Раковые клетки в эволюции

Один из важнейших этапов развития жизни на Земле — это переход от одноклеточных организмов к многоклеточным. Первоначально они возникли как фрактальные структуры, когда форма целого повторяет форму частей, которые потом начинают дифференцироваться и обретать специализацию. Самый простой пример — океанические губки. У них всего 5-6 типов клеток, которые весьма универсальны. Когда им нужно размножение, то одна из амебоидных клеток становится половой и начинает скрещиваться. Что дала многоклеточность живому миру кроме специализации? Относительно короткую продолжительность жизни, старение и апоптоз (клеточную смерть). И ещё многоклеточность породила такое явление, как рак, когда клетки не хотят умирать, стремятся преодолеть запрет и приобрести бессмертие. Возможно, это старая эволюционная программа, когда организмы размножались бесполым и половым путем и обладали пренебрежимым старением, то есть жили достаточно долго — сотни или тысячи лет. Как, например, шестилучевая губка Scolymastra joubini, доживающая до 10 тысяч лет. Таково мнение доктора биологических наук Николая Николаевича Колесникова, с которым беседовал наш корреспондент.

Чтобы понять природу раковой клетки, мы должны оглянуться примерно на 600 миллионов лет назад, когда из одноклеточных организмов, царивших на Земле, возникли многоклеточные. Посмотрим сначала на нормальный процесс деления и отмирания клеток. Когда они миллионы лет тому назад начали жить сообща и специализироваться (в первую очередь на соматические и генеративные), то возникла необходимость контроля и регуляции клеточного цикла, ограничения роста. Мощным барьером на пути бесконтрольного размножения стала программируемая клеточная смерть — апоптоз. Но причём здесь рак? Сегодня принято считать, что рак — это генетическое заболевание, связанное с безудержным ростом клеток, сумевших выйти из-под контроля и нарушить законы сообщества. Генетическое — поскольку в основе всех нарушений лежит изменение последовательности ДНК. Оно может быть наследственным, если мутации возникают в генеративных клетках, то есть первоначально приобретенным под воздействием тех же канцерогенов и затем передающимся потомству. А второй вариант — это соматические мутации, дестабилизирующие геном, это деформация, происходящая в течение жизни одного индивида. У человека около 250 типов клеток и примерно столько же выявленных типов онкологических заболеваний.

Новые молекулярные технологии позволяют сравнивать геномы клеток разных типов опухолей. В ДНК есть и онкогены, стимулирующие неконтролируемый рост, и, напротив, тумор-супрессоры, которые его подавляют. Происходит мутация, и баланс между ними нарушается. Такое может произойти в случае соматического толчка, когда человек попадает в неблагоприятную среду (например, в зону радиоактивного заражения). Но мутация, подавляющая апоптоз, возможна, как я уже сказал, и в наследственном варианте. Поэтому, согласно жуткой, но неумолимой статистике, во всем мире и в России каждый второй мужчина и каждая третья женщина, двигаясь по жизненному пути, должны столкнуться с раком. Хотя картина заболеваемости коррелирует с возрастом: для каждого из них есть особые риски. Подчеркну, что приводимые ниже графики отражают не смертность, а общую статистику заболеваний вне зависимости от их исхода.

В самом преклонном возрасте людям угрожает уже не онкология, а остеопороз и связанные с ним травмы, а также всевозможные инфекции, поскольку к старости ослабевает иммунная система. Но это значит, увы, лишь то, что рак скосил свои жертвы на более ранних этапах жизни. Хотя и долгожители могут не избежать этой печальной встречи. Так, некая Андел-Шиппер прожила 115 лет, в 100 лет пережила рак молочной железы, а скончалась в итоге от рака желудка. Будем помнить, что злокачественные опухоли не фатальны: на первых стадиях заболевания от них можно избавиться. Сегодня прогрессирует малоинвазивная хирургия, что позволяет удалять почти микроскопические опухоли сразу после обнаружения, не ожидая, какими они станут: доброкачественными или раковыми.

Вернемся к эволюционной гипотезе бесконтрольного деления клеток как причины возникновения онкозаболеваний. Что нам это даёт? Для начала — понимание их природы как естественного стохастического процесса, ведь клеточные мутации случаются в организме регулярно, просто далеко не все приносят нам вред, а некоторые просто незаметны. Далее, важно разобраться с тем, какие именно гены и при каких обстоятельствах срабатывают как "выключатели апоптоза" и подавляют при этом тумор-супрессоры. Все мутации, происходящие в процессе онкогенеза, уже подверглись скринингу. Меня буквально потрясли работы американских учёных, которые это проделали: нашли более полутора тысяч генов, которые изменяются в опухолях! Но ещё более ошеломил тот факт, что буквально 99% из этих мутаций не являются ключевыми, а "пусковых" оказалось всего около сотни. Американцы условно обозначили их как "drivers" и "passengers". Мутации в генах-пассажирах могут сопутствовать, но сами по себе не приводят к бесконтрольному делению. А вот "водители" представляют реальную, почти гарантированную, угрозу. Без них всё проистекает нормально: другие гены регулируют размножение, пролиферацию (распространение) и отмирание клеток. "Водители" же нарушают баланс этого процесса, причем бурно размножаться начинают клетки, получившие некоторые селективные преимущества.

Быть может, это похоже на триллер вроде фильма "Чужие", но генная мутация, включающая бесконтрольное деление клеток, для меня выглядит как попытка новой эволюции внутри сформировавшегося организма. Трансформация генов делает с клетками то, что происходило с ними миллионы лет тому назад в толщах океана, но с фантастической скоростью! Создаются клеточные сообщества, они агрессивно растут, подавляют конкурентов, распространяются в пространстве, образуя метастазы… Которые, в свою очередь, идут по тому же пути, словно желая занять собой весь организм… Это хорошо видно на примере распространения раковых клеток в лёгочной ткани. У таких образований наблюдаются зачатки и сосудистой, и даже нервной системы.

Интересно, что эти процессы происходят у птиц, даже у дрозофил. Видимо, ни один многоклеточный вид от этого не застрахован. Точнее, вид, который размножается половым путем. И ещё одно важное замечание. Каждый наш орган имеет свой эволюционный возраст. Один из самых древних — щитовидная железа, а вот молочная железа появилась 100 миллионов лет назад, головному мозгу в современном виде не более миллиона лет. То есть разные линии эволюции имеют различную степень, если так можно выразиться, доработанности. И раковые клетки, получив генный сигнал, стремятся как бы довести эволюцию до конца, создать новый завершенный организм в пределах живущего организма-носителя… и за его счёт, так уж получается. Если взять геном сформировавшейся раковой клетки и поместить его в ядро другой клетки, то она будет прогрессировать до стали бластоцисты (ранней стадии развития зародыша): такие фантастические эксперименты за рубежом уже проводились. Выходит, что раковая клетка не такая уж и "безмозглая", она будто бы действует по заданной программе, но в том и отличие программы от сознания, что невозможно понимание зависимости формируемого нового организма от организма-носителя, вместе с гибелью которого умрет и новообразование. Сегодня развитию злокачественных клеток противостоят, прежде всего, хирургия и терапия, химическая и радиационная. На практике наиболее эффективно раннее распознавание злокачественного образования и его гарантированно чистое удаление, хотя, как вы понимаете, достаточно оставить в организме одну клетку, как процесс может стартовать снова. А радио- и химиотерапия, подавляя одни клетки, способны вызывать мутации других, это уже доказано.

В принципе, в том, что при жизни организма в нём идут эволюционные процессы и накопление мутаций, нет ничего особо революционного. Есть факторы, которые этому способствуют и противостоят, от этого баланса зависит очень многое, в том числе предрасположенность к онкозаболеваниям. Велик соблазн найти единый "выключатель" этого процесса, то есть уже не нейтрализатор по конкретному типу мутации и диагноза, а что-то вроде общего рубильника. И путь к нему лежит через знание генов-драйверов, а также микроРНК, которые задействованы в этом процессе. Вопрос в том, за какое время и какими силами учёные найдут этот геномный "рубильник"… Или же убедятся в том, что это невозможно, и для отключения внутренней эволюции следует нажимать на десятки, а то и на сотни "кнопок". Реалистичным выглядит такой вариант, к которому уже приближается медицинская практика: пациент проходит геномное секвенирование и у него выявляется яркая предрасположенность к определенному типу онкозаболевания — например, к раку лёгких. Вот тогда и можно было бы, в идеале, "нажать на кнопку". Но эта картина верна лишь для наследственных заболеваний, когда мутация сформировалась у предков нашего пациента и передается из поколения в поколение. Сложнее дело обстоит с соматическими мутациями, происходящими в течение жизни одного организма. Мы понятия не имеем, когда и в каких клетках они произойдут. Но и здесь есть выход: обнаружение на ранней стадии, чистая и надёжная операция. А затем секвенирование генома, выявление точного типа заболевания и после этого — "кнопочное" генное вмешательство, чтобы обезопасить организм на будущее. Тогда наш пациент вернется к здоровому образу жизни, проживёт еще много-много лет и умрёт от гриппа.

Подготовил: Андрей Соболевский
Фото автора, иллюстрации из презентации Н.Н. Колесникова

• Культура
• История
• Религия
• Спорт
• Россия глазами иностранцев

• Фото
• Инфографика
• ИноВидео
• ИноАудио

Клетки раковой опухоли изменяются и эволюционируют почти так же, как животные в естественных условиях обитания. Если мы поймем, как это работает, то сможем победить рак. Обозреватель BBC Earth рассказывает о наших шансах в борьбе с онкологическими заболеваниями.

Последняя статистика показывает, насколько далеко мы находимся от победы. Согласно данным Американского онкологического общества, в США риск заболеть раком в течение жизни составляет 42% у мужчин и 38% — у женщин.

В Великобритании ситуация еще хуже. По информации британской благотворительной организации Cancer Research UK, 54% мужчин и 48% женщин столкнутся с этим недугом в тот или иной момент своей жизни. И количество случаев заболеваний не перестает расти. Благотворительная организация Macmillan Cancer Support сообщает, что по состоянию на 2015 год в Британии с этой болезнью жили 2,5 млн человек. Это число ежегодно увеличивается на 3% — то есть на 400 000 случаев за пять лет.

Подобные цифры свидетельствуют о том, что рак не только чрезвычайно широко распространен, но становится все более и более обыденным явлением. Но почему так много людей в какой-то момент жизни заболевают раком? Чтобы получить ответ на этот вопрос, необходимо понять, что рак представляет собой побочный эффект эволюции.

Крупные млекопитающие со сложным строением организма, в том числе и человек, наиболее подвержены онкологическим заболеваниям именно из-за своего размера и строения. Но даже если эволюционные процессы сделали рак такой серьезной проблемой, именно эволюционное мышление сейчас позволяет найти новые способы лечения, которые повысят наши шансы на победу в битве со злокачественными опухолями.

Чтобы понять, как возник рак, необходимо обратиться к фундаментальному процессу, происходящему в нашем организме: делению клеток. Новая жизнь зарождается при оплодотворении яйцеклетки сперматозоидом. Через несколько суток после оплодотворения яйцеклетка превращается в бластоцисту, в которой насчитывается уже несколько сотен клеток. К моменту достижения человеком совершеннолетия эти клетки поделятся множество раз.

Ученые до сих пор не могут прийти к согласию относительно того, сколько клеток имеется в организме человека — даже с точностью до триллиона. Деление клеток в организме представляет собой строго регулируемый процесс. Например, у эмбриона человека между пальцами рук и ног имеются перепонки, но к моменту рождения они исчезают благодаря процессу запрограммированной гибели клеток — апоптозу.

Рак получает возможность развиваться подобным образом только в случае мутации генов, отвечающих за предотвращение случайного деления клеток, например, гена p53. Тем не менее наш организм способен замечать подобные мутации. Определенные биологические системы отвечают за разрушение мутированных клеток, способных причинить нам вред.

Угроза исходит от небольшого числа поврежденных клеток, которые остались незамеченными. Со временем одна их них может вырасти и разделиться на сотни, а затем и тысячи раковых клеток. В результате это может привести к образованию опухоли, состоящей из миллиардов клеток.

Эта проблема очень серьезна. Если у человека уже есть раковая опухоль, он будет страдать от онкологии до тех пор, пока не удастся уничтожить все раковые клетки до одной. Если хотя бы нескольким из них удастся выжить, они снова начнут размножаться, и опухоль вернется.

Далеко не все раковые клетки опухоли похожи друг на друга. В процессе их деления могут возникать мутации, способные влиять на их поведение. Иными словами, такие клетки развиваются. По мере мутации клеток в опухоли они приобретают еще большее генетическое разнообразие. Затем в дело вступает эволюция, отбирающая наиболее злокачественные из них.

Тот факт, что опухоли постоянно меняют свою генетическую структуру — это одна из причин, по которым раковые клетки так трудно уничтожить. Именно поэтому Суонтон и другие специалисты в этой области в борьбе с раком используют эволюционный подход. Суонтон, специализирующийся на раке легких, занимается и клинической практикой, и научными исследованиями. Он надеется, что результатом его работы станет создание эффективного и адресного лечения.

Раковую опухоль можно сравнить с деревом: у нее тоже есть ствол и ветви. В основании находятся те самые первые мутации, которые и привели к образованию опухоли. Все они должны содержаться в каждой клетке опухоли. Теоретически терапия, направленная против этих базовых мутаций, должна разрушать все клетки опухоли.

Этот подход уже используется в некоторых видах терапии. К ним относятся лечение рака легких при помощи препарата, воздействующего на рецептор EGFR, и применение ингибитора мутированного белка BRAF в случае меланомы. Проблема заключается в том, что эти виды лечения зачастую не приносят желаемых результатов. Даже при целенаправленном лечении со временем вырабатывается устойчивость к терапии.

Суонтон и его коллеги изучили этот вопрос, чтобы понять, смогут ли они разработать лечение, дающее лучшие результаты. В среднем опухоль состоит из триллиона раковых клеток. Некоторые из них уже научились не реагировать на попытки воздействия через базовую мутацию.

Пациентам дают определенные лекарства и затем ищут клетки, которые начинают особенно активно делиться, выработав резистентность к лекарствам. После этого пациент прекращает принимать лекарства, и фактор эволюционного отбора, способствовавший активному росту клетки, пропадает.

Без него другие клетки опухоли также получают возможность размножаться. Они начинают борьбу против доминантного клона. По сути, рак уничтожает сам себя. Дождавшись момента, когда другие клоны немного наберутся сил, Барделли возобновляет лекарственную терапию, так как новые клоны еще не успели выработать резистентность.

Эволюционные подходы могут показаться очень перспективными, но в то же время важно понимать, что существует множество факторов, которые способствуют появлению рака. В 2013 году одно из крупнейших генетических исследований позволило достичь существенного прогресса в этой области.

Основной задачей для ученых и организации Cancer Research UK, профинансировавшей исследование, станет выяснение причин подобных генетических изменений. Понять причины возникновения рака и найти новые способы лечения очень важно. Но другие ученые считают, что на данный момент нужно сосредоточиться на профилактике.

Ведь факторы риска, способствующие возникновению раковых мутаций, хорошо известны: это курение и воздействие ультрафиолета.

Отис Броули, главный медицинский специалист Американского онкологического общества, считает, что борьба с этими рисками поможет предотвратить множество случаев рака. Он приводит пугающую статистику: в 1900 году стандартизированный по возрасту уровень смертности от рака в США был равен 65 случаев на 100 тыс. человек, но всего 90 лет спустя эта цифра увеличилась до 210 смертей на 100 тыс.

Таким образом, можно утверждать, что возникновение некоторых смертельных форм рака удается предотвращать. Так, например, одна треть смертельных случаев рака в США вызвана курением. Организация Cancer Research UK называет курение одним из тех факторов смертности, которые лучше всего поддаются профилактике«.

В то же время, несмотря на снижение уровня смертности, число случаев рака неуклонно растет. В некоторой степени это можно объяснить улучшившейся диагностикой, в результате чего выявляется и учитывается больше случаев. В частности, это верно для рака простаты.

Итальянский ученый считает, что это неизбежно, так как наши клетки недостаточно развиты для того, чтобы сохранять ДНК на протяжении столь долгого срока жизни. Броули же вообще заявляет, что любой человек старше 40 лет не сможет уберечься от мутации, способной на каком-то этапе его жизни вызвать рак.

Это звучит тревожно, но, к счастью, наши естественные защитные механизмы, как правило, способны избавляться от мутаций, разрушая мутировавшие клетки до того, как те превратятся в полноценную опухоль. Даже несмотря на то, что рост числа раковых заболеваний — почти неизбежное последствие улучшения других показателей нашего здоровья, разработка лучших способов лечения движется быстрыми темпами.

Материалы ИноСМИ содержат оценки исключительно зарубежных СМИ и не отражают позицию редакции ИноСМИ.

В связи с этим учёные всё чаще задумываются о главном: правильная ли выбрана стратегия для борьбы с этой болезнью. И всё чаще они приходят к выводу, что концепция рака и борьбы с ним изначально ошибочна — она обеспечивает лишь тактические победы, но в стратегическом плане неизбежно заканчивается проигрышем. Чтобы окончательно победить недуг, нужно иначе взглянуть на него, и одна из самых оригинальных альтернативных концепций злокачественных опухолей предлагает эволюционно-экологический подход. Согласно ей, рак следует рассматривать как самостоятельный организм, на который действуют силы отбора.

Действительно, из-за чего возникает рак? Из-за того, что в наших клетках накапливаются разнообразные мутации. У нас, конечно, есть специальные системы защиты, которые эти мутации исправляют, но мутационный поток со временем не ослабевает, в отличие от молекулярных защитных машин, которые постепенно работают всё хуже. Да даже если бы они и не сбавляли обороты — какие-то мутации всё равно оставались бы, добавлялись бы к предыдущим, и в итоге всё вновь заканчивалось бы опухолью. Но где всё это происходит? В многоклеточном организме. Это и есть та экологическая среда, в которой эволюционирует рак.

Именно наша многоклеточность, как говорит онколог Ярл Брейвик из Университета Осло (Норвегия), и обрекает нас на рак. Хотя наши клетки изначально запрограммированы на сотрудничество, с течением времени естественный отбор начинает благоприятствовать тем мутациям, которые противостоят механизмам, контролирующим целостность и единство тканей.

Собственно, эволюционный конфликт заложен в нас с рождения. У нас есть клетки, которым позволено делиться, сколько влезет, — это предшественники половых клеток. И есть остальные — соматические — клетки, которые не могут делиться по своей воле: они делятся, но по особому расписанию. Специальные гены, которые следят за клеточным циклом и молекулярно-клеточными повреждениями, обеспечивают функционирование клеток как единого целого, как организма. Но со временем соматические клетки стареют и умирают, и преимущество получают те из них, что научились обходить генетические барьеры и способны размножаться сами и без ограничений. Иными словами, противоречие заключается в различии интересов отдельной клетки и организма как единого целого.

Впервые г-н Брейвик обратил внимание на сходство между раком и эволюционными процессами в начале 1990-х. Изучая рак прямой кишки, он предположил, что есть связь между отсутствием ДНК-репарирующих механизмов в клетках и тем, в какой зоне кишки эти клетки находятся. Разные клетки могли приспосабливаться к разным мутагенам, то есть их локальную эволюцию двигали локальные же экологические факторы — соображение, которое потом подтвердилось в опытах других исследователей.

А что нужно для того, чтобы как можно скорее проходить клеточный цикл? Для этого нужно отключить те системы, которые его контролируют, которые работают в интересах организма, а не одной-единственной клетки. То есть получается, что мутация, поражающая ДНК-репарирующие системы, помогает клетке избежать более жёсткой мутации, которая погубит клетку, прежде чем она успеет передать свои гены в следующее поколение. Иными словами, бесконтрольный рост, рак, опухоль — это всё адаптация клетки к натиску мутагенов: ей нужно любой ценой передать свои гены потомству (а это, как ни крути, основной принцип работы живых систем на Земле). Рак — это средство выиграть эволюционную гонку.

Отсюда, кстати, следует любопытный вывод: чем дольше мы живём, тем больше преимуществ получает рак. В стареющем организме накапливается всё больше мутаций, и для клеток становится, так сказать, очевидно, что у них один выход остаться в живых — это опухоль. То есть, борясь с раком, мы тем самым играем в его пользу. Получается, что опухоль — это неизбежный побочный продукт нашей многоклеточности и долгой жизни. Любое лечение, сколь угодно эффективное, лишь подстёгивает эволюционные механизмы, ведущие к раковому перерождению. Ну а в том, что рак всегда побеждает, мы не устаём убеждаться по сей день…

Всё это звучит довольно безнадёжно, однако и сам г-н Брейвик, и его единомышленники предлагают не просто сложить руки перед лицом великого и ужасного рака, а лишь коренным образом сменить парадигму борьбы с ним. Возможно, начинать борьбу с опухолью нужно не с изобретения новых молекулярно-клеточно-биофизических средств, а с экологического анализа больных тканей.

О чём-то похожем год назад говорили исследователи из Онкоцентра имени Х. Ли Моффита (США); правда, они пришли к идее эволюционного подхода к злокачественным опухолям, анализируя их удивительную способность вырабатывать устойчивость к любой медикаментозной терапии. Стоит, однако, сказать, что тот же эволюционный подход может давать и более оптимистичные прогнозы: так, исследователи из Австралийского национального университета и Аризонского государственного университета в Темпе (США) полагают, что способность рака сопротивляться химиотерапии в целом должна скоро иссякнуть — по тем же самым, как ни удивительно, эволюционно-экологическим причинам.

Деление клеток опухоли

Характерной чертой злокачественной опухоли является постоянное деление ее клеток, обеспечивающее рост опухоли.

Само по себе деление клеток — это главный атрибут существования и развития жизни.

Как известно, деление клеток происходит при развитии организма, его тканей и органов как в эмбриональном, так и в постнатальном (послеэмбриональном) периодах.

Непонятно также, что заставляет в какой-то момент времени, при каких-то условиях этот ген отключиться и прекратить деление клетки. Считают, что сам организм, его нервная система каким-то образом управляет включением и отключением соответствующего гена. А чем же отличается деление раковых клеток от деления нормальных клеток?

Таким образом, для объяснения феномена постоянного деления раковых клеток ученые вынуждены к генам, регулирующим деление нормальных клеток, добавить еще и онкогены, которые регулируют деление злокачественных клеток. Но от этого не стало яснее, когда и каким образом начинается, происходит и заканчивается деление клеток как нормальных, так и раковых.

Начало формирования опухоли

Проблема формирования опухолева зачатка имеет не только теоретическое, но и практическое значение. Если опухоль развивается только из зачатка путем деления его клеток и при этом в процесс развития опухоли не вовлекаются нормальные клетки, то при лечении достаточно хирургическим путем удалить этот опухолевый зачаток или уже в определенной степени сформировавшуюся опухоль, чтобы прекратить процесс развития раковой опухоли. Если же в процесс развития опухоли вовлекаются и нормальные клетки, то хирургическое удаление опухоли может оказаться недостаточным.

Как видим, и по этой проблеме пока еще идут дискуссии, и ни одна из предложенных гипотез не доказана ни теоретически, ни экспериментально, поэтому у ученых не сложилось общего мнения по данному вопросу. А неопределенность в этом вопросе может существенно влиять на результаты лечения раковой болезни.

Изменения в геноме

Это весьма интересная и важная в теоретическом плане проблема онкологии. В нормальных клетках организма обычно поддерживается постоянство генома и числа хромосом. Так, у человека нормальным принято считать число хромосом в диплоидном наборе 2n = 46.

При развитии раковой опухоли происходят генные и хромосомные изменения. Причем эти изменения нарастают в процессе развития опухоли, т. е. с возрастом опухоли. В результате в опухоли образуются группы (клоны) клеток с различными геномами и различным числом хромосом. Опухоль превращается в новое независимое от организма хозяина существо, живущее самостоятельной паразитической жизнью.

В своей книге Г.Н. Лобко и Г.М. Порубова пишут: «Злокачественная опухоль представляет собой гетерогенную клеточную популяцию, состоящую из различных клонов. Еще в 50-х годах установлено, что число хромосом в клетке колеблется в широких пределах — от величины, значительно меньшей 2n, до величины, большей 4n. Многочисленные результаты опытов, проведенных на перевиваемых опухолях экспериментальных животных, свидетельствуют о широкой вариабельности хромосомных наборов.

Такие весьма различные и противоречивые результаты исследований изменений в геномах раковых опухолей пока не удалось объяснить с позиций современной онкологии и, по-видимому, не удастся и впредь, пока не будет выяснена истинная биологическая причина ракового заболевания.

Эволюция раковых опухолей

В процессе развития опухоли изменяется обмен веществ ее клеток, как полагают, в результате нарушения специализации клеток. При этом происходит уменьшение органелл вплоть до их полного исчезновения, что приводит к нарушению тех функций клеток, которые органеллы обеспечивают в нормальных условиях. По мере развития опухолей скорость их роста увеличивается, как считают некоторые исследователи, не в результате укорочения цикла деления клеток, а за счет увеличения массы делящихся клеток. При этом клетки опухоли все больше и больше становятся независимыми от управляющих воздействий организма.

По мере развития опухоли ее клетки постепенно теряют способность вызывать защитную реакцию иммунной системы организма. И поэтому даже при нормальной компетентности иммунной системы опухолевые клетки имеют возможность для выживания и развития. Более того, в процессе своего развития опухоль приобретает резистентность (сопротивляемость) к различным лекарственным воздействиям. Причем все описанные выше изменения в опухоли могут происходить в различные моменты развития опухоли и появляться в различной последовательности.

Так как все изменения в раковых клетках сопровождаются существенными изменениями в геноме — от отдельных мутаций и до хромосомных нарушений, — то все эти приобретенные опухолью признаки в процессе ее развития являются наследственными. Поэтому развитие раковых опухолей можно рассматривать как некий эволюционный процесс, протекающий аналогично эволюции видов одноклеточных и многоклеточных организмов, А так как деление клеток и рост раковой опухоли обычно не прекращается, то, следовательно, и эволюция злокачественных опухолей происходит постоянно.

Итак, ученые установили, что злокачественные опухоли являются своеобразными организмами, которые эволюционируют так же, как и другие организмы. Следовательно, и движущие силы эволюции должны быть теми же самыми: изменчивость и естественный отбор. Именно с таких позиций и объясняют эволюцию раковых опухолей Г.Н. Лобко и Г.М. Порубова: «Согласно концепции клональной эволюции, многие клеточные варианты, возникающие в популяции опухолевых клеток, оказываются нежизнеспособными.

Поэтому все эти предположения и догадки обычно вызывают массу вопросов, без разрешения которых наши знания о предмете исследований невозможно использовать ни в научном, ни в практическом плане. Такие сведения трудно причислить к научным знаниям.

Вот и в этом разделе об эволюции раковых опухолей имеется настоятельная необходимость высказать ряд вопросов и замечаний:

1. Каковы причины нарушения дифференцировки (специализации) клетки, вызвавшей изменения обмена веществ? А может изменения обмена веществ вызвали нарушения специализации клеток?

2. В результате чего и как клегки раковой опухоли выходят из под контроля факторов организма, регулирующих рост и размножение клеток, т. е. почему они становятся неуправляемыми? А факторы организма — что это такое?

3. Почему нормальные клетки жизнеспособны, а раковые клетки нежизнеспособны? Тем не менее они не только выживают, но развиваются, количественно растут и вытесняют, уничтожают жизнеспособные нормальные клетки.

Очень умный отбор! Все понимает!

Воздействия среды

Как известно, мутации бывают спонтанные (без видимых причин), а также индуцированные внешним воздействием на организм. В качестве таких воздействий, индуцирующих мутации, называют воздействия ионизирующих излучений, ультрафиолетовых излучений, различных химических веществ и др.

Наличие индуцированного мутагенеза доказывает влияние окружающей среды на развитие злокачественной опухоли и на передачу по наследству тех изменений в опухоли, которые появились под воздействием окружающей среды и сопровождались индуцированными мутациями. Кроме того, как полагают, в процессе развития опухоли нарушаются нормальные взаимодействия между клетками, что также способствует росту опухоли.

Но каков механизм индуцирования мутаций? Как, например, изменение химического состояния окружающей клетку среды через две мембраны клетки и ядра воздействуют непосредственно на геном и изменяют его содержание, т. е. индуцируют мутацию? Причем мутацию ни где попало, а в определенном месте и определенного гена. Действительно, связь между изменениями окружающей среды и изменениями в геноме клетки объективно существует, доказана многими экспериментаторами и в настоящее время ни у кого не вызывает сомнений.

Но конкретный механизм этой связи, закономерности индуцирования мутаций до сих пор еще неизвестны. Если, например, в физике индукция — это вполне определенное, конкретное явление, протекающее по определенному закону, описываемому конкретными математическими уравнениями, то в генетике слово индукция призвано в определенной мере сгладить наше незнание механизма воздействия окружающей среды на геном клетки.

На самом деле пока можно говорить лишь о том, что химическое (или физическое) воздействие окружающей среды на клетку вызывает те или иные мутации в ее геноме. А какие мутации конкретно и каким образом они вызываются — это нам пока неизвестно. Я подчеркиваю, воздействия не на геном, а на клетку.

И эти неизвестные механизмы и закономерности воздействия окружающей среды на клетку представляют собой весьма и весьма важную проблему как биологии, так и медицины, как с теоретической, так и с практической точек зрения. Эту проблему мы рассмотрим во второй и в третьей частях книги.

О различии в развитии

Существенный теоретический и практический интерес ученых-онкологов вызывает вопрос о различиях в закономерностях развития нормальных и злокачественных клеток. С одной стороны, как нормальные, так и злокачественные клетки являются живыми организмами и, следовательно они должны развиваться по одним и тем же закономерностям живой природы.

Итак, признано, что раковые клетки развиваются по тем же законам, что н нормальные клетки. Тем не менее раковые клетки достаточно зрелой опухоли существенно отличаются от нормальных клеток целым рядом различных признаков: непрекращающимися делениями, выходом из под контроля организма, более частыми мутациями и хромосомными перестройками и др.

Поэтому естественно возникают вопросы: почему у раковых клеток появляются эти признаки, а у нормальных клеток они не появляются? Какова биологическая причина возникновения таких признаков у раковых клеток? Эти вопросы также пока остаются без ответов.

Реверсия опухоли

Все это говорит о том, что в принципе раковые заболевания излечимы и при помощи лекарственных препаратов, если онкологи сумеют разработать необходимые для этого лекарства и, главное, методики и дозы их применения в каждом конкретном случае. А это значит, что онкологи должны научиться управлять реверсией злокачественной опухоли. Такие работы проводятся в различных направлениях.

Например, при помощи химиопрепаратов пытаются стимулировать дифференцировку злокачественных клеток, т. е. вернуть их к той специализации, которую они имели до заболевания. Считают, что дифференцировка приведет к реверсии опухоли. Исследуются и другие возможные способы управления реверсией.

Как известно, развитие злокачественной опухоли сопровождается существенными изменениями генома и хромосомными перестройками. Поэтому возникает вопрос: как эти изменения и перестройки будут влиять на дифференцировку и на реверсию раковых клеток? А можно ли без дифференцировки нормализовать опухолевые клетки?

В монослойных культурах in vitro осуществить реверсию можно и без дифференцировки, а вот в условиях in vivo, т. е. непосредственно в организме, добиться нормализации опухолевых клеток можно только при дифференцировке.

Таким образом, в принципе имеется реальная возможность целенаправленно осуществлять реверсию раковых опухолей путем определенных терапевтических воздействий. Это эффективный путь лечения раковых болезней. Однако, несмотря на уже имеющиеся примеры реверсий, эта возможность останется в области привлекательных гипотез и благих намерений до тех пор, пока не будет выяснена главная проблема онкологии — биологическая причина и механизм развития злокачественной опухоли, в том числе и реверсии, как частного случая ее развития.