Тремелимумаб при раке легких





Со злокачественными опухолями легких 4 стадии сложно бороться, так как раковые клетки распространились за пределы первичной опухоли в другие органы. Чаще всего цель лечения – не избавить пациента от заболевания, а продлить его жизнь и держать под контролем симптомы. В клинике Медицина 24/7 для этого используются препараты последних поколений. Наши врачи работают по передовым версиям международных протоколов лечения.


Рак легкого 4 стадии – это запущенная злокачественная опухоль, которая сильно распространилась в организме. В зависимости от того, какие органы поражены вторичными очагами, выделяют две подстадии:

  • 4A: опухоли в обоих легких, или распространение в плевру, перикард (околосердечную сумку), или жидкость вокруг легких в плевральной полости, в которой присутствуют опухолевые клетки, или имеется один отдаленный метастаз в одном органе, лимфатическом узле.
  • 4B: имеется несколько метастазов, они могут находиться в разных органах.

В зависимости от того, как опухолевые клетки выглядят под микроскопом, различают два гистологических типа рака легкого: мелкоклеточный и немелкоклеточный. Далее мы будем преимущественно говорить о более распространенном немелкоклеточном раке.


Химиотерапия при онкологии легких

Суть действия химиопрепаратов в том, что они поражают быстро размножающиеся клетки, в первую очередь опухолевые. Однако, под удар попадают и нормальные ткани, в которых активно происходят процессы клеточного деления. Из-за этого у пациентов возникают побочные эффекты. Опытные онкологи-химиотерапевты в клинике Медицина 24/7 знают, как их предотвратить, и как с ними справиться.

Обычно при немелкоклеточном раке легкого 4 стадии применяют комбинации из двух химиопрепаратов, один из которых относится к группе препаратов платины (цисплатин, карбоплатин). Химиотерапию проводят циклами: лекарство вводят в течение 1–3 дней, после чего делают перерыв, чтобы организм больного мог восстановиться. Продолжительность цикла, как правило, составляет 4–6 недель. Если организм пациента ослаблен, у него есть сопутствующие проблемы со здоровьем, врач может назначить только один химиопрепарат.

Лечение рака легкого 4 стадии с метастазами химиопрепаратами эффективно в течение некоторого времени, после чего в опухолевых клетках возникают новые мутации, и они становятся устойчивы к лекарству. В таком случае врач назначает новые комбинации химиотерапевтических средств, таргетную терапию, иммунотерапию.

Лучевая терапия

Лучевую терапию при раке легких 4 степени используют для борьбы с симптомами. Основные показания:

  • Метастатическое поражение костей, сопровождающееся сильными болями.
  • Легочное кровотечение.
  • Опухоль, которая перекрывает дыхательные пути и нарушает дыхание.
  • Метастазы в головном мозге, сопровождающиеся сильными головными болями и другими выраженными симптомами.

Чаще всего облучение проводится 5 дней в неделю в течение 5–7 недель. Процедура напоминает диагностическую рентгенографию, но продолжается дольше – несколько минут, и во время нее используют более высокие дозы рентгеновского излучения. Сеансы лучевой терапии безболезненны, но этот вид лечения, как и химиотерапия, может вызывать побочные эффекты.

Таргетная терапия

Таргетные препараты отличаются от химиопрепаратов тем, что каждый из них действует на определенную молекулу-мишень, необходимую для размножения и поддержания жизнедеятельности раковых клеток. В настоящее время таргетная терапия находит все более широкое применение для лечения запущенных злокачественных опухолей легких.

В настоящее время для лечения рака легкого 4 стадии применяют таргетные препараты следующих групп:

  • Блокаторы EGFR – рецептора эпидермального фактора роста. Этот белок встроен в мембрану клеток и при активации заставляет их быстро размножаться. В группу блокаторов EGFR входят: дакомитиниб, афатиниб, гефитиниб, эрлотиниб.
  • Блокаторы ALK – белка, который участвует в цепочке биохимических реакций, активирующих размножение клеток. Мутации в одноименном гене присутствуют в 5% случаев при немелкоклеточном раке легкого. К блокаторам ALK относят: кризотиниб, церитиниб, алектиниб, лорлатиниб, бригатиниб. Кризотиниб также эффективен против опухолевых клеток с мутацией в гене ROS
  • Блокаторы BRAF – белка, который участвует в регуляции размножения клеток. Применяют таргетные препараты дабрафениб, траметиниб.

Иммунотерапия рака легких 4 стадии

Иммунотерапия – относительно молодой и перспективный метод лечения рака легкого 4 стадии и ряда других злокачественных опухолей. Применяются препараты из группы ингибиторов контрольных точек.

В норме иммунная система сдерживает себя с помощью особых молекул (контрольных точек), чтобы не атаковать здоровые ткани организма. Опухолевые клетки используют эти молекулы, чтобы защититься от иммунной агрессии. Ингибиторы контрольных точек помогают активировать иммунитет и заставить его бороться с опухолью.

  • Ингибиторы PD-1 блокируют белок PD-1 на поверхности T-лимфоцитов, который подавляет их активацию. К этой группе относят пембролизумаб (Китруда) и ниволумаб (Опдиво).
  • Ингибиторы PD-L1 – белка, который связывается с белком PD-1 и активирует его. При раке легких применяют атезолизумаб (Тецентрик).


Выбор лечения при 4 стадии рака легких

Выбор терапии 4 стадии рака легких зависит от того, какие органы поражены злокачественным процессом, как много вторичных очагов, и какие они имеют размеры. Важно оценить общее состояние здоровья пациента, выяснить, есть ли у него сопутствующие заболевания, сможет ли он перенести те или иные виды лечения.

Если помимо основной опухоли имеется только один метастаз, потенциально пациента можно вылечить. Очаги удаляют хирургически или с помощью стереотаксической радиохирургии (гамма-нож, кибер-нож), после чего проводят лучевую терапию, химиотерапию.

К сожалению, такие ситуации встречаются редко. Чаще всего на момент постановки диагноза метастазов уже много, и их невозможно удалить.


Вопросами лечения рака желудка занимаются многочисленные лаборатории, ученые, врачи. И последние десятилетия намечается значительный прогресс в этом вопросе, заметный, правда, больше в теории, чем на практике. Для многих больных заявленные прогнозы все еще остаются не вполне благоприятными. Соответственно, на фоне того, что иммунотерапия при лечении различных видов рака, в том числе почки, молочной и предстательной железы все больше специалистов проявляют интерес к вопросам применения этого метода в лечении рака желудка.

Принципы иммунотерапии

Основная задача иммунной системы – различать “чужие” клетки и организмы и изолировать их от “своих”. Соответственно, иммунотерапия предполагает, что с раковыми клетками будет бороться сам иммунитет. Правда, для этого организму необходима определенная помощь. После того, как впервые была выдвинута подобная теория, далеко не все восприняли ее серьезно, некоторые ученые напрочь отвергали даже возможность проведения экспериментов в этой области. Но вскоре способность иммунитета самостоятельно бороться с раковыми клетками была доказана, теория была полностью подтверждена на практике стала неотъемлемой частью системы иммуноредактирования рака.

Весь процесс иммунного ответа условно делят на три фазы. Это фаза устранения, равновесия и избегания. На первом этапе рост клеток опухоли может привести к некоторым изменениям в окружающих зонах, в том числе и к их локальному повреждению. В это же время иммунная система секретирует цикотины и Ɣ-интерфероны и сдерживает процесс образования новых клеток опухоли. Следующий процесс – антигенпрезентирующие дендритные клетки приступают к поглощению опухолевых антигенов, тем самым активируя Т-лимфоциты, которые и отвечают за иммунный ответ.

Самым сложным и продолжительным этапов в иммуноредактировании является этап равновесия. В этой фазе все клетки имеют динамический баланс. Но, так как в это время наблюдается генетическая нестабильность при которой раковые клетки могут быть вполне устойчивыми, они выживают и приобретают резистентность, следствием чего является фаза избегания.

При изучении иммунотерапии значимым этапом был процесс выделения первого антигена опухоли, который бы распознавался Т-клетками. Для этого был клонирован ген MAGE, который, собственно, и кодирует антигены. Эти опыты и доказали саму возможность использования иммунотерапии для лечения рака, заставив клетки иммунной системы самостоятельно находить и уничтожать “чужие” клетки.

Вакцина против рака

Такая вакцина используется для того, чтобы активировать клетки иммунной системы, улучшить ее способности распознавать раковые клетки и уничтожать их, стимулируя опухолеспецифичные Т-лимфоциты. Весь процесс выглядит примерно следующим образом: используя антиген-презентирующие клетки Т-клетки распознают опухолевые антигены. Как правило, антигены имеют довольно специфические признаки, это пептиды, расположенные внутри клетки, но на поверхности клетки имеются молекулы, которые легко распознаются Т-клетками.

В процессе изучения этого вопроса были обследованы несколько тысяч опухолевых антигенов. Но особое внимание привлек именно ген MAGE, который впервые был обнаружен у больных меланомой. Но он может быть представлен в самых различны опухолях, а также на нормальных, здоровых клетках, где ген совершенно не проявляет себя. Остальные возможные антигены являются пептидами, которые возникли вследствие каких-либо мутаций, могут быть представлены антигенами дифференцировки, избыточной экспрессии и вирусные антигены.

При раке желудка MAGE экспрессируется в 38% случаев. При проведении доклинических исследований было выявлено, каким именно образом Helicobacter pilori осуществляет индуцирование экспрессии МАGE-3. Первые опыты проводились на модели рака желудка мышей. Как следствие – была получена регрессия опухоли. На следующем этапе ученые провели исследование на 22 пациентах, имеющих диагноз рак желудка. В этой фазе исследований использовались пептиды VEGF-R1 и VEGF-R2, которые применялись совместно с цисплатиной и S-1. Итоговый результат – частичная регрессия у 55% пациентов, увеличение общей выживаемости. Дополнительно в ходе исследований было выявлено, что опухолевые антигены, которые связаны с HER2/neu, могут значительно повлиять на развитие иммунотерапии и результативность вакцинации против рака.

Еще одним видом иммунотерапии является адоптивная иммунотерапия, при которой у больного выявляют опухолевые Т-клетки и культивируют их вне организма. Затем они возвращаются пациенту уже генетически модифицированные и в несколько увеличенном количестве. В качестве активированных киллеров используются различные типы клеток, среди которых имеются и лимфоциты, особенностью которых является инфильтрация опухолей.

В одном из последних исследований принимали участие 44 больных раком желудка. Для лечения использовались тумор-ассоциированные лимфоциты, в одном случае применялась химиотерапия, а в другом – нет. Более высокая общая выживаемость наблюдалась в группе, где тумор-ассоциированные лимфоциты использовались вместе с химиотерапией. Здесь же была проверена и теория использования цитокин-индуцированных киллеров, которые были обработаны in vitro. Здесь результат был более высокий, чем при использовании только химиотерапии. При этом отмечается, что большое значение имеет специфика обработки киллеров, благодаря чему значительно уменьшается количество побочных эффектов, которые возможны при применении иммунотерапии, в том числе и жизнеугрожающих последствий лечения.

Ингибиторы иммунных контрольных точек

Для того, чтобы снизить негативные последствия от применяемого лечения, требуется регулировать активность Т-клеток. Для этого в процесс лечения включены несколько контрольных точек, помогающих более явно и своевременно определить возможные проблемы. Ингибирующими рецепторами служат CTLA-4 и РD-1, они возникают на поверхности Т-клеток, где после активации они и передают негативный сигнал. Таким образом, осуществляется блокада этих антител, что влияет на активность самих Т-клеток, которые работают при большинстве разновидностей опухолей.

В геномных атласах рака не так давно были определены 4 опухолевых подтипа адекарциномы желудка:

  • позитивные по вирусу Эпштейна-Барр;
  • микросателлитные нестабильные;
  • геномно-стабильные;
  • с хромосомой нестабильности.

Использование подобной классификации значительно упрощает работу врача при выборе наиболее эффективного лечения. Так, подгруппа с вирусом Эпштейн-Барр, к которой относится около 15% больных раком желудка, имеет более высокую экспрессию РD-L1. Этот показатель сигнализирует о выраженном присутствии иммунных клеток, а, значит, применение ингибиторов иммунных контрольных точек будет вполне оправданным.

Тремелимумаб

Вторая фаза исследований проходила для 18 больных с раком желудка. В этом случае использовался тремелимумаб. Результат был не столь ожидаемым, но все же с положительной динамикой. Объективный ответ удалось получить лишь у 5% больных, медиана выживаемости в этом случае – 4,8 месяцев.
На основании проведенных исследований возникло предположение, что одновременное использование двух ингибиторов может обеспечить более высокий результат. В итоге был представлен новый препарат MEDI 4736, который является моноканальным антигеном IgG1. Его задача – связаться с РD-L1, препятствуя его соединению с РD-1 и СD-80. Данные, полученные на предварительном этапе, показали отличный результат, с высокой эффективностью препарата при большом количестве различных опухолей, среди которых имеется и рак желудка. На сегодня все еще продолжаются исследования MEDI 4736, используемого в качестве монотерапии и в связке с иммуномодуляторами.

Ниволумаб

Применение Ниволумаба обеспечило достаточно высокую эффективность лечения при многих видах опухоли. Это антитело является хорошим блокатором, который препятствует взаимодействию РD-1 и РD-L1. Этот препарат изначально был одобрен для лечения меланомы (нерезектабельной или метастатической), после прогрессирования при применении ипилимумабе. Несколько позже Ниволумаб одобрили и в качестве препарата для 2-й линии лечения рака легкого. Как показали исследования, Ниволумаб оказался более эффективным по сравнению с доцетакселом при плоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого.

Сейчас активно проводятся исследования по применению ниволумаба в качестве самостоятельного препарата или его использование комплексного применения при лечении рака желудка. Первые полученные данные показали, что использование двойной блокады РD-1 и СТLА-4 обеспечивало повышенный выброс цитокинов и приводило к увеличению пролиферации определенных Т-клеток по сравнению с блокадой лишь одного из рецепторов. Соответственно, такие показатели привели к новым этапам исследования, где ниволумаб может использоваться в монотерапии или в комплексе с ипилимумабом при лечении метастатического рака желудка, мелкоклеточного рака легкого и некоторых других видов опухолей.

Пембролизумаб

Еще один из эффективных препаратов для лечения рака – пембролизумаб. Он является гуманизированным моноклональным IgG4 антителом, роль которого – блокировать совместную работу PD-1 с PD-L1 и PD-L2. На этапе исследований этот препарат показал достаточно высокие результаты. У 135 пациентов с метастатической меланомой общий ответ составил 26%,. К тому же, как показали лабораторные исследования применение пембролизумаба имеет управляемый профиль токсичности. В связи с вышеперечисленным, FDA одобрило пембролизумаб как средство для лечения меланомы. После этого были проведены исследования по применению препарата для лечения больных раком желудка. Исследования проводились среди 165 пациентов. Среди них 65 человек были PD-L1 позитивными, больше половины из них (39 человек) каждые 2 недели получали лечение в виде пембролизумаба. И у 41% в итоге отмечается уменьшение опухоли. При этом было проедено некоторое разделение на азиатскую и неазиатскую группы.

Результат азиатской популяции – 32%, неазиатской – 30%. ПО заверению самих больных и их врачей, пациенты достаточно легко перенесли лечение. Важным фактором в этом случае послужило то, что каждый из них предварительно также проходил различные этапы избавления от раковой опухоли, и, как правило, такое лечение было достаточно серьезным.

Подводя итоги

На данный момент иммунотерапия является одним из основных методов лечения многих видов рака. Несмотря на то, что первые прогнозы были вовсе не оптимистичными, результаты проведенных исследований позволили смело заявлять о том, что именно такой метод лечения может стать передовым. Особенно это касается меланомы, где особо отмечено улучшение выживаемости. А вот лечение рака желудку требует дополнительного изучения, проведения лабораторных исследований, тестирований на различных группах и в различных условиях. К тому же, изучение этого вопроса могло бы помочь в выявлении тех биомаркеров, которые были бы максимально эффективны при использовании иммунотерапии. В этом случае возможно увеличение числа пациентов с положительным результатом от применяемого лечения. К тому же, этот метод поможет выявить больных, у которых более вероятно развитие токсичности, а, значит, определить экономическую выгоду от применяемого лечения будет намного проще.

Дурвалумаб в комбинации с этопозидом и цисплатином или карбоплатином продемонстрировал высокую эффективность в терапии первой линии терапии распространенного мелкоклеточного рака легкого, в том числе у пациентов с метастатическим поражением головного мозга

На долю мелкоклеточного рака легкого (МРЛ) приходится около 15% всех случаев рака легкого [1]. МРЛ является эпителиальной нейроэндокринной опухолью высокой степени злокачественности и характеризуется крайне агрессивным течением и плохим прогнозом: на момент постановки диагноза 60-70% пациентов имеют отдаленные метастазы, а медиана общей выживаемости в этом случае при отсутствии лечения не превышает 2-4 месяцев [2,3]. Стандартом первой линии терапии МРЛ на протяжении последних нескольких десятилетий являлись платиносодержащие режимы химиотерапии в комбинации с этопозидом. Однако несмотря на первоначальную высокую чувствительность к химиотерапии (ХТ) у подавляющего большинства пациентов с распространенным МРЛ в ближайшие сроки после прекращения химиотерапии отмечается прогрессирование заболевания, а медиана продолжительности жизни при применении таких режимов составляет 9-11 месяцев [3,4].

В настоящее время подходы к терапии МРЛ начинают меняться – применение ингибиторов контрольных точек иммунного ответа в первой линии терапии позволило увеличить продолжительность жизни пациентов с распространенным МРЛ, впервые медиана общей выживаемости превысила 1 год [5].

В рамках конгресса ASCO 2020 были представлены результаты финального анализа общей выживаемости в исследовании III фазы CASPIAN, которые подтвердили эффективность дурвалумаба (моноклонального антитела PD-L1) в комбинации с этопозидом и карбоплатином или цисплатином (ЕР) в качестве первой линии терапии распространенного МРЛ. Добавление дурвалумаба к ЕР привело к значимому улучшению общей выживаемости (ОВ): медиана ОВ составила 12,9 мес. в группе дурвалумаб + ЕР по сравнению с 10,5 мес. в группе ЕР (ОР=0,75; 95% ДИ 0,62-0,91; р=0,0032). Через 24 месяца оставались живы 22,2% пациентов в группе дурвалумаб + ЕР и 14,4% – в группе ЕР [6].

Выживаемость без прогрессирования через 24 месяца составила 11% в группе дурвалумаб + ЕР по сравнению с 2,9% в группе ЕР. Частота подтвержденного объективного ответа также была на 10% выше в группе дурвалумаб + ЕР (68%) по сравнению с ЕР (58%). Ответ на лечение сохранялся на протяжении 24 месяцев у 13,5% пациентов, получавших дурвалумаб + ЕР, и только у 3,9% пациентов в группе ЕР [6].

Также на конгрессе ASCO были представлены результаты подгруппового анализа, в котором оценивалась эффективность комбинации дурвалумаб + ЕР у пациентов с метастатическим поражением головного мозга. На момент включения в исследование наличие метастазов в головном мозге было подтверждено у 28 из 268 (10,4%) пациентов в группе дурвалумаб + ЕР и у 27 из 269 (10,0%) пациентов в группе ЕР. Преимущество комбинации дурвалумаб + ЕР по сравнению с ЕР в отношении общей выживаемости было продемонстрировано как для пациентов с метастазами в головном мозге, так и для пациентов без метастатического поражения головного мозга на момент включения в исследование (ОР=0,73 [95% ДИ 0,42-1,29] и ОР=0,78 [95% ДИ 0,64-0,95]). Аналогичные результаты были получены и в отношении ВБП независимо от наличия метастазов в головной мозг (ОР=0,73 [95% ДИ 0,42-1,29] и ОР=0,78 [95% ДИ 0,64-0,95]). Частота развития метастазов в головном мозге при первом прогрессировании у пациентов без исходного поражения головного мозга была сопоставимой среди получавших дурвалумаб + ЕР и только ЕР (8,3% и 9,5% соответственно), несмотря на то, что в группе ЕР почти 8% пациентов получили профилактическое облучение головного мозга [7].

По результатам анализа данных второй экспериментальной группы исследования CASPIAN при добавлении тремелимумаба (моноклонального антитела к CTLA-4) к дурвалумабу и ЕР отмечалась тенденция к улучшению ОВ по сравнению с группой ЕР, однако эти различия не были статистически значимыми (ОР=0,82; 95% ДИ 0,68-1,00; p=0,0451 [для подтверждения статистической значимости требовалось значение p≤0,0418]) [6].

Безопасность и переносимость комбинации дурвалумаб + ЕР соответствовала известным профилям безопасности препаратов. Нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести наблюдались у 62,3% пациентов в группе дурвалумаб + ЕР и у 62,8% – в группе только ЕР [6].

Применение дурвалумаба в сочетании с EP положительно сказалось на качестве жизни пациентов и на увеличении времени до появления основных симптомов болезни [6].

Результаты анализов исследования CASPIAN, представленные на конгрессе ASCO 2020, продемонстрировали устойчивое улучшение общей выживаемости при добавлении дурвалумаба к стандартному режиму ЕР, в том числе и для пациентов с метастатическим поражением головного мозга, и снова подтвердили, что комбинированные режимы иммунохимиотерапии с применением ингибиторов PD-L1 должны стать новым стандартом терапии распространенного МРЛ. Использование данного подхода в широкой клинической практике улучшит результаты лечения пациентов с распространенным МРЛ без значительного увеличения токсичности.

Рак легкого является лидирующей причиной заболеваемости и смертности среди злокачественных новообразований. Согласно данным мировой статистики, более 2 млн человек ежегодно заболевают и более 1 млн 760 тыс. погибают от данной патологии. В структуре заболеваемости рак легкого делит первое место с раком молочной железы, а по смертности устойчиво опережает другие нозологии практически в два раза.

Возможности терапии распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) ограниченны. До недавнего времени существовало только две стратегии терапии НМРЛ: химиотерапия (ХТ) и таргетная терапия. Однако химиотерапия еще в начале 2000-х гг. достигла предела своей эффективности: на всю группу больных одногодичная выживаемость составляла 30–40%, а два года переживали только 10–15% пациентов. Важным достижением в лечении распространенного НМРЛ явилось открытие драйверных мутаций и разработка таргетных препаратов, однако в количественном отношении доля таких пациентов невелика и подавляющее большинство больных в европейской популяции не имеет мишеней, пригодных для проведения таргетной терапии. Очевидно, что неудовлетворительные результаты лечения НМРЛ без драйверных мутаций требовали разработки принципиально нового лечебного подхода.

Может ли иммунотерапия вытеснить химиотерапию из схем лечения НМРЛ?

Как все начиналось

KEYNOTE-001. Первое крупное исследование пембролизумаба было посвящено оценке противоопухолевой активности в группах c различным уровнем экспрессии PD-L1.

Анализ данных частоты объективного ответа (ЧОО) на иммунотерапию в зависимости от уровня экспрессии PD-L1 выявил совершенно четкую закономерность – чем выше уровень экспрессии PD-L1, тем выше частота объективного ответа. Максимального уровня ЧОО достигла при уровне экспрессии 75–100%, а у больных в группе без экспрессии PD-L1 объективный ответ наблюдался чуть более чем в 8% случаев. Таким образом, основными итогами данного исследования явились подтверждение эффективности пембролизумаба в терапии пациентов с НМРЛ и доказательство значения экспрессии PD-L1 в качестве биомаркера – предиктора эффективности.

После успеха KEYNOTE-001 исследование пембролизумаба продолжилось в первой и второй линиях лечения НМРЛ с учетом уровня экспрессии PD-L1. Для второй линии терапии был выбран пороговый уровень PD-L1 ≥ 1%, для первой – ≥ 50%.Необходимо отметить, что такое решение оказалось чрезвычайно важным. Благодаря использованию биомаркера удалось выделить группы пациентов, для которых терапия пембролизумабом является максимально эффективной.

Обновленные результаты исследования KEYNOTE-001 докладывались на ежегодных конгрессах ASCO 2016–2018 гг. Сегодня доступны результаты четырехлетней общей выживаемости (ОВ). В подгруппе пациентов, ранее получавших терапию, при PD-L1 ≥ 50% ОВ составила 24,8%, при PD-L1 ≥ 1% – 15,6%. Эти результаты подтверждают возможность достижения длительного контроля заболевания при распространенном НМРЛ.

Первая линия лечения НМРЛ: монотерапия

KEYNOTE-024. Исследование рассматривало пембролизумаб в монорежиме в сравнении с химиотерапией у больных НМРЛ с высокой экспрессией PD-L1 (≥ 50%).

В данное исследование включались пациенты без драйверных мутаций с высоким уровнем экспрессии PD-L1 (50% и более) с любым гистологическим типом. По выбору врача больные были рандомизированы в группу монотерапии пембролизумабом, который назначали в дозе 200 мг каждые три недели до признаков прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности, и в группу химиотерапии на основе препаратов платины каждые три недели, 4–6 циклов лечения. В случае прогрессирования заболевания при химиотерапии больным разрешался переход на терапию пембролизумабом во второй линии лечения. Первые результаты показали, что назначение пембролизумаба у пациентов с высоким уровнем экспрессии PD-L1 достоверно увеличивает ОВ, выживаемость без прогрессирования (ВБП), а также частоту и длительность объективного ответа (ОО). Медиана ВБП для пембролизумаба оказалась достоверно больше и составила 10,3 месяца по сравнению с 6 месяцами в группе химиотерапии. Относительный риск (ОР) для ВБП – 0,50, что соответствует достоверному снижению риска прогрессирования и смерти на 50% при назначении пембролизумаба по сравнению со стандартной химиотерапией.

При анализе двухлетних данных подтверждено существенное преимущество иммунотерапии перед химиотерапией. Медиана ОВ при применении пембролизумаба составила 30 месяцев, тогда как на фоне применения химиотерапии она была более чем в два раза короче (всего 14,2 месяца), несмотря на кроссовер (то есть перевод больных группы контроля на иммунотерапию после прогрессирования болезни) – 62%.

Важная особенность иммунотерапии – длительное сохранение ОО и влияние его на продолжительность жизни. Следует отметить, что ОО в подавляющем большинстве случаев регистрируется уже при первом контрольном обследовании и сохраняется длительно.

Иммунотерапия обладает благоприятным профилем безопасности – по частоте нежелательных явлений (НЯ) она имеет значительные преимущества по сравнению с химиотерапией. НЯ 3–4-й степени при использовании химиотерапии регистрируются в два раза чаще, чем при лечении пембролизумабом. Кроме этого, они приводят к отмене химиотерапии чаще, чем к отмене иммунотерапии.

Таким образом, в первой линии лечения НМРЛ у пациентов с высокой экспрессией PD-L1 пембролизумаб продемонстрировал впечатляющие преимущества перед химиотерапией по всем оцениваемым показателям эффективности и достоверно увеличил продолжительность жизни, ВБП, частоту и продолжительность ОО, а также улучшил качество жизни на фоне меньшей токсичности. В результате пембролизумаб стал новым стандартом первой линии терапии распространенного НМРЛ (неплоскоклеточный и плоскоклеточный подтипы) у пациентов с экспрессией PD-L1 ≥ 50%.

KEYNOTE-042. Данное исследование также было посвящено сравнению лечения пембролизумабом с двухкомпонентной химиотерапией на основе препаратов платины, однако в него включались пациенты с распространенным НМРЛ с уровнем экспрессии PD-L1 от 1% и любым гистологическим типом, без мутации EGFR и транслокации ALK.

Главной целью исследования была оценка общей выживаемости в подгруппах с уровнем экспрессии PD-L1 ≥ 1%, ≥ 20%, ≥ 50%. Полученные результаты подтвердили, что пациенты во всех подгруппах имели выигрыш в ОВ по сравнению с химиотерапией. Медиана ОВ увеличивалась с увеличением уровня экспрессии PD-L1. Надо также отметить длительность ОО при лечении пембролизумабом. Если ответ был зарегистрирован, то он длился в два раза дольше, чем на химиотерапию. Эффект воспроизводился как в группе с экспрессией PD-L1 ≥ 50%, так и в группе с относительно низким уровнем экспрессии (1–49%). Длительность ответа на лечение пембролизумабом составила 17,4 месяца, а в группе химиотерапии она была в два раза короче – 8,3 месяца. Для всей когорты пациентов пембролизумаб достоверно увеличил продолжительность жизни. Основываясь на данных исследований KEYNOTE-024 и KEYNOTE-042, пембролизумаб зарегистрирован в РФ в монотерапии первой линии распространенного НМРЛ при экспрессии PD-L1 от 1%.

В этой же популяции больных проводилось исследование Checkmate-026 по сравнению эффективности ниволумаба и химиотерапии. Пороговым значением был принят уровень экспрессии PD-L1 ≥ 5%, однако исследование не оказалось успешным. Ниволумаб не показал преимущества по сравнению с химиотерапией ни по ВБП, ни по ОВ при применении в первой линии лечения НМРЛ.

Первая линия лечения НМРЛ: комбинированная терапия

Что делать в случае, если у больного отсутствует экспрессия PD-L1 или врач не может получить достоверные результаты исследования – например, нет лаборатории рядом? Ответ на этот вопрос смогли предоставить исследования пембролизумаба в комбинации с химиотерапией.

KEYNOTE-021G. В данное исследование включались пациенты с неплоскоклеточным НМРЛ без драйверных мутаций EGFR и ALK, которые получали химио­терапию или пембролизумаб в комбинации с химиотерапией.

Основной задачей исследования являлось тестирование гипотезы об эффективности комбинированного химиоиммунотерапевтического подхода.
Благодаря добавлению пембролизумаба к химиотерапии в первой линии лечения неплоскоклеточного НМРЛ достоверно увеличились ВБП (снижение риска прогрессирования или смерти на 46%) и продолжительность жизни больных. Кроме этого, добавление пембролизумаба почти в два раза увеличило частоту объективного ответа, что имеет особую важность для больных с распространенным НМРЛ в связи с высокой тяжестью симптомов заболевания.

Таким образом, по данным исследования KEYNOTE-021G, добавление пембролизумаба к платиновой комбинации в первой линии терапии неплоскоклеточного НМРЛ достоверно увеличило все оцениваемые показатели эффективности, включая ЧОО, ВБП и ОВ, вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1.

KEYNOTE-189. Такие же впечатляющие результаты применения комбинированной стратегии химио- и иммунотерапии были получены в более крупном исследовании III фазы KEYNOTE-189, где оценили эффективность добавления пембролизумаба к платиновой комбинации в первой линии терапии неплоскоклеточного НМРЛ без драйверных мутаций EGFR и транслокации ALK с любым уровнем экспрессии PD-L1.

Добавление пембролизумаба к стандартной химиотерапии первой линии достоверно увеличило продолжительность жизни больных неплоскоклеточным НМРЛ, обеспечив снижение риска смерти на 51%. При медиане времени наблюдения 10,5 месяца медиана ОВ в группе пембролизумаба в комбинации с ХТ не достигнута и через год живы 69,2% пациентов, тогда как в группе химиотерапии медиана ОВ составила 11,3 месяца и через год живы только 49,4% больных.

Улучшение ОВ при добавлении пембролизумаба к химиотерапии было отмечено во всех подгруппах пациентов независимо от возраста, пола, статуса ECOG, курения, наличия метастазов в головной мозг, используемого производного платины, а также экспрессии PD-L1. Максимальное преимущество в улучшении ОВ было зарегистрировано в группе пациентов с высокой экспрессией PD-L1 (50% и более), однако для данной категории пациентов пембролизумаб может быть назначен в монотерапии без существенной потери в эффективности.

Применение комбинированного режима с пембролизумабом привело также к достоверному увеличению ВБП со снижением риска прогрессирования и смерти на 48%. Медиана ВБП составила 8,8 против 4,9 месяца для пембролизумаба с ХТ и только ХТ соответственно, при этом в группе пембролизумаба с ХТ через год живы без прогрессирования болезни в два раза больше пациентов (34,1 против 17,3%).

ЧОО в группе пембролизумаба с ХТ также была значительно выше и достигла 47,6% по сравнению с достаточно стандартным для химиотерапии показателем ЧОО – 18,9%.

Существенных различий в отношении общей частоты НЯ, а также побочных эффектов 3–4-й степени не было зарегистрировано. Частота иммуноопосредованных НЯ в группе пембролизумаба с ХТ составила 22,7%, из них 3–4-й степени – 13,4%.

Таким образом, добавление пембролизумаба к платиновому дуплету в первой линии терапии неплоскоклеточного НМРЛ достоверно увеличивает все показатели эффективности, включая продолжительность жизни, ВБП и ОО, а выигрыш от такой комбинированной стратегии регистрируется во всех подгруппах пациентов вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1.

KEYNOTE-407. В данном исследовании сравнивали пембролизумаб в комбинации с ХТ и только химиотерапию в первой линии лечения плоскоклеточного НМРЛ у пациентов с любой экспрессией PD-L1. Допускалось включение пациентов со стабильными метастазами в головной мозг.

Добавление пембролизумаба к ХТ в первой линии достоверно увеличило продолжительность жизни больных плоскоклеточным НМРЛ: медиана ОВ составила 15,9 против 11,3 месяца в группах пембролизумаба с ХТ и ХТ соответственно. Преимущество в улучшении ОВ регистрировалось во всех подгруппах независимо от возраста, пола, общего состояния и уровня экспрессии PD-L1. ВБП была также достоверно выше в группе химиоиммунотерапии по сравнению с химиотерапией: медианы составили 6,4 и 4,8 месяца соответственно (ОР 0,56, что свидетельствует об уменьшении риска прогрессирования или смерти на 44%). Комбинация пембролизумаба с химиотерапией в 1,5 раза увеличила вероятность достижения объективного ответа – ЧОО 57,9% против 38,4% при применении ХТ. Как и в предыдущих исследованиях, не было отмечено существенных различий в общей частоте НЯ в группах пембролизумаба с химиотерапией и химиотерапии соответственно.

Добавление пембролизумаба к платиновой комбинации в первой линии терапии плоскоклеточного НМРЛ достоверно увеличивает все показатели эффективности, включая продолжительность жизни, ВБП и ОО, вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1.

Вывод

Таким образом, алгоритм лекарственной терапии первой линии лечения НМРЛ выглядит следующим образом:

  • при наличии драйверной мутации оптимальным выбором остается таргетная терапия;
  • в случае наличия экспрессии PD-L1 > 50% наилучшим выбором является монотерапия пембролизумабом;
  • во всех остальных случаях рекомендуется использовать пембролизумаб в комбинации с химиотерапией или атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом и химиотерапией при неплоскоклеточном НМРЛ.

Вторая линия терапии НМРЛ

До недавнего времени в случае прогрессирования заболевания после первой линии терапии НМРЛ у пациента была единственная альтернатива – химиотерапия, эффективность которой невысока: доцетаксел практически не отличается по эффективности от наилучшей поддерживающей терапии, а добавление нинтеданиба или бевацизумаба способно увеличить медиану продолжительности жизни у таких больных лишь до 10–12 месяцев. Сегодня в случае прогрессирования заболевания у пациентов появилась альтернатива в виде иммунотерапии.

Так, назначение пембролизумаба во второй линии лечения у пациентов с наличием экспрессии PD-L1 (от 1%) достоверно увеличивает общую выживаемость по сравнению с доцетакселом: по данным исследования KEYNOTE-010, 23% пациентов живут три года и более. При этом в случае прогрессирования заболевания существует возможность повторного назначения пембролизумаба. Анализ результатов продемонстрировал, что при таком назначении препарата частичного ответа достигают 43% больных, стабилизации – 36%.


Таким образом, применение пембролизумаба у пациентов с PD-L1-позитивным (≥ 1%) НМРЛ, прогрессирующим после платиносодержащей химиотерапии, продемонстрировало впечатляющие преимущества в улучшении ОВ и уровня объективных ответов.

Заключение

За последние два года в терапии НМРЛ без активирующих мутаций произошел настоящий переворот, связанный с появлением нового класса иммуноонкологических препаратов – анти-PD-1/анти-PD-L1 моноклональных антител (МКА), которые относятся к ингибиторам контрольных точек иммунитета.

На сегодняшний день наиболее успешным представителем нового класса, продемонстрировавшим впечатляющие успехи как в первой, так и во второй линии терапии НМРЛ, является пембролизумаб – анти-PD1 МКА. Пембролизумаб может применяться у всех пациентов с распространенным НМРЛ вне зависимости от уровня экспрессии PD-L1 и гистологического типа опухоли в случае отсутствия драйверных мутаций. При этом пембролизумаб остается единственным препаратом, одобренным для лечения пациентов с НМРЛ в монорежиме в случае наличия экспрессии PD-L1 (≥ 1%). Необходимо отдельно отметить, что такой персонализированный подход принципиально улучшил результаты лечения больных с НМРЛ за счет оптимизации соотношения пользы и риска развития НЯ.

Пембролизумаб включен во все международные рекомендации как в первой, так и второй линии терапии, а оценка экспрессии PD-L1 рекомендована для всех пациентов с впервые выявленным НМРЛ. Таким образом, можно говорить о существенном уменьшении роли химиотерапии.

Читайте также: