Современные представления о биологической сущности опухолей

Опухоли лица, челюстей, органов полости рта и шеи составляют, более 13% от всех других хирургических стоматологических заболеваний, имеют своеобразное течение, связанное с близким расположением жизненно важных органов, наличием зубов и пр., часто вызывают функциональные и косметические нарушения, а также могут привести к смертельному исходу.

Новообразования ЧЛО весьма многообразны, что связано с формированием органов лица и полости рта из различных тканевых структур. Здесь развиваются органоспецифические опухоли, которые исходят из тканей, характерных для данной области — одонтогенной, железистой (из слюнных желез), многослойного плоского эпителия слизистой оболочки полости рта, и органонеспецифические опухоли, возникающие из различных, не специфических структур этой локализации (мягкие или костные ткани, кожа).

Опухолевые заболевания представляют собой широко распространенной в природе патологию, характеризующуюся безудержным и относительно автономным ростом и делением клеток в очаге заболевания. Рост опухоли происходит непосредственно из первичного зачатка опухолевой ткани без вовлечения в процесс окружающих клеток. При озлокачествлении клетка передает свои свойства и способность к росту всем последующим поколениям клеток. При этом отмечается мета- или анаплазия тканей, инфильтративный рост опухоли и возможность метастазирования.

Если же злокачественная опухоль исходит из эпителиальной и соединительной ткани, ее называют карциносаркомой.

От истинных опухолей необходимо отличать образования, которые лишь симптомом припухлости, выпячиванием, деформацией органа напоминают истинную неоплазму, а по своей сути являются проявлением воспалительного процесса, кистообразования, гематом и т. п.

Классификация опухолей челюстно-лицевой области

По заданию Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) специальным комитетом разработаны Международные гистологические классификации опухолей головы и шеи. Эти классификации предусматривают деление всех опухолей по их клиническому признаку на доброкачественные и злокачественные, а по гистогенезу на следующие группы:

I - эпителиальные опухоли;

II - опухоли мягких тканей;

III - опухоли костей и хрящей;

IV - опухоли лимфоидной и кроветворной системы;

V - опухоли смешанного генеза;

VI - вторичные опухоли;

VII - неклассифицируемые опухоли;

VIII - опухолеподобные состояния.

А. И. Пачес (1983) справедливо делит все опухоли на доброкачественные, промежуточные (местно-деструктирующие) и злокачественные.

Основные особенности доброкачественных и злокачественных опухолей

Доброкачественные опухоли отличаются от злокачественных следующим:

1). Некоторые из них бывают врожденными, т. к. являются следствием пороков развития

2). Растут медленно, достаточно четко отграничены от окружающих здоровых тканей, иногда имеют капсулу.

3). Если локализуются в мягких тканях, то длительно сохраняют подвижность.

4). Как правило, не дают метастазов.

5). Гистологически имеют однородное строение, обладают тканевым атипизмом.

6). Способны озлокачествляться, при этом могут иметь один или несколько злокачественных аналогов

Основные особенности злокачественных опухолей:

1). В опухоли прогрессируют процессы анаплазии - образуются все менее и менее дифференцированной ткани. Чем больше выражена анаплазия, тем более выражена злокачественность опухоли.

2). Каждая анаплазированная (недифференцированная) клетка наследует свои свойства следующим поколениям; при этом в каждой новой популяции степень анаплазии нарастает.

3). Чем более выражена в опухоли дедифференциация, тем быстрее опухоль нарастает, тем больше становится ее масса

4). Опухоль способна давать метастазы и прорастать в соседние ткани; четкой границы между злокачественной опухолью и окружающими здоровыми тканями проследить невозможно.

Опухоли, опухолеподобные образования. Классификация, принципы классификации ВОЗ. Современные представления о биологической сущности опухолей. Теории канцерогенеза.

Классификация опухолей челюстно-лицевой области

I - эпителиальные опухоли;

II - опухоли мягких тканей;

III - опухоли костей и хрящей;

IV - опухоли лимфоидной и кроветворной системы;

V - опухоли смешанного генеза;

VI - вторичные опухоли;

VII - неклассифицируемые опухоли;

VIII - опухолеподобные состояния.

Основные особенности доброкачественных и злокачественных опухолей

Доброкачественные опухоли отличаются от злокачественных следующим:

1). Некоторые из них бывают врожденными, т. к. являются следствием пороков развития

2). Растут медленно, достаточно четко отграничены от окружающих здоровых тканей, иногда имеют капсулу.

3). Если локализуются в мягких тканях, то длительно сохраняют подвижность.

4). Как правило, не дают метастазов.

5). Гистологически имеют однородное строение, обладают тканевым атипизмом.

6). Способны озлокачествляться, при этом могут иметь один или несколько злокачественных аналогов

Основные особенности злокачественных опухолей:

Теории канцерогенеза.

Существует несколько теорий возникновения новообразований; сущность их сводится к следующему:

1). Теория раздражения (выдвинутая в 1863 г. Р. Вирховым): опухоли возникают вследствие длительного хронического раздражения (механического, химического, термического, эндокринного, нейрогенного и т. д.); примеры: развитие рака верхней челюсти под влиянием зубных протезов и их кламмеров или хронического гайморита; развитие рака челюсти на почве длительно протекающего хронического банального остеомиелита или гранулирующего периодонтита, актиномикоза, туберкулеза и т. д.

2). Эмбриональная теория Конгейма: опухоли возникают из зародышевых клеток или их скопления, которые могут развиваться (в различных участках эмбриона) в избыточном количестве, в большем, чем нужно для постройки части органа. Некоторые оставшиеся неупотребленными клетки могут со временем превратиться в источник опухолевого роста. Происходит это под влиянием внутренних или внешних раздражающих факторов. Примеры: развитие рака из слюнной железы, расположенной случайно в толще одной из миндалин; развитие рака челюсти из эпителиальных клеток Маляссэ.

3). Инфекционно-вирусогенетическая теория. Она поэтапно разрабатывалась П. И. Кубасовым (1889), Д. И. Ивановским (1892), К. Rous (1911), R. Shope (1933), F. Bitther (1936) и др. К настоящему времени описано уже свыше ста вирусов, являющихся бесспорно онкогенными (способными вызвать опухоли у различных животных). Они делятся на две группы: содержащие РНК и содержащие ДНК.

1) способны стимулировать рост клеток, в которых они размножаются;

2) обладают некоторым тропизмом к определенным тканям, например — эпителию;

3) оставаясь в латентном состоянии, действуют синергически (совместно) с канцерогенными веществами, вызывая наиболее злокачественные опухоли;

4) внедряясь в клетку, онковирус изменяет ее генетически, чем и обусловливается его онкогенность.

Каждая из перечисленных теорий в определенной мере объясняет этиологию и патогенез онкообразований; однако, эта проблема еще окончательно не решена. Вероятнее всего онкологический процесс полиэтиологичен и поэтому нуждается в дальнейшем изучении.

Канцерогенные вещества

Химические и биологические вещества, способные вызвать злокачественное новообразование, называют канцерогенными. Канцерогены можно разделить на химические, физические, биологические; к числу химических канцерогенов относят вещества органического происхождения (полициклические углеводороды), неорганического происхождения (мышьяк, хроматы), а также эндогенные вещества (желчные кислоты, гормоны). К серии физических канцерогенных факторов относят: все виды лучей ионизирующего излучения, ультрафиолетовые лучи (например, солнечная радиация), хроническую и однократную травму (ушибы, отморожения, ожоги). К биологическим канцерогенам относятся различного рода вирусы.

Канцерогены, воздействуя на органы и ткани человека, способны вызвать доброкачественные и злокачественные опухоли спустя определенный латентный период, продолжительность которого зависит от химического строения канцерогена, способов его введения, чувствительности и др. факторов.

Механизм действия канцерогенов изучен недостаточно, однако есть основания предполагать, что они, соединяясь с белками, нарушают обмен веществ в зоне приложения и во всем организме; особенно страдают структуры РНК и ДНК. Доказательством их общетоксического действия является то, что опухоль может возникнуть не только в месте приложения канцерогена, но и в отдаленных участках организма.

Значительную роль играют эндогенные (вырабатываемые в организме) канцерогены — стероидные гормоны, витамины группы Д, желчные кислоты, близко примыкающие по своему химическому строению к полициклическим углеводородам. Циркулирующие в организме различные гормоны обладают одним общим свойством: они могут возбуждать пролиферативные реакции во всех тканях; например, при раке внутренних органон и молочной железы в эндокринных органах происходит ряд морфологических нарушений (в щитовидной и половых железах, в гипофизе, поджелудочной железе, надпочечниках). Это влечет за собой нарушение внутритканевого обмена, усиление регенераторных процессов и в итоге — возникновение рака, в том числе рака полости рта, лица, челюстей.

Наиболее обобщенной, полной и систематизированной классификацией предраков слизистой оболочки полости рта и красной каймы губ является классификация, предложенная А. Л. Машкиллейсоном (1970):

КЛАССИФИКАЦИЯ ИЗМЕНЕНИЙ СЛИЗИСТОЙ ОБОЛОЧКИ РТА И КРАСНОЙ КАЙМЫ ГУБ.

I. Облигатные предраковые заболевания.

1. Болезнь Боуэна.

2. Бородавчатый предрак красной каймы губ.

3. Абразивный преканцерозный хейлит Манганотти.

4. Ограниченный предраковый гиперкератоз красной каймы губ.

5. Хронические язвы слизистой оболочки и красной каймы губ.

В первой статье было подчеркнуто, что важнейшими признаками, характеризующими опухоль, являются органная, тканевая и клеточная катаплазия, инвазивный и беспредельный рост, метастазироваине. Выдвигается ряд обоснованных в той или иной степени фактическими данными предположений, в которых делаются попытки объяснить причину этих кардинальных свойств опухоли.

Еще Н. Н. Петров (1910) писал, что "опухоли могут быть названы болезнью внутриклеточного обмена: в основе их лежат тончайшие уклонения биохимической организации тканей н клеток".

X. Рибберт полагал, что опухолевая клетка образуется в результате освобождения от нормальных анатомо-физиологических связей н изменения взаимоотношений зачатка опухоли и окружающей нормальной ткани. По его мнению, опухолевой клетки, как таковой, не существует, важны нарушенные связи.

Эти две концепции, предложенные в начале XX века, отражают возможную роль в возникновении опухолевой клетки как внутриклеточных изменений, так и окружающей мнкросреды и фактически продолжают до сих пор дискутироваться, но на современном уровне.

Новое звучание приобрела вирусно-генетическая теория Л. А. Зильбера (1962, 1975). Серьезное значение придается изменениям поверхностных мембран в опухолевых клетках, нх цитоскелета и межклеточного матрикса н вытекающим отсюда нарушениям взаимодействия клеток друг с другом, с подлежащим субстратом, с локальной средой (мнкроокружением), с экзогенными и эндогенными факторами роста.

Новую страницу в изучении опухолевых клеток открыли молекулярно-генетические исследования, связанные с обнаружением протоонкогенов, онкогенов и онкобелков.

Впервые онкогены были обнаружены в начале 70-х годов в составе ретровируса саркомы Рауса цыплят. Как известно, у ретровирусов генетическим материалом является не ДНК, а РНК. на которой после проникновения вируса в клетку в процессе обратной транскрипции синтезируется ДНК. Онкоген ретровируса саркомы Рауса получил название src, другие онкогены также получают трехбуквенное название. Вскоре был выделен белок, кодируемый геном src, названный p60src, так как его молекулярная масса равна 60 000 По этому принципу обозначают и белки, кодируемые другими онкогенами. В последующих работах было установлено, что во всех нормальных клетках здоровых цыплят в составе определенных хромосом имеется почти точная копия онкогена src, получившая название протооикогена. По-видимому, в процессе эволюции протоонкогены животных клеток включились в состав ретровирусов и по каким-то причинам стали онкогенами.

В настоящее время выделено около 40 онкогенов из различных ретровирусов, для каждого из них найдены соответствующие протоонкогены в хромосомах клеток животных, в которых развивается данный вирус, все эти онкогены кодируют синтез онкобелков, подобных или очень близких соответствующим нормальным белкам и кодируемых аналогичными протоонкогенами.

Онкогены выделены из клеток различных опухолей человека, в соответствующих нормальных клетках человека найдены протоонкогены — почти точные копии онкогенов, идентифицированы онкобелки, кодируемые этими онкогенами, и белки, кодируемые протоонкогенами.

Все онкогены изолированы, клонированы, определена их природа и конкретная химическая структура число и последовательность нуклеотидов, точная локализация в тех или иных хромосомах. Изолированные онкогены, будучи введены в нормальные клетки в культуре по механизму трансфек-цни, трансформируют их в раковые.

Онкогены (соответственно и протоонкогены) — это, по-видимому, близкая группа генов н не очень большая. Из общего набора генов человека, а их около 30 000, протоонкогенамн, вероятно, являются менее 100.

Протоонкогены крайне консервативны, например, протоонкоген src есть не только у всех позвоночных животных, но и у дрозофилы, протоонкоген ras имеется у самых различных организмов — от дрожжей до человека. Такая консервативность свидетельствует о том, что протоонкогены играют в клетке важную роль, очевидно связанную с регуляториыми системами, которые поддерживают форму клеток, контролируют их рост н дифференцировку.

Установлено, что белок, кодируемый онкогеном, почти всегда функционально близок к соответствующему нормальному белку н поэтому может имитировать его действие. Для целой серии онкобелков обнаружено, что они являются протеинкиназами, т. е. ферментами, которые осуществляют фосфорилирование, перенося богатую энергией группу АТФ иа молекулу белка-мишени, подвергающегося модификации. Эти белки-мишени имеются на разных путях метаболизма клетки и в разных внутриклеточных структурах (плазматической мембране, цитоплазме, цнтоскелете, внутриклеточных мембранах, ядре). Онкобелок p60src и ряд других обладают тирозинспецифической протеинкиназной активностью, т е модифицируют белки-мишени, содержащие тирозин, однако не для всех онкобелков характерна именно эта функциональная активность.

Приведенные в предыдущих статьях данные убедительно продемонстрировали, что опухоль представляет собой сложную биологическую систему, которую можно описать как своеобразную среду обитания опухолевых клеток и различных клеток неопухолевой природы, к которым относятся и нормальные клетки, находившиеся в органе до возникновения в нем опухоли, и клетки, привлекаемые опухолью с целью обеспечения своих потребностей и/или направляемые организмом в этот орган для уничтожения клеток новообразования, но часто теряющих эту функцию под влиянием клеток последнего.

Во Введении упоминалось о двух составляющих внутриопухолевого микроокружения, а именно метаболического и клеточно-молекулярного, которые следует различать с позиций как их природы, так и значения для опухоли и организма. Метаболическое микроокружение, являющееся в основном производным микрофизиологии опухоли, а также органа или ткани, где эта опухоль сформировалась, отражает физиологическую среду существования клеток новообразования.

Клеточно-молекулярное микроокружение, базируется на трех принципах, постулирующих, что: 1) неопухолевые клетки и молекулы, окружающие злокачественные клетки, обладают регуляторными функциями; 2) микроокружение включает как про-, так и антиопухолевые факторы, баланс которых регулирует опухолевую прогрессию; 3) неопухолевые клетки и продукты их жизнедеятельности в микроокружении опухолевых клеток могут отличаться от таковых, которые имеют место в микроокружении клеток нормального органа или ткани.

Примечательно, что последний принцип определенным образом перекликается с известным обобщением J.P. Greenstein, указывавшего, что опухоли по биохимическому составу ближе друг к другу, чем к исходным тканям, или исходные ткани друг к другу.

LP. Witz и О. Levy-Nissenbaum делают вывод о том, что факторы клеточно-молекулярного микроокружения опухолевых клеток с помощью контроля и селективного давления на клетки новообразования направляют их по одному из эволюционных путей, обеспечиващих выживание клеток, и формируя тем самым их злокачественный фенотип. При этом следует подчеркнуть, что оба типа микроокружения находятся в тесной взаимосвязи, это в результате и предопределяет как характер роста опухоли, так и ее ответ на реакцию организма и лечение.

Основная наша задача заключалась в акцентировании внимания исследователей на микрофизиологии опухоли, т. е. на физиолого-биохимических или метаболических факторах микроокружения, которые способны влиять и на факторы клеточно-молекулярные, прежде всего на неопухолевые клетки, иными словами строму новообразования. Еще раз подчеркиваем, что микроокружение опухолевых клеток характеризуется топографической гетерогенностью, которая, безусловно, должна учитываться при изучении особенностей опухолевого роста и которая нередко не принимается во внимание при проведении тех или иных исследований.

Злокачественные новообразования — не редкость в природе: опухолеподобные разрастания тканей (корончатые галлы) описаны у растений, животные — от беспозвоночных (членистоногие, моллюски) и рыб и кончая птицами и млекопитающими — поражаются лейкозами и различными опухолями.

Считается, что неоплазии чаще бывают у домашних и содержащихся в неволе животных, чем в дикой природе, но это оспаривается, так как может быть следствием более внимательного ветеринарного надзора за животными в неволе.

Имеются интересные видовые различия в распространенности злокачественных опухолей: у человека, утратившего такие защитные производные покровов тела, как шерсть, и перешедшего к питанию кулинарно обработанной пищей, чаще встречаются эпителиальные опухоли, в то время как у животных доминируют гемобластозы и саркомы.

Ни для одного новообразования человека не доказана прямая заразность, в то время как некоторые неоплазии животных (болезнь Марека у кур, инфекционная саркома наружных половых органов у собак, рак молочной железы у мышей) — контагиозны.

Изложение основ этиологии и патогенеза опухолевого роста является необходимым и важным разделом общей онкологии. В настоящее время, благодаря успехам молекулярной биологии, механизмы канцерогенеза, в основном, изучены. Знакомство с его основами составляет важную часть профессиональной эрудиции врача любой специальности.

Интересно отметить, что почти все изложенные ниже основы различных ранее предложенных теорий органически вписываются в рамки современной синтетической теории этиологии и патогенеза рака и, принципиально, не противоречат друг другу.

Теория эмбриональной дистопии

Теория эмбриональной дистопии [Конгейм, 1882] стала первой научной теорией опухолевого роста. По ее версии, злокачественная опухоль — результат своеобразной формы дизэмбриогенеза.

В организме сохраняются дистопированные дремлющие клетки эмбриональных зачатков, которые могут под воздействием различных экзогенных и эндогенных стимулов переходят в активное пролиферирующее состояние, ведущее к развитию опухоли.

Данная теория имеет множество очевидных подтверждений. Это и эмбриоподобный вид многих неопластических клеток с выраженной степенью их анаплазии, и эмбриоподобный тип биохимических аномалий (энергетический обмен), и частая локализация рака (например, базальнокпеточного) у мест контакта производных различных эмбриональных зачатков и листков.

С позиций данной теории признается большое значение не только пренатальных, но и постнатапьных дистопий зародышевых клеток, то есть решающей роли высвобождения группы клеток зачатка из-под физиологических ростоингибирующих влияний, что иллюстрируется, например, возникновением невусов и меланом.

Важным в теории является положение, что существует необходимость экспрессии (активации) протоонкогенов, как в эмбриогенезе, так и при развитии рака, что хорошо встраивается в современную теорию опухолевого роста.

Теория хронического неспецифического раздражения

Теория хронического неспецифического раздражения [Вирхов, 1885] постулирует: там, где клетки повторно повреждаются и регенерируют — возникает повышенный риск рака. По данной теории повреждающими факторами могут быть механическое раздражение (Вирхов) и признанные в настоящее время химические и иные немеханические агенты (канцерогены).

Принципиально важно, что теория Вирхова вводит представление о полиэтиологичности рака. Как и предсказывал Вирхов, роль хронических пролиферативных воспалительных процессов, как фактора риска рака, достаточно велика. В ходе воспаления при повреждении ядра и клетки стимулируется экспрессия протоонкогенов.

Повреждение может иметь разные последствия (рак или гиперплазия и регенерация), в зависимости от генетического состояния клеток-мишеней и/или индуцированных в них генетических изменений.

Многочисленные доказательства теории Вирхова включают данные по эпидемиологии профессиональных форм рака (рак кожи мошонки у трубочистов, кожи рук у рентгенологов и др.). Теория раздражения легла в основу представлений, ставящих на первое место в этиологии неоплазии действие тех или иных конкретных канцерогенных факторов.

В настоящее время, по оценке ВОЗ, в основе 90% случаев рака лежит тот или иной внешний повреждающий фактор. Уже сам этот факт свидетельствует о ценности прародительницы современных концепций — теории неспецифического раздражения.

Теория трансплацентарного канцерогенеза

Теория трансплацентарного канцерогенеза, т.е. индукции опухолей у потомков в результате действия канцерогенных веществ на их матерей в период беременности, является общепризнанным фактом.

Действительно, через плаценту проходят почти все лекарственные препараты, применяемые в акушерской практике. Известно более 60 соединений, вызывающих трансплацентарный канцерогенный эффект в опытах на животных.

Есть работы, основанные на большом статистическом материале, указывающие на трансппацентарное воздействие табака, алкоголя на потомство. Так, у курящих женщин дети заболевали в два раза чаще, чем у некурящих.

Трансплацентарно действуют некоторые применяемые в сельском хозяйстве пестициды. Имеются данные о трансплацентарной индукции опухолей у цетей под влиянием противоэпилептического препарата дифенина.

Трагический эксперимент был поставлен жизнью. В США в 70-е годы было зарегистрировано более 500 случаев рака влагалища у девочек и девушек (15-20 лет), матери которых во время беременности принимали синтетические эстрогены (стильбестроп, диэтилс-тильбестроп). В связи с этим, очевидна необходимость тщательной проверки всех веществ и препаратов, с которыми контактирует беременная женщина.

Полевая теория опухолевого роста

Полевая теория опухолевого роста [Уиллис, 1951] развилась на основных идеях теории Вирхова и формально противостоит теории моноклонального возникновения опухолей, которая в настоящее время стала доминирующей.

В основе полевой теории лежит положение, что хронические пропиферативные воспалительные процессы, как факторы риска, формируют поле (зону) в органе, где и происходит развитие опухоли. При этом на опухолевом поле могут сосуществовать опухолевые зачатки, находящиеся одномоментно на разных стадиях онкогенеза и дающие начало мупьтицентрическому развитию рака.

Сейчас предлагается объяснение, основанное на том, что в ткани, испытывающей канцерогенные влияния, «возможно параллельное (и не всегда одновременное) возникновение нескольких трансформированных клеток — источников возникновения нескольких опухолевых клонов.

Теория химического канцерогенеза

Теория химического канцерогенеза также сформировалась, по мере развития индустриального общества, в русле вирховской концепции.

Теория начала развиваться с 1775 года, когда английский врач P. Pott описал опухоли мошонки у трубочистов. Развитие профессиональной гигиены и индустрии дало много новых тревожных свидетельств в пользу теории химического канцерогенеза. Но решающую роль в признании вклада данной теории в онкологию имело создание химической экспериментальной модели злокачественной опухоли.

В 1918 году японские исследователи Ямагива и Ишикава получили рак кожи у мышей и кроликов, которым в течение нескольких месяцев наносили на кожу угольный деготь. С этого момента начинаются систематические исследования в области химического канцерогенеза.

Теория физического канцерогенеза

Основу ее формируют положения, отводящие этиологическую роль в развитии рака различным физическим воздействиям на ткани. Исторически наиболее ранними являются наблюдения о роли механических повреждений в канцерогенезе (например, рак кожи большого пальца у закройщиков и др.).

Постепенно накапливались эпидемиологические и экспериментальные свидетельства о возможности развития рака при различных видах ионизирующих излучений, инсоляции, длительном тепловом воздействии.

Инфекционно-паразитарная теория канцерогенеза

Впервые идею об инфекционной этиологии опухолей выдвинули исследователи бильгарциоза — паразитарного заболевания, вызываемого печеночной двуусткой. В местах локализации в организме человека яиц двуустки с высокой частотой отмечаются рак и саркомы.

В экспериментах установлена связь между цистицеркозом и саркомой печени крыс, спироптерой и плоскоклеточным раком желудка или языка. Предполагается, что с паразитами в организм попадают опухолеродные вирусы или другие канцерогены, которые на фоне вызываемой паразитами иммуносупрессии, способствует развитию рака.

Вирусная теория канцерогенеза

Приоритет формулировки предположения о вирусном онкогенезе принадлежит французским авторам Борелю и Боску (1903), дальнейшая разработка проблемы — Раусу (1910), Люке (1934), Биттнеру (1936) и др., рассматривающими связь между вирусами и раком как чисто инфекционную.

Огромное значение в развитии вирусной теории онкогене за имели работы выдающегося российского вирусолога Г.Ш. Зильбера, превратившие ее инфекционный вариант в вирусо-генетический, делающий упор на интегративном взаимодействии опухолеродногo вируса с определенными участками генома клеток-мишеней.

Современная теория канцерогенеза может быть названа синтетической, поскольку на роль этиологических факторов, вызывающих генетические повреждения (мутации), как единой основы канцерогенеза, могут претендовать все факторы, выдвигавшиеся различными ранними теориями как исключительная причина рака.

Таким образом, и химическая, и лучевая, и вирусная, и другие теории этиологии рака имеют право на существование, как частные случаи современной концепции, т.е. злокачественные новообразования рассматриваются сейчас как истинно полиэтиологические заболевания.

При всем широком разнообразии макро- и микроскопических признаков, ультраструктурных, биохимических, иммунологических и генетических параметров, характеризующих новообразования, последние развиваются по определенным общим законам возникновения и роста.

Прежде чем обратиться к анализу причин и механизма развития злокачественных новообразований, представляется целесообразным изложить главные концептуальные принципы современной онкогенно-антиокогенной теории канцерогенеза.

Концептуальные принципы современной онкогенно-антиокогенной теории канцерогенеза

1. В основе современной модели канцерогенеза лежит концепция онкогенов (протоонкогенов) и антионкогенов (генов-супрессоров), что стало переломным этапом в понимании механизмов развития рака.

Установлено, что ведущую роль в формировании опухоли играют два класса нормальных регупяторных генов: протоонкогены — активаторы пролиферации и дифференцировки клеток и супрессорные гены (антионкогены) — ингибиторы этих процессов. В последнее время выделяют третий класс онкоассоциированных генов, к которым относят мутаторные гены.

2. Пусковым и обязательным событием в канцерогенезе являются нелетальные повреждения протоонкогенов и генов-супрессоров в виде их структурных изменений. Последствиями таких генетических повреждений (мутаций) является активация онкогенов и инактивация генов-супрессоров и мутаторных генов.

В результате мутаций возникают нарушения баланса между ними, происходит утрата контроля за нормальным клеточным ростом, дифференцировкой и пролиферацией, которые, в конечном счете, приводят к злокачественной трансформации клетки и развитию новообразования.

3. Малигнизированный клон, как таковой, не возникает путем однократного мутационного собьпия. Активации одного онкогена или, наоборот, потери функции одного антионкогена, недостаточно для превращения нормальной клетки в опухолевую.

На основании математического моделирования предполагается, что для превращения нормальной клетки в опухолевую требуется от 5 до 7 независимых случайных мутаций как минимум в 4-5 генах (протоонкогенах. генах-супрессорах) тогда как доброкачественные onyxоли могут развиваться в результате мутации 1-2 генов.

Условие состоит в том, чтобы оба события совпали в одной и той же клетке. Только при этом нормальная клетка становится раковой. На деле, при возникновении конкретного опухолевого клона для реализации конечного результата необходимо гораздо большее количество мутационных шагов. Каждая опухоль, таким образом, имеет свой генетический портрет, который и определяет ее свойства.

4. Происхождение мутантных генов, участвующих в канцерогенезе может быть различным. Повреждения онкогенов и генов-супрессоров в соматических клетках организма могут быть следствием воздействия на человека различных экзогенных и эндогенных факторов.

В этом случае они не наследуются, но определяют трансформацию именно той клетки, которая их приобретает. Большинство известных раков относится к данному типу. Повреждения, затрагивающие потенциальные онкогены (антионкогены), могут быть в половых клетках.

В этом случае они наследуются через половинный набор хромосом одного из родителей, создавая предпосылки для реализации наследуемых семейных форм рака (наследственной предрасположенности к раку).

5. Раковая клетка передает свою аномальность по наследству своим дочерним клеткам через механизмы генетического классического наследования. Поэтому, с позиций молекулярной генетики, рак является генетическим заболеванием (заболеванием генома клетки!), вызванным изменениями в протоонкогенах (или генах-супрессорах).

В связи с этим, часто обсуждаемый вопрос канцерогенеза — эпидемиологический. Очевидно, поскольку опухоль — генетическая болезнь — она незаразна.

6. Пролиферация является необходимым компонентом процесса канцерогенеза. Она может быть результатом генетических изменений в клетке, или связана с другими физиологическими или патологическими процессами и предшествовать изменению в геноме.

Репликация ДНК в пролиферирующих клетках делает их более чувствительными к мутациям. В активно делящихся клетках увеличивается также вероятность спонтанных мутаций, поэтому пролиферация может быть охарактеризована как ранняя стадия канцерогенеза. Не делящаяся, дифференцированная клетка не озлокачествляется.

7. Генетическая концепция канцерогенеза подразумевает, что популяция опухолевых клеток — это результат размножения, начавшийся от одной клетки — родоначальницы клона, претерпевшей опухолевую трансформацию. В этом состоит смысл представления о моноклональном развитии злокачественных опухолей.

8. В настоящее вреин канцерогенез понимается как стадийный, ступенчатый процесс, в основе которого лежит концепция инициации, промоции и прогрессии. Согласно этой концепции, в результате инициации клетка претерпевает необратимые изменения генотипа, которых, однако, недостаточно для ее превращения в опухолевую.

На стадии промоции в клетке происходят процессы, приводящие к формированию опухолевого фенотипа, т.е. превращению инициированной клетки в злокачественную. В основе прогрессии опухоли (теория Foulds) лежит процесс наращивания злокачественных свойств опухолевых клеток путем отбора соответствующих клонов.

Переход от одной стадии канцерогенеза к другой (последующей или предыдущей) происходит в результате воздействия экзогенных и эндогенных факторов, которые могут, как способствовать, так и противодействовать этому процессу.

9. Важную роль в реализации мутаций и канцерогенеза играют также факторы риска и антириска. Имеется в виду роль возраста, попа, питания, вредных привычек, наследственности, социально-географических и природно-этнических факторов.

Доказано, что факторы образа жизни и окружающей среды являются основной причиной развития 90-95% злокачественных опухолей человека. Около 80 веществ и сложных смесей являются канцерогенными для человека. Не вызывает сомнений роль онкогенных вирусов, некоторых бактерий и паразитов, ультрафиолетовой и ионизирующей радиации в этиологии рака.

Угляница К.Н., Луд Н.Г., Угляница Н.К.

Читайте также: