Ученые опробовали новое лекарство против стойкого рака

Причиной смерти пациента-испытателя назвали неожиданную реакцию организма на экспериментальный препарат производства "Биокад". Ранее фармзавод удостоился похвалы Минздрава за "фантастические результаты" в лечении опухолей. Лекарство должно было появиться на рынке ещё год назад. Не остановит ли смерть добровольца исследования и когда ждать отечественное лекарство от рака — в расследовании Лайфа.

Одна из самых секретных разработок российской медицины попала в неприятную историю, которая могла бы так и остаться в стенах петербургской лаборатории. Рассказываем, как российские учёные изобретали молекулу для лечения меланомы и рака лёгких и с какими трудностями столкнулись.

1. Экспериментальный препарат стал главной темой онкологического конгресса

В ноябре 2018 года состоялся XXII Российский онкологический конгресс. Представители фармзавода "Биокад" и врачи рассказали об успешных испытаниях на людях новейшего отечественного лекарства от рака. Он заставляет иммунные клетки атаковать опухоль.

Речь о препарате под кодовым названием BCD-100. Это одна из самых засекреченных разработок отечественной фармацевтики — не разглашают даже имена учёных, разработавших молекулу (основное действующее вещество).

Препарат показал ошеломляющие результаты в лечении неоперабельной меланомы. Когда опухоль даёт метастазы, зловредные клетки проникают в окружающие органы и там формируют вторичные очаги болезни. Справиться с метастазирующей меланомой гораздо труднее. Однако BCD-100 сумел полностью убрать подобные опухоли у 7% пациентов. Ещё у 29% пациентов размер опухоли уменьшился не меньше чем на треть. В исследовании участвовало 126 онкобольных с неоперабельной меланомой. Испытания финансировал сам "Биокад".

Меланома (рак кожи)

Не самый частый, но один из самых агрессивных видов рака (≈74 тысяч больных в РФ). С 1950-х мировая заболеваемость выросла на 600%

Однако пациентов ждут серьёзные побочные эффекты, которые стали сюрпризом и для врачей — препарат-то новый.

"Внедрение [иммунотерапии], по-русски сказать, взорвало химиотерапевтам мозг. Мы столкнулись со спектром сложных и не понятных для нас [побочных] реакций. Может поражаться любой орган: начиная от щитовидной железы и заканчивая воспалением сосудов".

онколог центра им. Блохина Михаил Федянин

Но в декабре 2018 года НИИ онкологии им. Н.Н.Петрова (Санкт-Петербург) презентовал новые данные о результатах того же исследования.

У пациентов, принимавших BCD-100, чаще воспалялась щитовидная железа, чем у пациентов, принимающих аналогичные зарубежные препараты. Об этом заявил на конференции Федянин, то же впоследствии подтвердил и химиотерапевт из НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Алексей Новик. Его выступление находится в открытом доступе. Однако другие показатели побочных явлений не сильно отличались от уже выпущенных на рынок аналогов, так что Новик осторожно назвал BCD-100 "не менее безопасным", чем ему подобные.

2. Летальный исход, о котором умолчали

В ноябрьском выступлении доктор Федянин коротко обмолвился: были описаны смертельные случаи после приёма подобных препаратов. Одна из причин летальности — воспаление сердечной мышцы (миокардит).

Ни Федянин, ни Новик подолгу не останавливались на опасностях подобного рода препаратов. Врачи не упомянули и о смертельном случае с одним из пациентов-добровольцев. А самое главное, этого не сделала медицинский директор фармзавода "Биокад" Юлия Линькова.

Представители завода "Биокад" вовремя не проинформировали государственные службы о смерти пациента из-за приёма BCD-100. Об этом говорится в материалах проверки Росздравнадзора, которые попали в Лайф из прокуратуры.

"В ходе клинического исследования препарата BCD-100 по протоколу Miraculum уполномоченное лицо ЗАО "Биокад" Юлия Линькова [не сообщила] в Росздравнадзор о летальной непредвиденной нежелательной реакции на данный препарат".

Материалы проверки Росздравнадзора от 26.11.18

Линькова обязана была уведомить о произошедшем либо через защищённую информационную систему Росздравнадзора, либо просто по электронной почте.

В том же предписании Росздравнадзор отмечает, что ни в 2017-м, ни в 2018-м в адрес ведомства вообще не поступало данных о безопасности трёх других препаратов, которые разрабатывает "Биокад".

Недавние исследования показали — больше половины российских медиков не сообщают в Росздравнадзор о побочных эффектах на препараты, с которыми столкнулись их пациенты. Ещё 8% вообще считают, что рассказывать о нежелательных реакциях нецелесообразно.

3. В надежде на "чудо"

Ещё в 2016 году министр здравоохранения Вероника Скворцова назвала результаты использования BCD-100 фантастическими. Протоколу, по которому исследовали лекарство, даже придумали соответствующее метафорическое название. С латыни "miraculum" переводится как " чудо". И действительно, с некоторыми пациентами BCD-100 сотворил чудо.

У 64-летней пациентки из Питера был опухолевый очаг в лёгком

Через несколько месяцев после приёма BCD-100 опухоль заметно уменьшилась в объемах. Это видно на снимках НМИЦ им. Н.Н.Петрова.

Но для других пациентов чудо обернулось проблемами или трагедией. Побочные эффекты от BCD-100 испытывали 80% пациентов, заявил на ноябрьской конференции доктор Федянин.

Чтобы разобраться, как работает BCD-100, важно понимать принцип работы иммунной системы человека.

Очень упрощённо иммунитет можно описать как систему "свой-чужой". Некоторые клетки крови умеют распознавать чужеродные бактерии и опасные тела и уничтожать их. Такой тип иммунных клеток называют Т-лимфоцитами. Получается эдакий "иммунный спецназ", который способен проникать через стенки сосудов в окружающие ткани и проводить там боевые действия против чужаков.

На поверхности Т-лимфоцита живёт белок PD-1, который отвечает за восприятие чужеродных клеток. Раковые же клетки "прячутся" от лимфоцитов, обманывая белок PD-1. Лимфоциты начинают думать, что раковая клетка — "своя", и не трогают смертельную опухоль.

Учёные по всему миру ломают головы над тем, как взломать маскировку и обучить лимфоциты распознавать в раковой клетке врага. Как уверяют создатели Miraculum, именно это им и удалось.

Создатели препарата рассчитывают, что его можно будет использовать не только для лечения меланомы и рака лёгких, но и других видов онкологии.

Поначалу на заводе "Биокад" рассчитывали выпустить лекарство на рынок в 2018 году. Сейчас сроки отодвинулись до 2022 года. Причин может быть множество: от недостаточного финансирования до неожиданно вскрывшихся проблем при использовании препарата.

В одном из интервью представители завода сравнивали цены на зарубежные аналогичные препараты. Выходило, что лечиться израильскими либо японскими средствами стоит примерно 9 миллионов рублей за курс. Отечественные разработчики обещали существенно меньшую цену за курс BCD-100. Возможно, в разы.

Хронология разработки препарата

4. Человечество писало кровью правила исследований препаратов

Лайф попросил эксперта, который много лет занимается клиническими исследованиями, рассказать о морально-этической стороне испытаний препаратов на людях. Вот что рассказала исполнительный директор Ассоциации организаций по клиническим исследованиям Светлана Завидова.

"Человечество двигалось к системе регулирования через лекарственные трагедии. Где-то, конечно, своим умом доходили, но в основном двигателем послужил негативный опыт, который и приводил к разработке тех или иных правил. Правила писали "на крови".

Светлана Завидова, Ассоциация по клиническим исследованиям

Один из первых мировых законодательных актов на тему регулирования исследований препаратов появился в США в 1938 году. Взяться за его разработку пришлось после того, как из-за неподтверждённого по критериям безопасности препарата сульфаниламида погибло 107 человек, большинство из которых — дети. Именно после этой трагедии фармпроизводителей обязали подтверждать безопасность лекарств. В том числе и на пациентах.

Исследования на людях идут в три фазы и длятся годами. В первую, как правило, включают только здоровых добровольцев. Вторая фаза — это испытания на пациентах, страдающих от конкретного заболевания. Обычно в них участвует несколько сотен человек. Третья фаза — самая масштабная: здесь в выборку могут включить несколько тысяч больных. Именно на третьей фазе появляется большинство данных о побочных реакциях и их частоте. Все добровольцы подписывают информированное согласие, соглашаясь на все риски (вплоть до летального исхода). Для многих пациентов участие в испытаниях — последний шанс.

Только при успешном завершении третьей стадии препарат регистрируют в госорганах и завозят в аптеки.

Второй случай изучают в медвузах как пример халатного отношения к безопасности препарата в угоду его продаваемости. Препарат талидомид в середине ХХ века был одним из самых продаваемых успокоительных и снотворных. Особенно его рекомендовали беременным и кормящим матерям, чтобы справляться с ночной бессонницей, утренней тошнотой и беспокойством. При этом никакие тесты влияния таблеток на плод не проводились. Препарат активно продавался в Европе. Через несколько лет стали чаще рождаться дети с патологиями: у новорожденных не было рук, ног либо ушей.

Ещё год потребовался властям нескольких стран, чтобы увязать страшную статистику с популярностью талидомида. Всё это время компания-производитель не признавала связи между этими событиями и продолжала рекламировать лекарство как безопасное.

5. Биокад: мы ничего не пытались скрыть!

Действия петербургской фармацевтической компании, которая не сообщила в Росздравнадзор о смерти пациента, на первый взгляд выглядят попыткой скрыть негатив во избежание репутационных и иных потерь. Однако в "Биокаде" заявляют, что специально ничего не утаивали.

"Первично полученные данные не соответствовали определению "Серьёзная непредвиденная нежелательная реакция". После получения дополнительных сведений информация была передана в Росздравнадзор".

Юридический департамент ЗАО "Биокад"

— Предположение о том, что ЗАО "Биокад" пыталось скрыть летальный случай, не соответствует действительности, поскольку данная информация сообщалась в ряд компетентных органов и учреждений, — добавили представители фармзавода. — Компания провела внутреннюю проверку, по результатам которой были детализированы внутренние процедуры.

Один из корпусов завода "Биокад" в Петербурге.

Компания "Биокад" создана в 2001 году. Это одна из крупнейших биотехнологических компаний России, где разрабатывают, изучают и производят новые типы лекарств. В штате трудятся более 1800 человек. Компания фокусируется на препаратах для терапии онкологических и аутоиммунных заболеваний, также ведёт разработки в области терапии других социально значимых заболеваний.

19 апреля 2019 года Национальный медицинский исследовательский центр радиологии Минздрава сообщил об увеличении числа онкобольных в стране. На первом месте в России рак лёгких. Каждый год онкологией заболевают около 600 тысяч человек. Всего в России на онкологическом учёте стоят 3,6 миллиона человек.

ТАСС, 7 июля. Молекулярные биологи приспособили молекулы яда пестрых скорпионов для лечения аутоиммунных болезней и определенных типов рака. Для этого ученые поменяли то, с какими ионными каналами эти молекулы взаимодействуют, пишет пресс-служба Российского научного фонда (РНФ) со ссылкой научный журнал Frontiers in Pharmacology.

"Наша глобальная цель – понять, как устроены участки взаимодействия подобных белков и калиевых каналов. Это поможет найти ключ к созданию препаратов нового поколения для персонализированной медицины", – рассказал один из авторов работы, научный сотрудник Института биоорганической химии РАН Алексей Кузьменков.

За последние десять лет биохимики и биологи создали множество новых лекарств на основе различных ядов и других веществ, которые были извлечены из тела самых разных морских и сухопутных животных. К примеру, в начале прошлого десятилетия биохимики из Франции создали мощный и не вызывающий привыкания анальгетик мамбалгин на основе яда африканской змеи черной мамбы (Dendroaspis polylepis).

Как правило, в яде змей, скорпионов, пауков и других ядовитых животных содержится множество белков и сигнальных молекул, которые могут проникать в рецепторы или ионные каналы на поверхности нервных клеток и мешать им работать. В нормальной ситуации блокировка их работы приводит к параличу или конвульсиям. Однако при развитии некоторых нейродегенеративных болезней это может пойти на пользу пациенту. Для этого нужно создать такую версию яда, которая действовала бы только на конкретные нейроны или же обладала пониженной или повышенной активностью.

Кузьменков и его коллеги решили эту задачу, используя яд пестрых скорпионов (Mesobuthus eupeus). Эти паукообразные широко распространены в Сирии, Турции, на юге России, а также в странах Центральной Азии. Вещества из их яда вызывают у человека зуд, отек и боль, но в большинстве случаев он не смертелен для человека.

"Приручение" яда

Ученые уже давно пытаются приспособить некоторые компоненты яда пестрых скорпионов для создания лекарств от малярии и некоторых инфекций, а также лечения артрита и воспалений. Российских исследователей интересовал другой компонент их яда – белок MeKTx13-3.

Он представляет собой короткую цепочку аминокислот, которая блокирует работу нескольких типов ионных каналов, управляющих круговоротом ионов калия внутри клетки. Сильнее всего этот белок затрагивает каналы типа Kv1.1, но при этом действует и на некоторые другие схожие структуры, такие как Kv1.3, хотя и с меньшей силой.

Российские ученые попытались модифицировать белок MeKTx13-3 таким образом, чтобы заставить его действовать преимущественно на каналы типа Kv1.3, нарушения в работе которых связаны с развитием рассеянного склероза, диабета и болезни Альцгеймера. Для этого ученые выяснили, как MeKTx13-3 взаимодействует со всеми типами калиевых ионных каналов.

Результаты показали, что структуру этой молекулы можно изменить таким образом, что она почти не потеряет своей способности связываться с каналами типа Kv1.3, но при этом будет значительно меньше действовать на Kv1.1 и другие варианты этих клеточных структур. Как оказалось, для этого достаточно было заменить в белковой цепочке MeKTx13-3 всего четыре звена.

Как показали опыты на зародышах лягушек, благодаря этому ученые примерно в сто раз повысили избирательность действия новой молекулы, которую назвали MeKTx13-3_AAAR. Это позволяет использовать "перепрофилированный" яд скорпиона для борьбы с различными нейродегенеративными расстройствами, раком и аутоиммунными болезнями.

Как предполагают ученые, нечто похожее можно сделать и с другими токсинами, которые воздействуют на калиевые каналы. Последующие опыты и расчеты покажут, насколько это реально осуществить на практике, подытожили исследователи.

Наши эксперты – специалисты-онкологи, участники Российского общества клинической онкологии (RUSSCO):

заместитель директора по научной и инновационной работе ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина Минздрава РФ, член-корреспондент РАН, профессор, доктор медицинских наук Всеволод Матвеев;

ведущий научный сотрудник отделения амбулаторной химиотерапии ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина Минздрава РФ, доктор медицинских наук Елена Артамонова;

ведущий научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии опухолей ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н. Н. Блохина Минздрава РФ, академик РАЕН, заслуженный деятель науки, профессор, доктор медицинских наук Заира Кадагидзе.

Джуди (на фото с мужем) – первая пациентка, чей иммунитет полностью уничтожил рак.

Наступило прозрение!

Практически единственным способом лекарственного лечения рака до недавнего времени была химиотерапия – тяжело переносимая и чреватая многими побочными эффектами. Но сегодня, хотя химия по-прежнему остаётся методом № 1, у неё появилась реальная и в некоторых случаях более эффективная альтернатива.

Иммунитет играет важную роль в развитии рака. Ведь именно нарушения в его работе способствуют бесконтрольному размножению клеток опухоли. Наша защитная система просто не замечает растущее в организме зло, принимая клетки опухоли за свои.

Ранее учёные не знали, как эффективно воздействовать на иммунитет, а все методы сводились в основном к его стимуляции. Но оказалось, что у иммунной системы существуют так называемые контрольные точки, которые как раз и останавливают противоопухолевый иммунный ответ. Блокада этих точек может перезагрузить иммунную систему и восстановить её работу. Применяемые сегодня иммунные препараты помогают нашей защитной системе прозреть и приняться за дело, для которого, собственно, она и нужна. То есть бороться с нарушителями работы организма, в данном случае с раком.

Взаимодействие иммунной системы и опухоли проходит три этапа.

– прогрессия опухоли. За счёт усиленного деления злых клеток, способных подавлять иммунную систему или уклоняться от её воздействия, новообразование продолжает захватывать организм.

Современная стратегия иммунотерапии рака связана с открытием так называемых контрольных точек иммунитета, которые не позволяют нашей защитной системе проявлять свою противоопухолевую активность. Именно эти точки и защищают опухоль, делая её невидимой для иммунитета. Соответственно, заблокировав их с помощью инновационных препаратов, можно перезапустить иммунную систему, добившись от неё формирования адекватного противоопухолевого ответа. В результате переученные Т‑лимфоциты уже могут распознавать, атаковать и уничтожать чужеродные раковые клетки. При этом таких побочных эффектов, как при химиотерапии, при иммунотерапии не возникает и госпитализация не требуется – всё делается амбулаторно.

Не теряя надежды

Сегодня уже существует большой ряд иммунных препаратов, а несколько сотен других (в том числе и отечественных) готовятся выйти на рынок, а пока проходят клинические испытания в разных фазах. Это даёт реальный шанс больным даже с раком 4‑й стадии, что их болезнь из фазы метастазирования уйдёт в хроническую фазу и жизнь будет продолжаться. Исследуются и возможности иммунных лекарств в отношении профилактики рака. И хотя пока нет данных об эффективности их использования у больных с высоким риском рецидива, тем не менее поиски в этом направлении ведутся.

Разумеется, ещё далеко до того, чтобы научить иммунную систему на корню уничтожать рак. Но, как утверждают специалисты, мы стоим на пороге новых достижений, благодаря которым иммуноонкология будет главным направлением в лечении злокачественных опухолей в ближайшие годы.

Кому это доступно

Хотя иммунные препараты достаточно дороги, их стоимость с каждым годом снижается. А некоторые из них уже вошли в список жизненно важных лекарственных препартов (ЖНВЛП), отпускаемых за государственный счёт в рамках ОМС. Больные их могут получить в онкодиспансерах после решения врачебной комиссии. Кроме того, у пациентов есть возможность пролечиться бесплатно, участвуя в клинических исследованиях новых препаратов или в программах раннего доступа, которые организуются фармацевтическими компаниями при выпуске первых партий лекарств на рынок.

Помогает не всем

Несмотря на обнадёживающие новости, иммунотерапия пока всё же не является заменой химиотерапии. Это лишь альтернативный метод лечения рака, применяемый по строгим показаниям. И помогает такое лечение не всем, поэтому врачам очень важно выявлять тех пациентов, которым он подходит, чтобы не тратить средства понапрасну там, где это не даст результата.

Тем не менее исследования доказали, что у 15–20% больных с прогрессированием опухоли после предшествующей химиотерапии удаётся получить длительный (иногда многолетний) клинический выигрыш. Сегодня во всём мире проводятся широкомасштабные исследования биомаркеров, способных предсказать высокую эффективность иммунных препаратов для лечения рака. Иммунотерапия уже показала эффективность при метастатическом раке почки, головы и шеи, раке лёгкого, меланоме, лимфомах и некоторых других злокачественных новообразованиях. Например, больные с диссеминированной меланомой, раньше погибавшие в течение месяцев, на иммунных препаратах живут уже более 10 лет.

Исследователи берут кровь у животного, привитого антигеном-мишенью, и выделяют из нее иммунные клетки, несущие гены антител

Полученный генетический материал находится в библиотеках антител — пробирках с прозрачной жидкостью, внутри которых — миллиарды разных вариантов антител

С помощью вирусов бактерий — фагов — ученые сужают число вероятных кандидатов. Затем выбирают из них два-три лучших варианта и переносят их на бактерии. Бактерии размножаются, и каждая несет на себе генетическую информацию одного варианта антитела

Из бактерий выделяют генетический материал и расшифровывают

Затем исследователи с помощью биоинформатических методов строят 3D-модель антитела, точечно меняя некоторые аминокислоты, чтобы улучшить свойства полученных белковых соединений и сделать их похожими на белок человека

Из бактерий выделяют генетический материал и расшифровывают

Науки о человеке и медицина стоят на пороге нового грандиозного прорыва. Это будет второй рывок в продолжительности жизни. Первый был в конце XIX — начале XX веков. Сейчас самый высокий показатель продолжительности жизни - за 80 лет, в Японии, в Швейцарии, в Германии. Президент Путин поставил в Послании задачу — выйти на уровень передовых стран. А в XIX веке средняя продолжительность жизни была 35-40 лет, даже в самых развитых странах.

Наука позволила совершить медицине грандиозный скачок. Великие ученые, их много, все мы помним Пастера, Коха, он открыл туберкулезную палочку. Борьба с эпидемиями. Победа над малярией в конце XIX века, в прошлые века малярия опустошала целые регионы. Открыт хинин. Санитария, чистая вода. В хирургии — наркоз, дезинфекция. Родильная горячка — страшное бедствие. Сейчас в России примерно десять смертей на сто тысяч родов, это соответствует самым развитым странам. А всего пару веков назад этот показатель составлял тысячи. Родить ребенка было рискованное дело.

Миллиметр за миллиметром радиоактивную цепочку обматывают специальной хирургической нитью. В каждом таком проводке в герметических капсулах размером с рисовое зернышко — убийца рака предстательной железы — йод-125. Через специальные иголки изотопы вводят прямо в опухоль. Удар радиацией на поражение, не задевая здоровые ткани.

Радиоактивная капсула немецкого производства — 100 евро за штуку, а пациенту нужно десятки таких. Под эгидой Росатома наши ученые начали производить свои микроисточники, и они в пять раз дешевле зарубежных аналогов. И речь теперь идет уже не только о борьбе с раком простаты, нашими российскими изотопами лечить собираются неоперабельные опухоли печени и метастазы. Разработки уже начались.

В крупицах этого порошка — технология на грани фантастики. Вместо обычной тяжелой для организма пациента химиотерапии — капсула на основе нитрида бора и серебра. Наноконтейнер — в тысячу раз тоньше человеческого волоса — как курьер, доставит препарат точно по адресу. От лабораторных исследований уже в этом году ученые перейдут к испытаниям.

Диагноз по одной фотографии. Предварительный, конечно. Мобильное приложение по определению меланомы работает пока в тестовом режиме, но к лету станет доступным для всех. Программа еще учится: по размеру и внешнему виду родинки определять рак. Доктора это, конечно, не заменит. Но, как показали первые недели эксперимента, жизнь может спасти.

Понять, как появляется злокачественная опухоль, предугадать ее поведение и реакцию на лекарства ученые пытаются уже много веков. Ведь страдали от рака еще во времена неандертальцев, но болели в тысячи раз меньше. Сегодня этот диагноз ежедневно слышат почти 30 тысяч человек по всей планете. И ученые говорят: это не предел. И причина вовсе не в образе жизни, экологии или достатке. Болеют все: красивее, богатые и не очень. Генетическую предрасположенность у себя несколько лет назад обнаружила актриса Анджелина Джоли, удалила молочные железы и яичники. Сразу ложиться под скальпель российские врачи все же не рекомендуют, хотя подтверждают: мыслила актриса в верном направлении. Причина рака действительно внутри нас — в генах.

В борьбе против самой эволюции ученые разложили гены по полочкам и сделали вывод: о полном излечении раз и навсегда говорить рано. Но это не значит, что из разряда смертельно опасных рак когда-нибудь не перейдет в обычные хронические заболевания.

Сколько не пытались ученые придумать универсальное средство от рака, каждый раз приходили к одному и тому же — сколько людей, столько и раковых опухолей. И то, что поможет вылечиться одному, еще необязательно спасет другого. Но, возможно, вот оно решение — уникальная вакцина. Не для всех сразу, только для каждого конкретного больного.

Над препаратом, который заставляет иммунитет проснуться, здесь работают еще с 90-х. У пациента берут иммунные клетки, образец опухоли и десять дней в лабораторных условиях буквально натравливает друг на друга. Регулярными прививками натренированные лимфоциты затем возвращают в организм. Иммунитет пациента, который раньше опухоль в упор не видел, начинает с ней активно бороться.

В кабинет врача три года назад Наталья вошла на костылях, когда шансов уже почти не оставалось — саркома, рак 4-й стадии. Но дома ждали маленькие дети, и сдаваться их мама не собиралась. Наталья согласилась на новую вакцину, опухоль начала уменьшаться. И, как говорят врачи, тут заслуга не только медицины. Триллионы клеток нашего организма словно копируют нас самих же. Чем сильнее желание жить, тем больше шансов на выздоровление.

Читайте также: