В основе гематогенного метастазирования опухолей лежит

Во время циркуляции в кровотоке опухолевые клетки уязвимы, поскольку могут быть разрушены с помощью разнообразных механизмов, включающих механическое разрушение, апоптоз вследствие утраты адгезии с другими клетками (этот процесс называют аноикис), а также факторами врожденного и приобретенного иммунитета.

В кровотоке некоторые клетки опухоли формируют эмболы, соединяясь и адгезируя циркулирующие лейкоциты, особенно тромбоциты. Агрегированные таким образом клетки опухоли получают некоторую защиту от противоопухолевых эффекторных клеток организма-хозяина. Опухолевые клетки могут присоединять и активировать факторы коагуляции крови, что приводит к образованию тромбоэмболов.

Задержка и экстравазация опухолевых эмболов в отдаленных органах происходят за счет адгезии к эндотелию с последующим выходом через базальную мембрану. В этот процесс вовлечены молекулы адгезии (интегрины, рецепторы ламинина) и протеолитиче-ские ферменты.

Особого внимания заслуживают молекулы адгезии CD44, экспрессируемые Т-лимфоцитами для миграции в определенные зоны лимфоидной ткани. Такая миграция сопровождается связыванием CD44 с гиалуронаном на венулах с высоким эндотелием. Усиленная экспрессия CD44 может способствовать метастазированию опухолевых клеток.

В новом месте опухолевые клетки должны пролиферировать, обеспечить себе кровоснабжение и устоять против антибластомной защиты организма-хозяина.

Место, где опухолевые клетки будут покидать капилляры и сформируют вторичные узлы, отчасти зависит от локализации первичного узла, т.к. большинство метастазов возникает на месте встречи циркулирующих опухолевых клеток с первым капиллярным барьером. Однако не всегда возможно объяснить распределение метастазов механизмом естественного дренажа.

Например, карцинома предстательной железы часто дает метастазы в кости, карцинома легкого — в надпочечники и головной мозг, а нейробластома — в печень и кости. Такой органный тропизм может быть связан со следующими факторами:

- поскольку первым этапом экстравазации является адгезия к эндотелию, опухолевые клетки могут экспрессировать молекулы адгезии, лиганды для которых экспрессирует преимущественно эндотелий органов-мишеней. Установлено, что сосудистый эндотелий разных органов экспрессирует различное количество лигандов для молекул адгезии;

- хемокины выполняют важнейшую функцию в определении органа-мишени для метастазирования. Например, клетки рака молочной железы человека экспрессируют высокие уровни хемокиновых рецепторов CXCR4 и CCR7. Хемокины, которые связываются с этими рецепторами, содержатся в больших количествах только в тех органах, куда и метастазирует рак молочной железы.

Блокирование взаимодействия между CXCR4 и хемокином ограничивает метастазирование в лимфоузлы и легкие. Некоторые органы-мишени могут высвобождать хемоаттрактанты и тем самым привлекать опухолевые клетки. В качестве таких факторов выступают IGF-1 и -2;

- некоторые ткани представляют собой неподходящую среду для роста и распространения опухолевых клеток. Например, хотя скелетные мышцы хорошо васкуляризованы, в них редко развиваются метастазы опухолей.

Длительное состояние покоя метастатических клеток, т.е. длительное существование микрометастазов без их прогрессирования (латентные, или дремлющие, метастазы), описано при меланоме, раке молочной и предстательной желез.

Молекулярные механизмы процесса колонизации еще только начинают распутывать с помощью экспериментов на животных моделях (на мышах), но вполне очевиден факт взаимодействия опухолевых клеток и предсуществующих стромальных клеток в местах формирования метастазов: опухолевые клетки продуцируют цитокины, факторы роста и компоненты внеклеточного матрикса (ВКМ), воздействующие на стромальные клетки, а те, в свою очередь, создают нишу для их обитания.

Например, метастазы рака молочной железы сопровождаются остеолизом вследствие активации остеокластов в местах метастазирования. Опухолевые клетки молочной железы секретируют паратиреоидный гормонсвязыва-ющий белок (PTHRP), стимулирующий остеобласты к синтезу лиганда рецептора-активатора ядерного фактора (RANK). Этот лиганд активирует остеокласты, деградирующие матрикс кости и вызывающие высвобождение таких факторов, как IGF и TGF-b. Более глубокое понимание молекулярных основ метастазирования расширит наши возможности по созданию таргетных методов лечения.


Метастатический каскад.
Схема последовательных стадий гематогенного распространения злокачественной опухоли.

- Вернуться в оглавление раздела "Патофизиология"


Метастазирование — сложный процесс, включающий в себя распространение опухоли из первичного очага в отдаленные участки организма.

Этапы метастазирования включают в себя:

  1. Отсоединение группы клеток от опухолевого узла.
  2. Проникновение раковых клеток путем прободения базальных мембран близлежащих тканей в кровеносное русло (гематогенный путь распространения), брюшину или лимфатические сосуды (лимфогенный путь распространения).
  3. Распространение с током крови (или лимфы) в отдаленные органы — печень, легкие, кости.
  4. Ангиогенез — образование сосудов для питания новых опухолевых узлов.

Такие условия наиболее благоприятны для роста опухоли, которому также способствуют различные механизмы, направленные на ускользание раковых клеток от действия иммунитета.

Пути метастазирования

  • Лимфогенный — распространение с лимфой по лимфатическим сосудам. Этот путь является предпочтительным для большинства карцином.
  • Гематогенный — по кровеносным сосудам, наиболее часто таким путем происходит распространение сарком и карциномы почки, что связано с особенностью анатомического строения.
  • Имплантационный путь — распространение по серозной оболочке, что позволяет клеткам активно размножаться в брюшине, плевральной (покрывающей легкое) полости, полости перикарда (сердечной сумки) или субарахноидальном пространстве (мозговые оболочки).
  • Переносной путь — механическое распространение фрагментов опухоли в процессе диагностических процедур и хирургических вмешательств.

Чем опасны метастазы?

Метастатический процесс играет огромную роль в течении болезни, так как множественное распространение опухолевых клеток по всем организму ведет к мультиорганной недостаточности и летальному исходу. Пациенты с локализованной болезнью имеют более благоприятные прогнозы выживаемости.

По последним данным у 60–70% пациентов метастатический процесс уже инициирован на этапе диагностики. Даже если на момент выявления болезни нет данных по отдаленным проявлениям, необходимо немедленно начать лечение во избежание прогрессирования.

Какие органы являются основными мишенями для метастазирования?

Метастазы являются одним из основным признаков отличия злокачественного образования от доброкачественного. Все раковые опухоли обладают тенденцией к метастазированию. Однако способность к распространению у разных заболеваний отличается.

Согласно теории, предложенной Стефаном Паджетом в 1889 году, отдельным клеткам трудно выживать вдали от первичного узла. Для жизнедеятельности им необходимо найти участок организма со схожими морфологическими и физиологическими характеристиками. Например, клеткам опухоли молочной железы требуется кальций, содержащийся в грудном молоке, для размножения. Поэтому предпочтительнее рак молочной железы метастазирует в кости. Клетки меланомы кожи хорошо себя чувствуют в меланоцитах и нервных клетках, путешествуя с этой целью в головной мозг, так как меланоциты и нервные клетки развиваются из одного органа эмбриональной закладки.

Локальное распространение болезни в лимфатические узлы не считается проявлением метастатической болезни, но значительно ухудшает прогноз заболевания.

Ежедневно из прогрессирующей опухоли в кровоток попадают миллионы раковых клеток, но только 0.05% из них получат шанс прижиться в отдаленных органах и тканях. Этапы метастазирования – это каскад из последовательных и взаимосвязанных событий, когда опухолевым клеткам приходится неустанно бороться за выживание.


Распространение опухоли по организму – это каскад взаимосвязанных событий

Метастатический каскад

Злокачественная опухоль выросла до определенного размера (около 1-2 мм) и накопила достаточное количество клеток, чтобы можно было завоевывать сопредельные территории. Инвазия – это первый шаг на пути к колонизации. Следующие этапы метастазирования, как ступени лестницы, ведущие опухоль к трону: основная цель рака – захватить власть, забрать все ресурсы и полностью контролировать живой организм. Метастазирование – это каскад последовательных и связанных этапов, каждый из которых может стать последним для отправившихся в путь раковых клеток: подавляющее большинство опухолевых структур гибнет под действием защитных систем организма. Важный элемент противоопухолевой борьбы – действие лекарственных средств и лечебных процедур, назначенных врачом, но этот фактор при поздней диагностике может стать бесполезным.

Этапы метастазирования опухоли

Отделившись от первичного очага, группы раковых клеток проникают в соседние ткани и добираются до сосудов (кровеносных или лимфатических). Этапы метастазирования включают следующие события:

1. Проникновение через сосудистую стенку (интравазальная инвазия);

2. Перемещение в отдаленные от первичного очага места (циркуляция);

3. Формирование опухолевого эмбола (образование мелкого сгустка внутри сосуда);

4. Прикрепление к сосудистой стенке;

5. Просачивание через стенку сосуда (экстравазальная инвазия);

6. Размножение на новом месте (формирование вторичного метастатического очага).

Раковые клетки достаточно легко проникают через стенку артерий, которые возникли недавно при ангиогенезе опухоли (в отличие от основной сосудистой системы, вновь образование опухолевые артерии имеют тонкую стенку). Циркуляция в крови – это самое слабое место в опухолевой колонизации: кровоток содержит массу защитных иммунных клеток, которые неустанно уничтожают чужаков, и неиммунных механизмов (турбулентность кровотока, травматическое разрушение клеток). Чтобы предотвратить гибель и выжить, опухолевые клетки формируют вокруг себя барьер – сгусток из разрушенных клеток крови (микротромбоэмбол). Добравшись до места назначения и закупорив мелкий капилляр, опухолевый эмбол получает шанс на выживание – прикрепившись и просочившись сквозь сосудистую стенку, рак-колонизатор оказывается на новом месте, где могут быть оптимальные условия для размножения. Все этапы метастазирования – это препятствия и опасности на пути рака, поэтому до конца добираются единицы из миллионов, но даже этого вполне хватает для прогрессии опухоли.


Полная схема метастазирования рака

Значимые факторы для распространения рака

Чтобы в битве за жизнь опухолевые клетки из первичного очага победили, большое значение имеют следующие факторы:

1. Наличие вновь образованных кровеносных сосудов, питающих опухоль (ангиогенез);

2. Высокая способность к выживанию, имеющаяся у клеток из первичного очага;

3. Наличие двигательной активности у колонизирующих клеток;

4. Использование ферментативной активности для проникновения через защитные барьеры;

5. Независимость от первичного очага (автономность отправившихся в путь раковых клеток);

6. Ослабление иммунной системы, возникающей на фоне борьбы с первичным очагом;

7. Действие канцерогенов, помогающих прогрессии опухоли.

Отдаленные метастазы – это результат успешной колонизации: преодолев все этапы метастазирования, рак получает награду – шанс на выживание и доступ к питательным веществам (ресурсам) организма.

Общеизвестно, что дистантное распространение по лимфатическим и кровеносным сосудам (метастазирование) — это высшее выражение автономности опухоли, главный отличительный признак злокачественного процесса и наиболее частая причина смерти больных.

Способность к метастазированию позволяет опухолевым клеткам покидать первичную опухоль и колонизировать новые территории, где, по крайней мере, вначале нутриенты и пространство для роста не ограничены.

Важным и необходимым условием метастазирования является способность опухоли формировать собственную сосудистую сеть. Образование сосудов в опухоли, а следовательно, и процесс метастазирования может начаться, когда количество неоппастических клеток составит более 10 3 (1-2 мм).

Однако на практике опухоли разного гистогенеза имеют различную критическую массу, необходимую для метастазирования. В целом, считается, что более крупные и менее дифференцированные опухоли обладают большим инвазивно-метастатическим потенциалом, хотя это и не абсолютная закономерность.

Довольно часто при очень больших размерах, глубокой инвазии опухоли и даже при наличии карцинемии как отдаленные, так и регионарные метастазы могут и не выявляться.

Данный факт объясняется отсутствием гено- и фенотипических свойств инвазивности опухолевых клеток и соответствующей протйвомтастатической сопротивляемостью организма. Не вся опухоль а лишь субклон(ы) клеток внутри нее в ходе опухолевой профессии приобретают способностью к метастазированию и для этого должно пройти достаточное время.

Метастазирование (греч. metastasis — перемена места, перемещение, перенос) — это перенос по сосудам (лимфатическим, кровеносным) неоппастических клеток за пределы первичной опухоли в различные органы и ткани с образованием вторичных опухолевых узлов той же гистологической структуры. Понятно, что интравазальное распространение или обсеменение клетками естественных полостей имеет большое прогностическое значение.

Метастазирование — это сложный биологический процесс, результат взаимодействия опухоли и организма и абсолютный признак злокачественности, его мопекулярно-генетические механизмы изложены ранее. В данном разделе представлены клинические аспекты данной проблемы.

Феномен метастазирования опухолей впервые описал Жан Клод Рекамье (1829) на примере метастаза рака молочной железы в головной мозг; он же впервые ввел терминологию, которой мы пользуемся до настоящего времени.

Приблизительно 30% впервые выявленных злокачественных опухолей уже имеют метастазы. Такое развитие событий выражается в многократном увеличении негативного клинического эффекта, оказываемого первичным узлом, сильно ограничивает возможности лечения и нередко, в гораздо большей мере, способствует наступлению смерти, чем существование первичной опухоли.

По сути, метастаз — это спонтанный аутотрансплантат опухоли в виде опухолевых эмболов, которые не всегда могут быть источником метастазов и часто погибают от недостатка питания или под действием иммунной системы.

Вновь сформированные метастазы появляются как симбиоз опухолевых и поддерживающих клеток из нормальных тканей. Пути распространения злокачественных клеток из первичного очага могут быть различными. Чаще всего они распространяются по лимфатической системе.

Лимфогенное метастазирование

После осуществления метастатического каскада злокачественные клетки могут проникать в лимфатический сосуд и с током лимфы попадают в первые (регионарные и/или нерегионарные) на их пути лимфатические узлы (органные и/или внеорганные). В норме узлы выполняют две антиметастатические функции. Первая (кратковременная) — механическая, барьерная — заключается в чисто механическом ограничении диссеминации опухолевых клеток.

Вторая — иммунологическая — обусловлена усиленной продукцией иммунокомпетентных клеток, способных лизироватъ поступающие в узел опухолевые клетки, что, однако, далеко не всегда служит препятствием к их росту.

В случае преодоления этих барьеров и прогрессирующего размножения злокачественных клеток, в лимфатических узлах формируются типичные лимфогенные метастазы. Такой механизм их формирования называется классическим, ортоградным. Однако в лимфатических сосудах опухолевые клетки могут перемещаться в разных направлениях.

В частности, при поражении всех лимфатических путей органа происходит блокада лимфооттока на уровне лимфатических сосудов и регионарных узлов При этом в зависимости от градиента давления лимфы и в связи с отсутствием клапанов внутри капилляров возможно распространение опухолевых клеток по лимфатическим сосудам в обратном направлении (ретроградные метастазы), что свидетельствует о плохом прогнозе.

Наконец, опухолевая блокада типичных путей лимфооттока может сопровождаться возникновением парадоксальных направлений лимфогенного метастазирования и поражением лимфатических узлов, не регионарных для органа, где находится первичная опухоль.

Например, появление метастазов рака грудного отдела пищевода в кардиальные лимфоузлы объясняется не ретроградной циркуляцией, а эмболией раковых клеток книзу по лимфатическим капиллярам стенки пищевода.

Лимфогенное метастазирование типично дпя рака и меланомы. Саркомы хотя и могут давать лимфогенные метастазы, но используют этот путь реже и позже и в тоже время — это прогностически крайне неблагоприятно. Возможность образования, а тем более наличие в регионарных лимфоузлах метастазов, обосновывает необходимость их удаления при радикальных операциях для достижения абластичности оперирования.

Гематогенное метастазирование называют еще отдаленным и связано оно с проникновением опухолевых клеток в кровеносные сосуды, где они формируют микротромбоэмболы.

Вирховские законы эмболии, в целом, действуют и при эмболии опухолевой. Так, колоректальные раки метастазируют ортоградно (по току крови) по системе воротной вены в печень. Однако, не только пассивный перенос опухолевых клеток важен при эмболии. Метастатические очаги могут возникать из эмболов, минующих малый круг (например, в мозге) через анастомозы и позвоночные сосуды (при раке легкого).

Избирательность метастазирования не всегда связана с анатомией его сосудистых путей. Например, многие карциномы (легкого, простаты, почек, щитовидной и молочной железы) часто метастазируют в кости. Установлена возможность ретроградного распространения по сосудам злокачественных клеток, связанная с их активной локомоцией и блоком венозных путей оттока.

Доказано, что количество метастазов коррелирует со степенью развития кровеносной системы опухоли. Так, меланома, не выходящая за пределы базальной мембраны эпидермиса и не васкуляризированная, не проявляет склонности к метастазированию.

В целом, для злокачественных новообразований характерна последовательность распространения злокачественных клеток — вначале лимфогенного, затем гематогенного. Объясняется это рядом морфологических обстоятельств.

Во-первых, общеизвестно, что многие карциномы возникают в органах, изначально богатых лимфатическими сосудами (легкие, молочная железа, кишечник и др.), и поэтому они метастазируют в первую очередь лимфогенным путем, а в органах, бедных такими сосудами (печень, почки) — сразу же гематогенно.

В тоже время, необходимо отметить, что органы и ткани, которые исключительно редко затрагиваются метастатическим процессом, — единичны. К ним относятся, например, селезенка (но не при лимфомах и лейкемиях), скелетная мускулатура, а также миокард.

В-четвертых, в последовательности метастазирования играют определенную роль и биохимические различия лимфы и крови, определяющие циркуляцию, адгезию и другие процессы.

Имплантационное метастазирование

Имплантационное метастазирование происходит в случае, если опухоль прорастает в плевральную, перикардиальную, перитонеальную полость или субарахноидальное пространство. Так возникает карциноматоз брюшины, плевры и т.д. (типичный пример — метастаз Шницлера в брюшину дугласова пространства при раке желудка). Более редко наблюдаются другие формы метастазирования злокачественных опухолей.

Прививочные метастазы — возникновение опухоли в послеоперационных рубцах после удаления злокачественного новообразования. Наиболее частой причиной таких метастазов является нарушение правил абластики и антибпастики во время операции.

Метастазирование по продолжению (per contituitatem). Примером такого метастазирования является периневральное распространение опухолевых клеток при раке предстательной железы, прямой кишки и т.д. Для данного вида метастазирования характерны постоянные, сильные и трудно купируемые боли.

Вместе с тем они способны возвращаться в клеточный цикл в любое время и, таким образом, давать начало выявляемым клинически метастазам, иногда через весьма продолжительное время после обнаружения и/или удаления первичной опухоли.

Таким образом, в настоящее время достаточно полно изучены механизмы и маршруты метастазирования, локализация регионарных и отдаленных метастазов (которые в значительной мере определяются особенностями лимфо- и гемодинамики пораженного опухолью органа); время возникновения (хронология метастазирования); частота.

Эти сведения необходимо учитывать при диагностике, классификации по стадиям и по системе TNM, планировании и осуществлении специального лечения, определении индивидуального прогноза. Значительно меньше изучен вопрос, какие причины обусловливают развитие метастазов.

Клинические особенности метастазирования

1. Не вызывает сомнения, что метастазирование — это функция времени. Считается, что карцинемия является основным признаком и условием метастазирования опухопи. В 80-90% случаев опухолевые клетки можно обнаружить в крови даже в ранние сроки опухолевого процесса.

Однако большинство опухолевых клеток до определенного времени вследствие воздействия противоопухолевых механизмов защиты организма погибает. Поэтому нахождение опухолевых эмболов в кровеносных сосудах стромы опухоли имеет существенно более неблагоприятное прогностическое значение, чем карцинемия.

Полагают, что избирательность метастазирования связана с рядом факторов: анатомические особенности кровоснабжения опухоли; общность антигенных свойств опухоли и органа, где развился метастаз; способность раковых клеток реагировать на характерные для того или иного органа местные цитокины, обеспечивающие соответствующую направленную миграцию и успешное приживление метастаза; особенности метаболизма и местного иммунитета в органах, что определяет их противоопухолевые свойства.

Из особенностей кровоснабжения необходимо, например, указать на возможность быстрого метастазирования дифференцированного рака щитовидной железы вследствие отрицательного давления в системе вен и лимфатических сосудов железы в норме.

Установлено, что избирательная локализация метастазов рака молочной железы в легком обусловлена способностью раковых клеток железы отвечать пролиферацией на цитокины легочного происхождения.

С другой стороны, хотя главными в инвазии представляются все же свойства самих опухолевых клеток, не все нормальные ткани подвержены опухолевой инвазии в одинаковой степени. Например, капсулы печени и почки, периост часто ограничивают распространение опухолей при непосредственном контакте с ними. Существенным барьером на пути опухолевой инвазии является хрящ, стенка артерий, фиброзная ткань.

3. Более раннее и обширное метастазирование чаще наблюдается у лиц молодого возраста.

4. Склонность злокачественных опухолей метастазировать определяется их морфологией: недифференцированные обычно метастазируют чаще, чем высокодифференцированные. Однако из этого правила имеются исключения. Так, независимо от степени дифференцировки. базалиомы, тимомы, хондросаркомы и глиомы метастазируют редко, в то же время как высокодифференцированные опухоли щитовидной железы и надпочечников метастазы дают часто.

5. Метастазирование учащается по мере роста опухоли. Чем больше размеры опухоли, тем выше вероятность отделения и миграции отдельных клеток или их комплексов.

Существуют, однако, и многочисленные исключения из этого правила: широкая лимфогенная и гематогенная диссеминация небольших по объему опухолей (Т1) и отсутствие метастазов при далеко зашедшем раке (Т4). Более того, у некоторых больных вначале клинически проявляются метастазы и лишь спустя несколько лет — первичная опухоль (оккультные формы рака).

6. Часто метастазы выявляются после травмы опухоли или ее удаления. При этом распространение клеток из первичной опухоли через лимфатические пути осуществляется в течение нескольких секунд. Вероятно, различные манипуляции могут способствовать поступлению (выталкиванию) опухолевых клеток в лимфатические пути.

7. Общей закономерностью является преобладание лимфогенного, лимфогематогенного и имплантационного путей метастазирования злокачественных эпителиальных опухолей (раки) и гематогенного — злокачественных неэпителиальных опухолей (саркомы).

Лишь саркомы матки, имеющей развитую лимфатическую сеть, могут вначале распространяться лимфогенным, а затем гематогенным путем. При одинаковой инвазирующей активности в отношении лимфатических структур саркоматозных и раковых клеток, преимущественно гематогенное метастазирование при саркомах пока не имеет убедительного объяснения.

Отчасти это можно объяснить различиями в строении поверхностных мембран опухолевых клеток. Предполагается также, что саркомы обычно возникают в органах, бедных лимфатической сетью (кости, мышцы и др.). и именно поэтому им характерны почти исключительно гематогенные метастазы.

8. Стресс и метастазирование. В последние годы большое внимание в механизмах противометастатической сопротивляемости организма уделяется стрессу, как реакции организма на злокачественную опухоль.

В общем виде постулируется, что к усилению метастазирования приводит повышение активности гипоталамо-гипофизарного комплекса и коры надпочечников. Нормальная функция эпифиза, вилочковой железы и лимфоидной ткани препятствует метастазированию.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

В последние десятилетия усилия многих онкологов были направлены на установление детальных механизмов зарождения раковой опухоли, регуляции ее активного роста и процессов формирования благоприятного для нее микроокружения из клеток стромы, соединительнотканного каркаса органа. Со временем стало понятно, что основная угроза рака заключена в его способности к распространению по организму.


Наконец в 1970-е гг. благодаря экспериментам на лабораторных мышах, которым делались инъекции раковых клеток, меченных радиоактивными изотопами, американский исследователь И. Фидлер смог доказать, что на результат метастазирования влияет природа раковых клеток: клетки меланомы метастазировали в легкие, но не в печень, в сосудах которой они не выживали. Позднее были установлены и другие факты, подтверждающие, что раковые клетки разной природы метастазируют преимущественно в определенные органы, иногда даже и в определенной последовательности. Например, клетки рака молочной железы формируют метастазы сначала в костях, печени, лимфатических узлах и легких, и лишь потом уже – ​в мозге. Явление специфичного распределения метастазов по организму назвали органотропией метастазирования.

И сегодня в онкологии все еще остается много вопросов без ответов. Например, отличаются ли метастазные раковые клетки от других клеток первичной опухоли? Что лежит в основе органотропии? И главное: как метастазам удается выжить после удаления первичной опухоли и проведения химиотерапии?

Метастазы: от генетики до эпигенетики


Интересно, что был обнаружен как минимум один ген – ​FBXW7, мутации в котором противодействуют метастазированию (Mlecnik et al., 2016). Происходит это за счет усиления провоспалительной реакции, увеличения численности и роста активности T-лимфоцитов, что стимулирует формирование иммунных реакций по отношению к опухолевым клеткам. Таким образом, появление мутаций в гене FBXW7 раковых клеток предотвращает развитие характерной для опухолей иммуносупрессии.

После формирования преметастазных ниш с благоприятным клеточным окружением некоторые раковые клетки покидают первичную опухоль и формируют микрометастазы в других тканях и органах. Финальный этап формирования вторичного очага может занимать от нескольких месяцев до нескольких лет

До сих пор мы говорили о непосредственных изменениях в самой структуре ДНК. Следующая ступень в регуляции экспрессии генов – ​эпигенетические изменения, связанные с метилированием ДНК и гистонов (ДНК-связывающих белков). По своей природе такие изменения более пластичны по сравнению с генетическими: они подвержены влиянию клеточных каскадов передачи сигнала, подстраивающихся под действие внешних факторов.

На развилке метаболических путей

Эпигенетическая регуляция – ​один из важнейших механизмов программирования клеточного метаболизма. С ростом опухоли внутри нее образуются области, куда не доходят кровеносные сосуды и где возникает кислородная недостаточность (гипоксия). В результате деметилирования ДНК в раковых клетках начинает активно работать ген, кодирующий белок HIF‑1-альфа, который так и называется – ​фактор, индуцируемый гипоксией. Усиленное образование этого белка, в свою очередь, влияет на уровень экспрессии генов множества метаболических ферментов и белков-транспортеров, что приводит к комплексным изменениям метаболизма раковых клеток.

Как известно, клеточный метаболизм включает процессы расщепления соединений с выделением энергии (катаболизм) и их образования с использованием энергии (анаболизм). Энергетический обмен клетки обеспечивается благодаря клеточному дыханию, в котором выделяют гликолиз (ферментативный распад глюкозы), цикл трикарбоновых кислот (окислительные превращения промежуточных продуктов распада и синтеза белков, жиров и углеводов) и окислительное фосфорилирование (запасание энергии в результате окисления молекул органических веществ).

Раковые клетки по-своему приспосабливают энергетический обмен к условиям недостатка кислорода. В первичной опухоли они в основном используют анаэробный гликолиз, а не окислительное фосфорилирование, как в нормальных клетках. Это усиленное поглощение и расщепление глюкозы до молочной кислоты, которая выделяется раковыми клетками, названо эффектом Варбурга. Такая адаптация позволяет раковым клеткам успешно выживать и активно размножаться при недостатке кислорода.

Но все это относится к первичной опухоли, для клеток же метастазов особенности генерирования энергии до сих пор мало изучены. Тем не менее, используя клетки рака молочной железы, обладающие широкой органотропией при метастазировании, ученые обнаружили различия в метаболизме первичной опухоли и метастазов. Раковые клетки, колонизировавшие кости и легкие, более активно использовали окислительное фосфорилирование, а колонизировавшие печень – ​гликолиз. Когда раковые клетки колонизировали все возможные органы-мишени, в них активировались оба метаболических пути (Rosen, Jordan, 2009). Похоже, что такая метаболическая пластичность помогает раковым клеткам осваивать новые ниши.

Почему же метастазам в одном случае выгоднее использовать преимущественно один вид метаболизма, а в другом – ​другой? Ответ на этот вопрос, как и на вопрос о роли различных факторов в регуляции метаболической пластичности раковых клеток, еще только предстоит узнать.

Несмотря на всю свою адаптационную пластичность, метастазные раковые клетки не могут в одиночку справиться со столь непростой задачей – ​освоением совершенно незнакомого места обитания.


Хотя описанная выше схема характерна для большинства органов, у нее имеются особенности в зависимости от места (органа), где формируются метастазы. Например, в печени и легких в процессе создания преметастазной ниши активно участвуют еще одни клетки крови – ​нейтрофильные гранулоциты. Известно, что лейкоциты этого вида помогают раковым клеткам интегрироваться в новую нишу, секретируя протеазы и цитокины и непосредственно контактируя с раковыми клетками при выходе из капилляров.

Основная же функция лизилоксидазы заключается в формировании поперечных связей между коллагеновыми волокнами соединительной ткани. При развитии гипоксии раковые клетки молочной железы увеличивают синтез этого фермента, что способствует ремоделированию внеклеточного матрикса при подготовке уже другой преметастазной ниши – ​в легких.

При некоторых типах рака (например, меланоме) для успешного метастазирования в лимфатические узлы и органы необходимо, чтобы в их преметастазной нише сформировались новые лимфатические сосуды. Недавно было установлено, что такой лимфангиогенез начинается на ранних стадиях роста первичной опухоли, а медиатором его запуска является белковый фактор роста мидкин, секретируемый клетками меланомы (Olmeda et al., 2017).

Ученые провели интересный эксперимент: выделив экзосомы от раковых клеток разного происхождения (рака груди, поджелудочной железы и др.), они ввели их в кровоток лабораторных мышей, которым были привиты опухоли другого типа (Hoshino et al., 2015). Оказалось, что с помощью экзосом можно перепрограммировать распределение метастазов по органам.


Подведем итог. Все описанные механизмы метастазирования, безусловно, усложняют картину течения онкозаболеваний и тактики их лечения. Особого внимания требует гетерогенность первичной опухоли и метастазов по ряду самых разных признаков, из чего следует необходимость использовать комбинированное и таргетное (направленное) лечение на разных стадиях течения болезни. Подтверждение этому – ​результаты одного из последних исследований, базирующихся на лечении онкологического пациента с рецидивами между курсами длительной иммунотерапии (Jiménez-Sánchez et al., 2017). Сравнение популяций T-лимфоцитов из микроокружения разных метастазов показало, что они гетерогенны. Следовательно, первичная, вторичные и последующие опухоли по-разному отвечают на лечение.

Alderton G. K. Tumour evolution: epigenetic and genetic heterogeneity in metastasis // Nat Rev Cancer. 2017. V. 17. N. 2. P. 141.

Cox T. R., Rumney R. M. H., Schoof E. M., et al. The hypoxic cancer secretome induces premetastatic bone lesions through lysyl oxidase // Nature. 2015. V. 522. N. 7554. P. 106—110.

Jiménez-Sánchez A., Memon D., Pourpe S., et al. Heterogeneous Tumor-Immune Microenvironments among Differentially Growing Metastases in an Ovarian Cancer Patient // Cell. 2017. V. 170. N. 5. P. 927—938.e20.

Hoshino A., Costa-Silva B., Shen T.-L., et al. Tumour exosome integrins determine organotropic metastasis // Nature. 2015. V. 527 N. 7578. P. 329—335.

Mlecnik B., Bindea G., Kirilovsky A., et al. The tumor microenvironment and Immunoscore are critical determinants of dissemination to distant metastasis // Sci Transl Med. 2016. V. 8. N. 327. P. 327ra26-327ra26.

Olmeda D., Cerezo-Wallis D., Riveiro-Falkenbach E., et al. Whole-body imaging of lymphovascular niches identifies pre-metastatic roles of midkine // Nature. 2017. V. 546 N. 7660. P. 676—680.

Rosen J. M., Jordan C. T. The increasing complexity of the cancer stem cell paradigm // Science. 2009. V. 324. N. 5935. P. 1670–1673.

Yates L. R., Knappskog S., Wedge D., et al. Genomic Evolution of Breast Cancer Metastasis and Relapse // Cancer Cell. 2017. V. 32. N. 2. P. 169—184.e7

Читайте также: