Сибирская язва и рак

Ученые из Массачусетского технологического института позаимствовали у сибирской язвы метод доставки лекарств против рака в клетки. О своем исследовании они рассказали в журнале ChemBioChem.

Некоторые раковые клетки, в особенности клетки некоторых видов рака молочной железы, имеют на поверхности рецепторы к эпидермальному фактору роста (epidermal growth factor, EGF). За открытие этого фактора роста в 1986 году Стэнли Коэн и Рита Леви-Монтальчини получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Рецептор к этому фактору роста находится на поверхности многих здоровых клеток. Когда рецептор нефункционален из-за мутации, у человека, как правило, проблемы с кожей, волосами и пищеварением.

Рассмотрим, как функционирует эта система. На поверхности клетки сидит рецептор, девица в темнице, коса на улице. Часть молекулы – внутри клетки, часть – снаружи. Какая-нибудь другая клетка секретирует молекулу эндотелиального фактора роста в межклеточное пространство, она попадает к рецептору и связывается с ним. При этом внутриклеточная часть диссоциирует и отправляется в свободное плавание по цитоплазме. Эта часть может попасть в ядро. В ядре она может связаться с определенной последовательностью ДНК и запустить синтез матричной РНК нужных генов. Так или похожим образом выглядят межклеточные диалоги на самые разные темы, только молекулы в них участвуют разные. Эпидермальный фактор роста отдает клеткам распоряжение расти и размножаться.

Беда в том, что факторов роста много, и не всех их рецепторы находятся на поверхности клетки, некоторые свободно плавают в цитоплазме. Есть и другие белки, активные внутри клетки, которые помогают раковым клеткам быстро размножаться. Антитела к ним тоже могли бы стать лекарствами. Но ростовые факторы легко проникают через цитоплазматический барьер, а антитела на это совсем не способны. Сами по себе не проникают в цитоплазму даже имитаторы антител – синтетические молекулы меньшего размера, не похожие по структуре на реальные антитела, но взаимодействующие с белками по такому же принципу. Именно эту проблему ученые научились решать, позаимствовав опыт у возбудителя сибирской язвы.

Бациллы сибирской язвы давно научились доставлять свои белки внутрь клеток. Для этого у них есть специальный токсин. Ученые обезвредили этот токсин, добавили к нему имитаторы антител, и вся эта конструкция оказалась способной попадать в клетки.

Токсин сибирской язвы состоит из трех основных компонентов. Первый – это так называемый защитный антиген. Он связывается с одним из рецепторов, присутствующих на поверхности почти всех человеческих клеток. Когда защитный антиген закрепится на поверхности, к нему присоединяются два других белка – отечный антиген и летальный антиген. При этом в клеточной мембране образуется пора, и двое последних пролезают внутрь и там вредят. Как правило, их действия приводят к смерти клетки. Но у них можно отрезать ту часть, которая отвечает за вред и даже заменить ее на антитела или имитаторы антител.

Такая конструкция у авторов работы смогла проникать в клетки. При испытаниях на раковых клетках она вызвала смертность, составляющую 20% от смертности клеток при лечении иматинибом. Этот результат объясняется тем, что молекула иматиниба – это не белок, она меньше размером, и, соответственно легче достичь более высокой его концентрации. Иматиниб, хоть и не является белком, взаимодействует с белком-мишенью в раковых клетках по тому же принципу, что и антитела. Но подбирать небелковые молекулы с такими свойствами труднее, чем белковые.

Надо понимать, что это только начало, и дальнейшие исследования позволят увеличить эффективность таких лекарств. В описанной работе же предлагается универсальный механизм, решение фундаментальной проблемы – как помочь белковой молекуле попасть в клетку. Это позволит разрабатывать не только лекарства против рака, но и, например, противовирусные препараты, потребность в которых очень сильна в сегодняшнем мире. Достаточно будет направить в клетки ингибиторы белков, участвующих в жизненном цикле вируса.

Сибирская язва является одним из наиболее опасных инфекционных заболеваний, с высокой летальностью. Однако ученым из США с помощью методов генной инженерии удалось превратить бактерии сибирской язвы в эффективное средство уничтожения раковых клеток.

Даже при использовании современных лекарств смертность при легочной форме сибирской язвы может достигать 95%, а при кишечной 50% – возбудители этой болезни малоуязвимы.

Именно эти свойства бактерии бацилла антрацис (Bacillus anthracis) использовали ученые из Массачусетского технологического института (Massachusetts Institute of Technology), создавая новый метод лечения злокачественных опухолей.

С помощью методов генной инженерии они изменили свойства бактерии, возбудителя сибирской язвы таким образом, что она сохранила способность прикрепляться к клеточной стенке, но вместо введения в клетку 2-х белков бацилла теперь впрыскивает в нее так называемые мультиспецифические антитела.

В результате активности таких антител раковая клетка быстро погибает.

Этот метод может оказаться очень полезным для лечения тех видов онкологических заболеваний, которые плохо поддаются химиотерапии из-за никой способности раковых клеток пропускать в себя вещества извне (в том числе и молекулы противоопухолевых препаратов).

Уже во время первых лабораторных опытов с использованием культур клеток одной из форм лейкоза применение видоизмененных бактерий сибирской язвы приводило к гибели гораздо большего числа злокачественных клеток по сравнению со стандартными химиотерапевтическими препаратами, используемыми в протоколах лечения таких заболеваний.

Общие сведения

Эта грозная инфекция, которую вызывает бактерия Bacillus anthracis, поражает животных и человека. Течение болезни может быть разным, но у человека она протекает, как правило, в карбункулезной форме. Характерными симптомами сибирской язвы является интоксикация, серозно-геморрагические воспалительные проявления на кожных покровах, во внутренних органах и лимфатических узлах. Болезнь протекает в кожной и септической формах.

О том, как передается заболевание, его характерные симптомы и лечение описаны в этой статье.

Патогенез сибирской язвы

Фото больных сибирской язвой

Впервые возбудитель сибирской язвы — бацилла Bacillus anthracis — был описан в середине девятнадцатого века. В 1876 году немецкий микробиолог Роберт Кох выделил его в чистой культуре.

Микробиология возбудителя: Bacillus anthracis – это крупная грамположительная палочка. Возбудитель хорошо развивается на мясопептонных средах, может выделять экзотоксин. Эта бактерия демонстрирует высокую устойчивость к высокой температуре и дезинфицирующим веществам. Споры бактерии могут сохраняться много лет. Вегетативные формы палочки гибнут, если их прокипятить или воздействовать на них дезинфектантами.

Ворота для инфицирования – поврежденные кожные покровы, но в редких случаях инфекция может попадать в организм через слизистые дыхательных путей и ЖКТ. Как правило, возбудитель у человека внедряется в кожу рук и головы, в более редких случаях – туловища и ног. Поражаются в основном открытые участки кожаных покровов.

В патогенезе болезни важную роль играет влияние токсинов, которые образует возбудитель. После заражения возбудитель начинает размножаться в коже уже через несколько часов. Возбудители образуют капсулы, выделяя экзотоксин, который провоцирует развитие плотного отека и некроза. На том месте, где возбудитель внедрился в кожу, развивается сибиреязвенный карбункул. Это серозно-геморрагическое воспаление с некрозом, вокруг которого отекают ткани и отмечается регионарный лимфаденит. Местные патологические изменения развиваются под влиянием экзотоксина сибиреязвенной палочки, который приводит к существенным нарушениям микроциркуляции, отеку ткани и коагуляционному некрозу.

На первой стадии инфекции происходит локализованное поражение регионарных лимфатических узлов. Возбудители достигают регионарных лимфатических узлов по лимфатическим сосудам. Далее может происходить генерализация процесса: патогены распространяются гематогенным путем по разным органам.

При кожной форме болезни генерализация инфекции, при которой происходит прорыв возбудителей сибирской язвы в кровь и развитие септической формы, развивается очень редко. Как правило, сепсис развивается, когда возбудитель внедряется через слизистые ЖКТ и оболочки дыхательных путей. В таком случае генерализация процесса происходит как следствие нарушения барьерной функции трахеобронхиальных или мезентериальных лимфатических узлов. Вследствие токсинемии и бактериемии может развиться инфекционно-токсический шок.

Если происходит аэрогенное заражение, то споры фагоцитируются альвеолярными макрофагами. После этого они попадают в медиастенальные лимфоузлы. Там, где возбудитель размножается и накапливается, лимфатические узлы средостения некротизируются. Следствием этого процесса является геморрагический медиастенит и бактериемия. В свою очередь, бактериемия приводит к вторичной геморрагической сибиреязвенной пневмонии.

Если человек потребляет зараженное мясо, споры попадают в подслизистую оболочку, а также в регионарные лимфатические узлы. В таком случае человек заболевает кишечной формой болезни. При этой форме возбудитель тоже попадает в кровь, и болезнь переходит в септическую форму. Соответственно, в септическую может перейти любая форма болезни.

Перенесенное заболевание оставляет после себя стойкий иммунитет, хотя и имеются описания повторных заболеваний через 10-20 лет после первого заболевания.

Фото сибирской язвы у животных

Болезнь передается, когда человек контактирует с кожей и шерстью больного животного, а также при употреблении зараженного мяса.

К заражению человека приводит сибирская язва у животных. Основным ее источником являются травоядные животные, в частности крупный и мелкий рогатый скот. Заражение животных происходит, когда они едят зараженный корм или пьют зараженную воду.

В свою очередь, чаще всего инфицируются те люди, которые работают с животными и продуктами животного происхождения. От человека к человеку сибирская язва не передается.

Известны следующие пути передачи сибирской язвы:

• Контактный – через поврежденные кожные покровы или слизистые, когда человек ухаживает за животными, обрабатывает туши, хоронит больных животных в скотомогильники и т. п. Также заражение может произойти при земляных работах в местах, зараженных спорами.
• Алиментарный – при приготовлении и потреблении пищи из мяса больных животных.
• Воздушно-пылевой – при вдыхании спор.
• Трансмиссивный – через укусы насекомых.

Инкубационный период может длиться от пары часов до восьми дней. Но в большинстве случаев его продолжительность — 2-3 дня.

Вспышки заболевания фиксируются и в настоящее время. Так, несколько лет назад произошла вспышка сибирской язвы в Казахстане — болезнь подтвердилась у жителей поселка Актогай. Позже в Казахстане также фиксировались вспышки болезни. В 2016 году произошла вспышка сибирской язвы на Ямале (Ямало-Ненецкий автономный округ), где погибло более двух тысяч животных. Более подробно о вспышках можно прочитать в тематических статьях и рефератах.

Классификация

Сибирскую язву подразделяют на две разновидности – кожную и общую (генерализованную). В свою очередь, каждая их этих разновидностей имеет еще несколько форм.

Выделяют три вида кожной формы болезни:

• Карбункулезная – проявления на коже меняются от красных пятен до узелков, а дальше – до темных язв. Больного беспокоит слабость, озноб, лихорадка.
• Эдематозная – в первые дни болезни на коже появляется большой отек. Позже наблюдается струп, вокруг которого краснеет кожа.
• Буллезная – болезнь начинается с появления пузырей на коже. Позже они лопаются, вследствие чего развиваются обширные язвы. Позже на их дне появляется характерная черная корка.

Общая (генерализованная) форма подразделяется на три вида:

• Легочная – поражаются органы дыхания. При такой форме болезни прогноз чаще всего неблагоприятный.
• Кишечная – протекает очень тяжело, отмечаются признаки поражения ЖКТ и общая интоксикация. Высокий риск летального исхода, даже если больному обеспечено адекватное лечение.
• Септическая – иногда развивается сразу, иногда – в качестве осложнений других форм. Отмечается общая интоксикация, кровотечения во внутренних органах. Часто происходит воспаление оболочек мозга и отказ внутренних органов.

Причины

Заражение происходит от сельскохозяйственных животных. Чаще всего человек заболевает, заразившись при уходе за животными, во время забоя, обработки зараженных туш и при других действиях.

Реже заражение происходит при потреблении мяса больных животных.

Также возможно заражение во время вдыхания зараженного воздуха – в лабораториях и в других условиях. Раньше люди заражались сибирской язвой на предприятиях, где обрабатывали шерсть.

Симптомы сибирской язвы у человека

Фото симптомов сибирской язвы у человека

Инкубационный период, как правило, составляет 2-3 дня. Признаки болезни зависят от ее формы.

При кожной форме болезни, которая развивается в 98% случаев, поражаются открытые части тела. Чаще всего встречается карбункулезная разновидность. Тяжелее всего болезнь протекает, если карбункулы локализуются на голове, слизистых рта и носа, на шее.

Как правило, появляется один карбункул, но в некоторых случаях развивается больше таких поражений – в сложных случаях до 20. На том месте, где инфекция попала в организм, сначала появляется красное пятно диаметром 1-3 мм, красно-синего оттенка. Оно похоже на укус насекомого. Через несколько часов на месте пятна развивается папула медно-красного оттенка. В это время беспокоит ощущение зуда и жжения. Примерно через день или немного раньше на месте папулы появляется пузырек с жидкостью. Она становится кровянистой. Когда больной чешется, пузырек лопается, иногда это происходит и самопроизвольно. На этом месте образуется язва, с приподнятыми краями, темным дном. Из нее отделяется серозно-геморрагическая жидкость. Язва постепенно увеличивается, и через сутки ее диаметр уже может достигать 15 мм. Вследствие некроза через 1-2 недели в центре язвы появляется черный плотный струп, похожий на уголь. Через 2-3 недели струп отделяется и на месте поражения появляется рубец.

Кроме кожных проявлений после заражения у больного отмечаются также общие симптомы:

• Повышение температуры – беспокоит озноб, температура держится 5-6 дней.
• Слабость.
• Головные боли.
• Боли в пояснице ломящего характера.

При генерализированной форме болезни симптомы зависят от ее разновидности. Но встречается эта форма сибирской язвы очень редко.

При легочной форме поражаются органы дыхания. Вследствие воспалительного процесса в легких развиваются нарушения в функции сердечно-сосудистой системы. Развивается сердечно-сосудистая недостаточность. У больного наблюдаются симптомы тяжелого воспаления легких. Это состояние опасно для жизни.

При кишечной форме отмечается тяжелое течение процесса. Отмечается лихорадка и озноб, головные боли, головокружение. Также развиваются признаки поражения ЖКТ – тошнота, рвота с кровью, сильные боли в животе, понос с кровью. Риск летального исхода при таком состоянии очень высок.

При септической форме вследствие интоксикации организма повышается температура тела, беспокоит боль в разных органах тела. На коже появляются кровоподтеки, во внутренних органах — множественные кровотечения. Развивается воспаление мозговых оболочек, отказывают внутренние органы. Падает давление, нарушается деятельность сердца. В мокроте и крови обнаруживается много сибиреязвенных бактерий. Вследствие кровотечений, перитонита и отека головного мозга летальный исход возможен уже в первые дни болезни.

Анализы и диагностика

При подозрении на сибирскую язву врачи применяют определенный алгоритм диагностики, основываясь на лабораторных и клинико-эпидемиологических данных. Изначально врач анализирует жалобы, оценивая порядок их появления. Также в процессе диагностики важен эпидемиологический анамнез – оценка контакта с зараженными животными, а также контактов с другими людьми после заражения.

Проводится общий внешний осмотр, в процессе которого врач определяет наличие внешних признаков болезни, проводит пальпацию и перкуссию для выявления нарушений внутренних органов.

В процессе исследования используют следующие лабораторные методы:

• бактериоскопический;
• бактериологический;
• иммунофлюоресцентный (для ранней диагностики).

Также может использоваться аллергологическая диагностика, которая дает возможность получить положительный результат после пятого дня болезни.

Для лабораторных исследований материал берут из карбункулов, а при общей форме исследуют кровь, мокроту, рвотные массы, кал.

При комплексной диагностике применяют сибиреязвенный аллерген — антраксин.

Лечение сибирской язвы

Очень важно начать лечение сибирской язвы как можно раньше, так как при задержке с адекватной терапией при генерализированной форме болезни увеличивается риск летального исхода.

Сибирская язва – это опасное инфекционное заболевание, которое вызывается спорообразующими бактериями Bacillus anthracis.

Сибирская язва распространена в дикой природе, и передается человеку при контакте с инфицированными животными, их мясом, шкурами и продуктами жизнедеятельности. Обычно сибирская язва не передается от человека к человеку, но в редких случаях кожные язвы могут распространять инфекцию.

Бактерия сибирской язвы, как правило, проникает в организм человека через поврежденную кожу – раны, ссадины, укусы. Также можно заразиться, употребляя мясо больных животных, или вдыхая споры. Симптомы болезни будут зависеть от пути, которым возбудитель сибирской язвы попал в организм – от появления кожных язв до респираторных симптомов и шока.

Правильное и своевременное лечение антибиотиками в большинстве случаев излечивает больных, которые заразились через кожу или желудочно-кишечный тракт. Ингаляционная, или легочная сибирская язва хуже поддается лечению, и может быть смертельна.

Причины сибирской язвы

Споры, которые образуют бактерии сибирской язвы, встречаются в почве по всему миру. Эти споры могут оставаться опасными в течение многих лет, пока на них не наткнется новый хозяин – обычно это домашние животные, такие как овцы, козы, лошади и крупный рогатый скот.

Сибирская язва довольно редко встречается в развитых странах, но она остается повседневной угрозой в Иране, Ираке, Турции, Пакистане и других странах Азии и Африки.

Основным способом заражения остается употребление зараженного мяса и работа с домашним скотом. В западных странах были даже зафиксированы случаи, когда люди заражались сибирской язвой, изготовляя традиционные африканские кожаные барабаны. Многие до сих пор помнят 2001 год, когда жители США получали в конвертах споры сибирской язвы. В результате действий террористов заразились 22 человека. Пятеро из них погибли.

Факторы риска сибирской язвы

Наиболее вероятно возникновение сибирской язвы в следующих группах:

1. Люди, которые продают или носят меха и шерстяные изделия, завезенные из регионов мира, где встречается сибирская язва.

2. Работники лабораторий, имеющие непосредственный контакт с микробом.

3. Военнослужащие, проходящие службу в неблагополучных регионах.

4. Работники ветеринарной медицины, особенно те, кто имеет дело с крупным рогатым скотом и овцами.

5. Охотники. Сезонные вспышки сибирской язвы в США, к примеру, совпадают с сезоном охоты на таких животных, как олени.

Симптомы сибирской язвы

Существует три типа сибирской язвы, каждый из которых проявляется характерными симптомами. Инкубационный период болезни длится, чаще всего, около одной недели.

Кожная форма сибирской язвы

Эта форма болезни вызывается проникновением инфекции через поврежденную кожу. Это наиболее частая форма сибирской язвы, почему болезнь и получила такое название. Это также самая легкая форма заболевания – при адекватном лечении практически все больные выздоравливают.

Симптомы кожной формы сибирской язвы включают:

1. Приподнятый, зудящий бугорок, напоминающий укус насекомого, и быстро переходящий в безболезненную язву с черным центром.

2. Отечность близлежащих лимфатических узлов, а также общие симптомы.

Симптомы желудочно-кишечной формы сибирской язвы:

1. Тошнота.
2. Рвота, позднее – с кровью.
3. Потеря аппетита.
4. Резкое повышение температуры.
5. Тяжелый, кровавый понос.
6. Воспаленное горло.
7. Затрудненное глотание.
8. Отечность шеи.

Симптомы ингаляционной (легочной) формы сибирской язвы:

1. На ранней стадии заболевания:
- проявления, напоминающие грипп: воспаленное горло, лихорадка, слабость, боль в мышцах, продолжающиеся несколько дней;
- незначительный дискомфорт, боль в грудной клетке.

2. На поздней стадии заболевания могут быть:
- очень высокая температура тела;
- затрудненное дыхание;
- геморрагический менингит (воспаление оболочки мозга).
- шок и вероятная смерть больного.

Когда следует обратиться за помощью врача?

Многие заболевания начинаются с симптомов, напоминающих грипп. Сибирская язва редка в развитых странах, поэтому вероятность того, что воспаленное горло и ломота в теле вызваны сибиркой, невероятно мала.

Но если Вы располагаете информацией, что находились вблизи источника такой инфекции, то нужно обязательно сообщить об этом врачу. Если у Вас развились подозрительные симптомы после охоты, контакта с домашними животными или животными продуктами, поездок в неблагополучные страны – обязательно обратитесь к врачу. Ранняя диагностика может спасти Вам жизнь.

Диагностика сибирской язвы

С самого начала врач постарается исключить другие, более привычные заболевания для данного региона – при респираторных симптомах можно заподозрить грипп или воспаление легких. В некоторых лечебных учреждениях есть лабораторные возможности, чтобы быстро исключить грипп и многие вирусные инфекции.

После этого могут быть проведены такие тесты:

1. Биопсия тканей для лабораторного анализа на возбудителя сибирской язвы. Если на коже имеется язва, то для анализа берут содержимое этой язвы.

2. Анализы крови также могут подтвердить наличие возбудителя сибирской язвы.

3. Рентген или компьютерная томография (КТ) грудной клетки помогут врачу установить ингаляционную (легочную) форму сибирской язвы.

4. Эндоскопия и анализ кала. Для подтверждения желудочно-кишечной формы болезни врач может ввести в кишечник больного эндоскоп – тонкую и гибкую трубку, снабженную камерой на конце. В некоторых случаях анализ кала может выявить бациллы сибирской язвы.

5. Люмбальная пункция. Во время этой процедуры врач вводит иглу в спинномозговой канал, и берет небольшое количество спинномозговой жидкости. Этот анализ полезен для подтверждения менингита, вызванного сибирской язвой.

Лечение сибирской язвы

Стандартное лечение сибирской язвы состоит в 60-дневном курсе антибиотиков, таких как Ципрофлоксацин или Доксициклин. Конкретный антибиотик или комбинацию антибиотиков выбирают в зависимости от формы сибирской язвы, возраста и состояния здоровья больного. Лечение наиболее результативно в тех случаях, когда оно было начато рано.

Кожная и кишечная формы сибирки обычно отвечают на лечение антибиотиками, но легочная, наиболее опасная форма может не отвечать, особенно на поздней стадии болезни.

Осложнения сибирской язвы

Наиболее серьезное осложнение сибирской язвы – это воспаление мозговых оболочек, приводящее к массивному кровотечению (геморрагический менингит). Это осложнение фатально.

Профилактика сибирской язвы

Для всех тех, кто подвергся контакту со спорами сибирской язвы, рекомендуется профилактический курс антибиотиков. FDA США одобрила для профилактического лечения, как у взрослых, так и у детей, Ципрофлоксацин, Левофлоксацин и Доксициклин.

Вакцина против сибирской язвы для людей разработана, но она не является на 100% эффективной. Эта вакцина не содержит живых бактерий, и не может вызвать заболевание. Но вакцина, как и любой другой биологический продукт, может вызвать аллергическую реакцию – от сыпи и покраснения до анафилактического шока. Ее не рекомендуют применять детям, беременным и пожилым людям.

В Соединенных Штатах эта вакцина не предназначена для широких масс людей. Она применяется для профилактики болезни в группах риска, а также среди военного персонала.
Главное средство профилактики – соблюдение мер безопасности во время путешествий по неблагополучным странам.

Не рекомендуется контактировать с домашними животными, покупать шерстяные и кожаные изделия подозрительных производителей, а также есть недостаточно прожаренное мясо.

Константин Моканов: магистр фармации и профессиональный медицинский переводчик