов. Анемия редко встречается как самостоятельно заболевание, чаще является признаком различных патологий. Нередко такое состояние выявляется у онкологических больных, особенно во время прохождения лечения, негативно влияющего на функционирование кровеносной системы.

1. Может ли анемия быть симптомом рака
2. Связь анемии и рака
3. Как избавиться от анемии онкологическим больным
   1. Трансфузия эритроцитарной массы
   2. Препараты, влияющие на эритропоэз
   3. Препараты железа

Может ли анемия быть симптомом рака

После стремительного снижения веса анемия считается главным признаком раковых заболеваний. Опытный онколог по уровню гемоглобина и внешним признакам анемии может заподозрить наличии злокачественных новообразований и направить пациента на обследование.

Снижение уровня гемоглобина выявляется у 40-50% пациентов к моменту постановки диагноза. У остальной части онкологических больных анемия развивается после облучения или прохождения химиотерапии.

Быстрее всего анемия развивается при раке органов пищеварения, лейкемии и лимфоме. Если обнаруживается значительное и беспричинное снижение уровня гемоглобина, врачи назначают комплексное обследование пациента, в которое включают ФГДС, колоноскопию и скрининговые анализы крови и исследование кала на скрытую кровь.

Если рак протекает скрыто и больной еще не знает о своем диагнозе, он ощущает только легкую усталость, сонливость и периодические головокружения. Большинство пациентов не обращают внимания на такое состояние, списывая его на переутомление. С прогрессированием опухоли появляется настолько сильная слабость, что даже нагрузка приводит к учащенному сердцебиению и отдышке.

Связь анемии и рака

Злокачественная опухоль и анемия тесно связаны между собой. На ранних стадиях анемия возникает из-за развития раковой анорексии, характеризующейся снижением или полным отсутствием аппетита, тошнотой и рвотой. В организм не поступает достаточно элементов, участвующих в процессах кроветворения, развивается анемия. На ее фоне все органы и ткани начитают испытывать гипоксию, что еще сильнее влияет на прогрессирование злокачественного процесса.

• • Общее

• 
  Наталья Геннадьевна Буцык
• 6 декабря 2019 г.

При раке развивается хроническая анемия на фоне влияния злокачественного процесса на иммунную систему. В результате в крови увеличивается концентрация интерлейкинов и фактора некроза опухоли. В комплексе эти процессы нарушают обмен железа, уменьшают продолжительность жизни эритроцитов и негативно влияют на функции кроветворения.

Нормально, если анемия при раке развивается после операции по удалению злокачественной опухоли. Послеоперационные кровопотери обычно умеренны и уровень гемоглобина приходит в норму через 2-3 недели, если не возникло осложнений. При тяжелых формах опухоли и обширных кровотечениях в ранний послеоперационный период назначают препараты железа, чтобы предотвратить состояние.

Хроническая анемия развивается после лучевой терапии у 70-80% онкобольных. Вероятность нарушения синтеза эритроцитов напрямую зависит от площади облучения. Лучевая терапия негативно влияет на функции костного мозга, в результате синтезируются эритроциты неправильной формы, которые имеют более низкую продолжительность жизни, чем здоровые красные клетки.

Так же установлена прямая связь между концентрацией гемоглобина и эффективностью противоопухолевого лечения. Пациенты с нормальным уровнем гемоглобина лучше переносят химиотерапию и у них реже возникают рецидивы. Если после приема противоопухолевых препаратов резко падает гемоглобин, вероятность развития рецидива и стремительного прогрессирования заболевания увеличивается в два раза.

Как избавиться от анемии онкологическим больным

Схема лечения анемических состояний у пациентов с опухолями подбирается в индивидуальном порядке. При назначении препаратов лечащий врач учитывает показатели крови больного, тяжесть анемии, стадию рака и вероятность развития осложнений, которые могут возникнуть на фоне лечения.

Переливание эритроцитарной массы — самый быстрый метод повышения уровня гемоглобина. Но без устранения причин патологического состояния трансфузия дает лишь временный эффект, поэтому назначается строго по показаниям.