Рак из протоков беллини

Авторами представлены современные подходы к молекулярной морфологической диагностике опухолей почки, прогностические факторы почечноклеточного рака и опухоли Вильмса и кратко охарактеризованы основные направления молекулярной противоопухолевой терапии. В данной статье представлена первая часть работы, которая затрагивает вопросы эпидемиологии и современной молекулярной классификации опухолей почек. Во второй части, с которой наши читатели смогут ознакомиться в следующем номере “Мистецтва лікування”, авторы более детально рассмотрят вопросы прогностических факторов при опухолях почек, а также отдельные формы данной патологии и молекулярную терапию этих заболеваний.

Ключевые слова: клиническая патология, почечноклеточные опухоли, нефробластома, иммуногистохимия, молекулярная генетика, молекулярная терапия.

А. Ф. Возианов, академик НАН и АМН Украины, д. м. н., профессор; А. М. Романенко, академик АМН Украины, член-кор. НАН Украины, д. м. н., профессор; В. Н. Непомнящий, к. м. н.
Институт урологии АМН Украины, Киев

Опухоли почек, несмотря на сравнительно низкую частоту в структуре онкологической заболеваемости, привлекают внимание многих исследователей выраженной гетерогенностью, обусловленной существенными особенностями биологии опухолей почек, а также тесной связью с рядом наследственных болезней (например, болезнь von Hippel-Lindau и светлоклеточный почечноклеточный рак, опухоль Вильмса и наследственные синдромы Denys-Drash и Beckwith-Wiedemann). Последнее обстоятельство, послужившее основанием для поиска молекулярно-генетических альтераций в семейных опухолях, открывает принципиальные возможности молекулярной и генной противоопухолевой терапии.

Эпидемиология

Среди первичных опухолей почек важнейшее значение, в зависимости от возраста, имеют нефробластома и почечноклеточный рак (ПКР). Так, нефробластома (пик заболеваемости — на 3-м году жизни) составляет около 6 % всех злокачественных новообразований в детском возрасте и 85 % всех опухолей почек у детей. На долю мезобластической нефромы приходится 5 % новообразований почек у детей, светлоклеточной саркомы — 4 %, рабдоидной опухоли — 2 %, нейрогенные и почечноклеточные опухоли, а также ангиомиолипома и другие редкие опухоли вместе составляют до 4 % наблюдений. ПКР встречается в 2–3 % случаев всех злокачественных новообразований у взрослых и составляет 90–95 % всех опухолей почек у данной категории пациентов (с пиком заболеваемости на шестой–седьмой декаде жизни), онкоцитома встречается в 5–10 %, ангиомиолипома — в 1–2 % случаев [2, 8].
Очевидно, что важнейшее социальное значение в ряду первичных опухолей почек имеет ПКР. Например, на протяжении 90-х годов абсолютное число впервые зарегистрированных случаев ПКР составляло ежегодно в США 24–28 тыс., России — 7,5–10 тыс., Украине — 3,5–4 тыс. с тенденцией к росту. В 2002 году отмечалось уже 31,8, 14,2 и 4,8 тыс. соответственно (всего в мире — свыше 190 тыс.). Ежегодный темп прироста заболеваемости в 90-е годы составлял в США 2–3 %, в России и Украине — 6–10 % [1, 5].
Для ПКР типично возрастание показателей заболеваемости с юга на север (наиболее высокие уровни традиционно характерны для Скандинавских стран и Северной Америки, а наиболее низкие — для Индии, Китая, стран Центральной и Южной Америки), положительная зависимость от уровня экономического развития страны, в 2–3 раза более высокая заболеваемость среди мужчин [4].
С целью формирования и проверки гипотез относительно этиологических факторов в современной эпидемиологии используют коэффициенты риска развития болезни в связи с определенными изучаемыми факторами. Одним из таких коэффициентов является показатель относительного риска — relative risk (RR) — отношение значений рисков в сравниваемых группах (имеющей исследуемый фактор/ группа сравнения). Отношение рисков, равное 1,0, свидетельствует об одинаковом риске в обеих группах; > 1,0 — о повышенном риске; 20: RR = 2,3);
- высококалорийный рацион (1185/1526): RR = 1,7; кофе: RR = 2,1; чрезмерное употребление красного мяса, жирной и углеводной пищи (788/779): RR = 1,9/3,2 (мужчины/женщины);
- преимущественно растительная диета и использование витаминов антиоксидантного комплекса (1185/ 1526): RR = 0,5;
- избыточный вес (1732/2309): RR = 1,6/2,0 (мужчины/женщины); среди женщин избыточный вес в сочетании с артериальной гипертензией: RR = 2,7–3,6;
- использование пероральных контрацептивов (607/766): RR = 0,7; гиперэстрогения: RR = 1,8;
- заболевания с поражением почек (1732/2309) — пиелонефрит: RR = 1,2; мочекаменная болезнь: RR = 1,3; сахарный диабет: RR = 1,4; артериальная гипертензия: RR = 1,7;
- длительное употребление лекарственных средств (1732/2309) — антигипертензивных: RR = 1,3–1,8; нестероидных противовоспалительных препаратов (салицилатов, фенацетина и парацетамола): RR = 1,1.
Большое значение могут иметь профессиональные факторы риска в металлургической, коксохимической, нефтеперерабатывающей промышленности, а также производстве асбеста и органических растворителей (RR = 1,4–4,9).

Рис. 1 Папиллярная аденома. Тубуло-папиллярные структуры построены из мелких базофильных клеток. Окраска гематоксилином и эозином (ув. х 100)

Рис. 2 Онкоцитома почки (макропрепарат). В центральной части опухоли отмечается рубец звездчатой формы

Рис. 3 Метанефральная аденома (макропрепарат). На разрезе опухоль округлой формы, серого цвета, распространяется за пределы почки, четко отграничена от окружающих тканей

Рис. 4 Светлоклеточный почечноклеточный рак (макропрепарат). Опухоль желтого цвета, очаговые кровоизлияния и мелкие зоны некроза

Современная молекулярная классификация почечноклеточных опухолей

В связи с широко проводимыми на протяжении последних 10–15 лет иммуногистохимическими, цитогенетическими и молекулярно-генетическими исследованиями, серьезному пересмотру подверглась гистологическая классификация почечноклеточных опухолей. В результате была предложена Международная классификация (1997 г.), в основу которой положены традиционные характеристики — представления о гистогенезе и цитоморфологические особенности опухоли, однако в тесной связи с результатами цитогенетических и молекулярно-генетических исследований (табл. 1).

Доброкачественные опухоли
1. Папиллярная/ тубуло-папиллярная аденома — наиболее часто встречающаяся доброкачественная опухоль почки. Опухоль четко очерчена и представлена серовато-белесоватыми, иногда с желтоватым оттенком, как правило, солитарными узелками в корковом веществе почки диаметром около 3 мм. Отмечается четкая связь папиллярной аденомы с нефросклерозом разного генеза, а частота ее на аутопсийном материале достигает 40 % случаев всех аутопсий в возрасте старше 65 лет. Микроскопически опухоль представлена тубуло-папиллярными, папиллярными, реже тубулярными структурами, выстланными хромофильными (в различной степени базофильными) достаточно мелкими клетками (рис. 1). В строме опухоли нередко встречаются псаммомные тельца (белково-липидные слоистые образования, инкрустированные солями кальция) и группы пенистых макрофагов. Наибольший размер (диаметр) папиллярных аденом не превышает 5 мм (Ќ 5 мм).
Данные цитогенетических исследований свидетельствуют, что типичными для папиллярной аденомы являются трисомии 7 и 17 хромосом, а также потеря хромосомы Y (+7, +17 и –Y) [9].
Папиллярные аденомы ярко реагируют с антителами к цитокератинам (ЦКР) №№ 8, 18, 19 (по каталогу Р. Молла) и эпителиальным мембранозным антигеном (ЭMA). Большинство аденом являются позитивными для PNA — лектина арахиса (Peanut agglutinin) и негативными для LTA — лектина лотуса (Lotus tetragonolobus agglutinin), что позволяет высказывать предположение о происхождении папиллярных аденом из дистальных извитых канальцев нефрона [2].
2. Онкоцитома почки представлена солитарными узлами шаровидной формы, размер которых может значительно варьировать, при этом постоянно отмечается четкая граница с окружающими тканями. Цвет опухоли насыщенно-коричневый, сравнимый с цветом неизмененной паренхимы почки, в центре нередко обнаруживается рубец звездчатой формы (рис. 2). Гистологически новообразование чаще представлено ацинарными, солидными и трабекулярными, реже кистозными структурами. Опухолевые клетки (онкоциты) достаточно крупные, с насыщенной эозинофильной мелкозернистой цитоплазмой, что обусловлено наличием огромного количества митохондрий.
Генетические изменения включают потери короткого плеча хромосомы 1 (-1р), длинного плеча хромосомы 14 (-14q), –Y, а также транслокации локуса 11q13 на другие хромосомы. Нередко онкоцитомы демонстрируют неизмененный кариотип [8, 9].
Иммуногистохимически онкоциты реагируют с антителами к ЦКР №№ 8, 18, Е-кадхерину и ЭMA, но всегда виментин-негативны. Специфическим маркером онкоцита являются антимитохондриальные антитела [2].
3. Метанефральная аденома/ аденофиброма — редкая солитарная опухоль, сероватая или желтоватая на разрезе (рис. 3), обычно 3–6 см в диаметре. Микроскопически состоит из мелких тубулярных или тубуло-папиллярных, как бы спрессованных структур, иногда включает гломерулоподобные тельца, построенные из мелких кубических клеток, и напоминает эмбриональную метанефральную ткань. Могут встречаться псаммомные тельца.
Цито-и молекулярно-генетические изменения при метанефральной аденоме к настоящему времени являются плохо изученными. Некоторые исследователи сообщают о трисомии (+7, +17), утрате половых хромосом, другие — об отсутствии изменений кариотипа.
Термин “метанефральная аденома” представляется далеко не идеальным, поскольку все почечноклеточные опухоли являются метанефральными по происхождению. В связи с этим, по нашему мнению, более удачными следует признать имеющиеся в литературе термины “нефрогенная нефрома” или “эмбриональная аденома почки”, используемые как синонимы метанефральной аденомы.

Злокачественные опухоли:
1. Конвенционный (типичный, светлоклеточный) ПКР — наиболее распространенная форма рака почки (60–65 % всех почечноклеточных опухолей и 70–75 % случаев ПКР). Макроскопически опухоль обычно представлена солитарным узлом, размер которого может варьировать в широких пределах, на разрезе золотисто-желтого, охряно-желтого или серовато-желтого цвета (рис. 4). Названные оттенки желтого цвета обусловлены наличием в опухолевых клетках значительного количества липидов, а также гликогена. Гистологически приблизительно 50 % всех случаев конвенционного ПКР построены исключительно из солидных и ацинарных структур, остальные имеют смешанное строение с наличием кистозных, папиллярных, псевдопапиллярных (лишенных выраженной фиброваскулярной основы), тубулярных, а также саркомоподобных участков. В большинстве случаев выявляются опухолевые клетки полигональной или кубической формы. Цитоплазма их оптически пустая (светлая), что связано с растворением в процессе гистологической проводки и вымыванием из цитоплазмы клеток липидов и гликогена; или эозинофильная, гранулярная — в случае наличия значительного количества митохондрий; строма — нежно-волокнистая, богата тонкостенными кровеносными сосудами.
Цито- и молекулярно-генетически конвенционный ПКР характеризуется, прежде всего, высокой частотой делеций и реже — транслокаций короткого плеча хромосомы 3 (3р), в особенности: 3р12-13, 3р14.2-3, 3р12-21, 3р21-23 и 3р25-26 локусов [7–9].
Иммуногистохимически конвенционный ПКР коэкспрессирует ЦКР №№ 8, 18 и 19, ЭMA (мембранное окрашивание), а также виментин, что отличает его от адренокортикального рака, который всегда ЦКР- и ЭMA-негативен. Кроме того, отмечается позитивная реакция с антителами к N-кадхерину и негативная — для E-кадхерина. Также негативная экспрессия характерна для лектинов: UEA-1 – дрока английского (Ulex europaeus agglutinin) и PNA [3).
2. Папиллярный ПКР. Ранее его называли “хромофильным почечноклеточным раком” (классификация Mainz) или “тубуло-папиллярным раком”. Опухолевый узел, как правило, округлой формы, достаточно хорошо отграничен от окружающих тканей, на разрезе светло-серого цвета с зернистой поверхностью. При наличии в строме опухоли значительных скоплений пенистых макрофагов возможны различные оттенки желтого цвета. Нередко в опухоли отмечаются вторичные кисты (рис. 5). Микроскопическое строение более чем в 90 % случаев папиллярное или тубуло-папиллярное. Сосочки с нежной фиброваскулярной стромой покрыты одним слоем опухолевых клеток. Тип I папиллярного ПКР характеризуется наличием мелких базофильных клеток с относительно большими мономорфными ядрами, тип II — клетками больших размеров с эозинофильной цитоплазмой и в большей мере варьирующими в размере ядрами, нередко лежащими на разных уровнях. В строме часто выявляются поля пенистых макрофагов, особенно при типе I, иногда встречаются псаммомные тельца.

ЭМА – эпителиальный мембранозный антиген, UEA-1 – лектин дрока английского

Генетически папиллярный ПКР демонстрирует трисомии или тетрасомии хромосом 7 и 17, также отмечаются трисомии других хромосом (+12, +16, +20) и потеря хромосомы Y в 80 % случаев. Установлен аллельный дисбаланс локусов хромосомы 7, хромосомы 17, 3q и 14q в 28–51 % наблюдений. Важно отметить, что указанные нарушения выявляются также в тех участках, где “папиллярность” слабо выражена. Для семейного папиллярного ПКР строго типичны амплификации с-met [7, 9].
Иммуногистохимически для папиллярного ПКР характерна экспрессия ЦКР №№ 8, 18 и 19, ЭMA (мембранная), а также виментина. Данные лектиновой гистохимии свидетельствуют о негативной реакции с UEA-1 — маркером собирательных протоков, что позволяет отличать папиллярный ПКР от рака собирательных протоков папиллярного строения [2].
3. Хромофобный ПКР. Макроскопически опухолевый узел округлой формы, на разрезе имеет различные оттенки коричневого цвета (рис. 6). Кистозные изменения при хромофобном раке редки. Гистологически наиболее типичен солидный рост. Опухолевые клетки широко варьируют в размерах в пределах одного поля, цитоплазма их слабоэозинофильная, зернистая, клеточная мембрана резко подчеркнута, ядра характеризуются достаточно выраженным полиморфизмом. Характерно также, что наиболее крупные опухолевые клетки располагаются вдоль кровеносных сосудов. Важным дифференциально-диагностическим признаком хромофобного ПКР является наличие в цитоплазме опухолевых клеток множественных микровезикул (150–300 нм), окрашивающихся коллоидным железом по Хейлу (Hale) в голубой цвет [6].

Генетические изменения отличаются моносомией многих хромосом (как правило -10, -13, -17, -21; реже -1, -2, -6, -Y) или делециями отдельных областей в них, в частности, -1р (в 75–95 % случаев), -6q (75–88 % наблюдений) [6, 8].
Иммуногистохимически хромофобный ПКР коэкспрессирует ЦКР №№ 8, 18, а также ЦКР № 19, Е-кадхерин, ЭMA (мембранное и цитоплазматическое окрашивание), но N-кадхерин- и виментин-негативный [2, 6].

Рис. 5 Папиллярный почечноклеточный рак (макропрепарат). На разрезе опухоль светло-серого цвета, зернистая. Отмечается обширная вторичная киста в центре

Рис. 6 Хромофобный почечноклеточный рак (макропрепарат). На разрезе опухоль светло-коричневого цвета

Рис. 7 Рак собирательных протоков (макропрепарат). На разрезе опухоль белесовато-серого цвета

Рис. 8 Саркомоподобный почечноклеточный рак. Окраска гематоксилином и эозином (ув. х 400)

4. Рак собирательных протоков (рак протоков Беллини) составляет менее 1 % всех почечноклеточных опухолей. Опухоль, как правило, имеет отчетливую связь с внутренней медуллярной зоной почки, однако исключительно в мозговом веществе обнаруживаются только мелкие опухоли. В большинстве случаев рак собирательных протоков распространяется в направлении коркового вещества или синуса почки. На разрезе опухоль белесовато-серого цвета (рис. 7), часто мелкокистозная. Гистологически опухоль построена из протоковоподобных структур, выстланных атипичным эпителием. Строма выглядит несколько более грубой, чем при других вариантах ПКР. Воспалительная реакция в строме обычно не отмечается. Важным признаком является наличие диспластических процессов в соседних собирательных трубочках.
Раку собирательных протоков присущи делеции -8р и -13q (более чем в половине случаев), возможны моносомии (-1, -2, -6 и -19) [3]. Иммуногистохимически для рака собирательных протоков характерна экспрессия ЦКР №№ 8, 18 и 19, ЭMA (мембранная). Реакция с
антителами к виментину отрицательная. Данные лектиновой гистохимии свидетельствуют о позитивной реакции с лектинами: UEA-1 и PNA [3, 4].
5. Неклассифицируемый ПКР. В эту категорию следует относить случаи ПКР, которые не могут быть с уверенностью отнесены ни к одному из вышеприведенных вариантов, в том числе: саркомоподобный рак с отсутствием отчетливых эпителиальных элементов (рис. 8), слизеобразующие опухоли, а также случаи с недифференцируемыми клеточными формами [8].
В таблице 2 приведены основные маркеры, используемые в дифференциальной диагностике почечноклеточных опухолей.

В заключение следует подчеркнуть несколько наиболее важных выводов:
1. Выделенным вариантам почечноклеточных опухолей присущи достаточно специфичные генетические изменения.
2. В отличие от предшествующих классификаций почечноклеточных опухолей, основываясь на результатах генетических исследований, из Гейдельбергской классификации исключены такие в прошлом самостоятельные формы ПКР, как “зернистоклеточный рак” (поскольку его генетические альтерации идентичны светлоклеточному варианту), а также “саркомоподобный рак” — выявление саркомоподобных изменений при наличии участков аденокарциномы рассматривается как веретеновидноклеточная метаплазия при соответствующей форме ПКР.
3. Среди доброкачественных почечноклеточных опухолей нет светлоклеточной аденомы, т.к. в настоящее время считается, что даже небольшие светлоклеточные опухоли (3 см в диаметре и меньше) являются конвенционным ПКР.
4. Папиллярные почечноклеточные аденомы, очевидно, не имеют самостоятельного значения, поскольку являются случайной находкой при выполнении аутопсийного исследования или изучении операционного материала по поводу другой хирургической патологии почек и, как правило, в ассоциации с нефросклерозом.
5. Часто выявляемая гетерогенность изменений генома в образцах ПКР, помимо типичных генетических повреждений для выделенных в Гейдельбергской классификации вариантов ПКР, скорее является “необходимым” биологическим атрибутом непрерывной опухолевой прогрессии, нежели имеющими место неизбежными техническими артефактами (например, возможными ложноположительными результатами при сравнительной геномной гибридизации).

Хромофобная карцинома. Chromophobe renal cell carcinoma. 8317/3

Этот вариант рака характеризуется крупными бледными клетками полигональной формы с заметными клеточными мембранами.

Составляет приблизительно 5% эпителиальных опухолей почки.

Средний возраст больных приходится на шестую декаду жизни.

Смертность составляет менее 10%. Хромофобный рак почки может быть спорадическим и наследственным. Как правило, опухоль солидная, округлой формы, дольчатого вида, светло-коричневого цвета.

Большинство хромофобных карцином выявляют в стадии Т1-Т2 (86%), лишь в 10% случаев опухоль прорастает за пределы капсулы почки, и только в 4% — вовлекается почечная вена. В немногочисленных наблюдениях описаны лимфогенные и отдаленные метастазы (легкие, печень, поджелудочная железа).

Опухоль представлена преимущественно солидными полями светлых крупных клеток, которые могут составлять тубулокистозные структуры или солидные гнезда в отечной строме. Сосуды в очаге хромофобного почечноклеточного рака в основном среднего калибра в отличие от мелких синусоидных капилляров светлоклеточной карциномы.

Можно выделить два типа клеток хромофобной карциномы: крупные полигональные хромофобные клетки со светлой обильной цитоплазмой, отчетливыми клеточными стенками (напоминающими клеточную стенку растений) и более мелкие с меньшим количеством цитоплазмы. Сочетание этих типов клеток характеризует классический вариант хромофобного рака (рис. 1.20-1.22).

Рис. 1.20. Хромофобная карцинома, классический вариант. Опухоль из крупных клеток с бледной цитоплазмой. Окраска гематоксилином и эозином. х100

Рис. 1.21. Хромофобная карцинома, классический вариант. Опухоль из крупных клеток с бледной цитоплазмой. Окраска гематоксилином и эозином. х400

Рис. 1.22. Хромофобная карцинома, классический вариант. Опухоль из крупных клеток с бледной цитоплазмой, формирующих гнезда в отечной строме. Окраска гематоксилином и эозином. х200

Опухоли, состоящие из клеток с яркой эозинофильной цитоплазмой, относятся к эозинофильному варианту хромофобной карциномы (рис. 1.23-1.25). Ядра клеток обоих типов хромофобного рака почки обычно гиперхромные, с неровными контурами, часто выявляются двуядерные клетки.

Рис. 1.23. Хромофобная карцинома, эозинофильный вариант. Опухоль из крупных мономорфных клеток с эозинофильной цитоплазмой. Окраска гематоксилином и эозином. х400

Рис. 1.24. Хромофобная карцинома, эозинофильный вариант. Окраска гематоксилином и эозином. х100

Рис. 1.25. Хромофобная карцинома, эозинофильный вариант. Окраска гематоксилином и эозином. х200

В клетках с эозинофильной цитоплазмой нередко можно обнаружить перинуклеарное просветление, которое считается диагностическим критерием. Наличие саркоматоидной дифференцировки и обширных очагов некроза связано с агрессивным ростом и метастазированием. Этим больным может быть показана адъювантная терапия.

Хромофобная почечная карцинома имеет характерный иммуногистохимический (ИГХ)-профиль, позволяющий проводить дифференциальную диагностику с другими опухолями почки. Необходимо особо подчеркнуть, что данная опухоль не экспрессирует виментин. В хромофобной карциноме выявляются цитокератины АЕ1/АЕЗ, CK-L и СК7.

Все хромофобные карциномы демонстрируют положительную реакцию с антителами к Е-кадгерину и отрицательную с N-кадгерином в отличие от светлоклеточной карциномы. Кроме того, для этой карциномы почки характерна отрицательная реакция с антителами к RCC и CD10 в 100% случаев. Также надо отметить наличие положительной реакции с антителами к CD117 в большинстве случаев хромофобного почечноклеточного рака.

Как правило, дифференциальную диагностику хромофобной карциномы необходимо проводить с онкоцитомой. С 1942 по 1985 г. эти опухоли относились к одной классификационной единице считались доброкачественными.

Карцинома собирательных трубочек (протоков Беллини). Carcinoma of the collecting ducts of Bellini. 8319/3

Данный вариант составляет менее 1 % всех злокачественных опухолей почки. До 1998 г. было описано около 200 случаев заболевания, средний возраст больных составлял около 55 лет. соотношение мужчин и женщин 2:1. Карцинома собирательных трубочек чаще располагается в центральном сегменте почки, однако в большинстве случаев распространяется в сторону коркового вещества.

Описанные опухоли варьировали от 2,5 до 12,0 см в диаметре (в среднем около 5 см), имели серовато-белый цвет и нечеткие границы, в части наблюдений выявлено врастание в лоханку почки, иногда — инвазия почечной вены. Отмечены метастазы в регионарных лимфоузлах, легких, печени, костях, надпочечниках.

Опухоль представлена тубулярным или тубулопапиллярным компонентом с выраженной десмопластической реакцией стромы Кроме того, могут встречаться папиллярные структуры, участки солидного строения, микрокисты, веретеноклеточный компонент.

В том случае, если веретеноклеточный компонент составляет значимую часть опухоли, его следует расценивать как саркоматоидный рак в сочетании с карциномой протоков Беллини. Вблизи опухоли обычно располагается очаг хронического воспаления (рис. 1.29-1.32).

Рис. 1.29. Рак протоков Беллини. Тубулопапиллярный компонент. Окраска гематоксилином и эозином. х100

Рис. 1.30. Рак протоков Беллини. Тубулопапилпярный компонент. Окраска гематоксилином и эозином. х200

Рис. 1.31. Рак протоков Беллини. Солидный компонент. Окраска гематоксилином и эозином. х200

Рис. 1.32. Рак протоков Беллини. Солидный компонент. Окраска гематоксилином и эозином. х400

Обычно клетки этого варианта почечноклеточного рака имеют признаки высокой злокачественности (G3-G4 пo Fuhrman) (рис. 1.33 и 1.34). Типичные карциномы собирательных трубочек отличаются плохим прогнозом с множественными метастазами на момент постановки диагноза.

Рис. 1.33. Рак протоков Беллини. Высокая степень анаплазии G3-G4. Окраска гематоксилином и эозином. х400

Рис. 1.34. Рак протоков Беллини. Высокая степень анаплазии G3-G4 в тубулярных структурах. Окраска гематоксилином и эозином. х400

Этот вариант карциномы имеет типичный ИГХ-профиль: опухоль экспрессирует общий цитокератин АЕ1/АЕЗ, цитокератины низкой молекулярной массы (CK-L), 34вЕ12 и СК19, эпителиальный мембранный антиген (ЕМА), виментин, агглютинин улитки (UEA 1) и лектин арахиса.

Для данного типа опухоли характерна моносомия хромосомы 13 и делеция длинного плеча хромосомы 1.

Опухоли почки стали описывать в литературе около 150 лет назад. Одним из первых в 1826 г. о них сообщил Konig, который описал двух больных с "медуллярной саркомой" почки, потом в 1883 г. - Grawitz, после чего эти опухоли стали называть по его имени. В 1921 г. опухоли почки получили название "гипернефрома", а затем - "гипернефроидный рак". В 1964 г. Riches дал подробное описание опухоли Гравитца, или гипернефромы, и показал, что это не что другое, как аденокарцинома, которая происходит из эпителия различных отделов нефрона и собирательных трубочек и составляет около 3% всех новообразований и 90% - всех видов опухолей почки. В настоящее время эти опухоли называют "рак почки", а морфологически описывают как почечноклеточный рак.

Этиология опухоли почки изучена недостаточно. Определены факторы повышенного риска. Среди них значительную роль играет дисбаланс половых гормонов, в частности эстрогенов; возраст - частота заболевания раком почки растет с возрастом; генетический фактор - развивается при наличии семейных форм рака и сочетаний с нейроэктодерматозами (болезнь Гиппель-Линдау). Профессиональные факторы прослеживаются у лиц, которые контактируют с асбестом, ароматическими аминами, работников, занятых на производстве кокса. Ионизирующая радиация - фактор риска у пациентов, которые получили радиотерапию или им проводились контрастные исследования почек. К группе повышенного риска возникновения опухолей необходимо также отнести лиц, которые болеют хроническими воспалительными заболеваниями почек или имеют аномалии их развития.

Патологическая анатомия. Макроскопически опухоль имеет шаровидную форму, четкие контуры, может иметь вид одного или нескольких узлов, в результате чего орган выглядит бугристым. На разрезе опухолевые узлы имеют пестрый характер: участки красного или желто-коричневого цвета чередуются с участками серого, оранжевого и желтого цвета, часто в них наблюдаются некрозы, кровоизлияние и псевдокисты. В некоторых случаях прослеживается частичное или полное объизвествление узлов.

Во время гистологического исследования удаленной почки с опухолью чаще обнаруживают эпителиальные опухоли - аденому и почечноклеточный рак.

Среди доброкачественных опухолей почки различают папиллярную (тубулопапиллярную) аденому, онкоцитому, метанефральную аденому (аденофиброму), однако диагноз можно определить лишь во время оперативного вмешательства.

Почечноклеточный рак имеет многообразное гистологическое строение. Конвекционный (типичный, светлоклеточный) почечноклеточный рак встречается чаще других (60-65%) раков почки. Папиллярный почечноклеточный рак (хромофильный или тубулопапиллярный) выявляется в 10-15% случаев, хромофильный - в 5-10%, рак собирательных протоков (рак протоков Беллини) - в 1-2%, неклассифицированный почечноклеточный рак - в 4-7%.

С помощью оценки ядерной атипии определяют четыре гистологических степени (степени Фурмана). Чем более выражена атипия, тем выше степень злокачественности (от 1 до 4).

Среди неэпителиальных опухолей в 1% случаев встречается саркома почки, преимущественно лейомиосаркома.

Первичные лимфомы почки диагностируются редко. В случае вторичных поражений чаще всего обнаруживают неходжкинскую лимфому. Макроскопически саркома на разрезе имеет вид большой опухоли бледно-серого цвета, консистенция ее плотная (фибросаркома) или мягкая (липосаркома).

Гистологически различают полиморфноклеточную, круглоклеточную, веретеноклеточную саркому и исключительно редкие ее формы - ангиосаркому, миосаркому, липосаркому и тому подобное.

Пути распространения и метастазирования. Опухоль местно может распространяться на капсулу почки, прорастать паранефральную клетчатку, прилежащие органы, инфильтрировать почечную лоханку. Одной из особенностей этой опухоли является способность распространяться на почечные вены, нижнюю полую вену вплоть до левого предсердия.

Злокачественные опухоли почки метастазируют лимфогенным и гематогенным путями. Лимфогенное метастазирование происходит в лимфатические узлы ворот почки, парааортальные и паракавальные лимфоузлы и изредка - в средостенные, шейные. Гематогенные метастазы у больных диагностируются в легких (55%), костях (32%), печени (32%), надпочечниках (19%), головном мозге (14%).

Клиническая картина рака почки

Рак почки имеет длительный латентный период. Первые симптомы заболевания могут появиться через 3-5 лет после появления опухоли. Клинически рак почки может проявляться разнообразными общими (неурологическими) и местными (урологическими) симптомами.

Неурологическая симптоматика проявляется ухудшением общего состояния (слабость, потливость, потеря аппетита и массы тела, тошнота, периодическая рвота, немотивированное повышение температуры тела в вечернее время, отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия). Повышение артериального давления у больных раком почки объясняется ишемией почечной паренхимы и артериовенозным шунтированием в ткани опухоли, избыточным образованием ангиотензина. В 30% случаев первыми клиническими признаками заболевания являются отдаленные метастазы в легких, печени, остеолитические изменения в костях, патологические переломы, неврологическая симптоматика.

Рак почки часто сопровождается паранеопластическим синдромом. В этот симптомокомплекс входит увеличение СОЭ; длительная лихорадка, которая является следствием секреции опухолью пирогенных факторов; эритроцитоз, связанный с секрецией эритроподобного фактора; часто анемия; гиперкальциемия, которая является следствием костных метастазов или может быть связана с секрецией паратгормоноподобного фактора; неметастатическая гепатомегалия (синдром Штауффера); амилоидоз; синдром Кушинга, вызванный секрецией субстанции, подобной АКТГ. После нефрэктомии названные симптомы обычно регрессируют. Если какие-то проявления паранеопластической симптоматики остаются, можно допустить, что операция выполнена нерадикально или у больного есть недиагностированные метастазы. Следует обратить особенное внимание на эти симптомы, потому что они могут появляться на несколько месяцев ранее, чем классические местные и знание их позволяет раньше диагностировать опухоль почки.

К урологическим (местным) симптомам относят классическую триаду: гематурия, боль и опухоль, которая пальпируется. Наличие всех трех симптомов наблюдается лишь у 10% пациентов, чаще они встречаются изолированно.

Гематурия наблюдается у двух третей больных, причем у части из них является единственным признаком заболевания. Она развивается обычно внезапно, среди полного благополучия, и может быть тотальной, профузной, безболезненной, перемежающейся. Для опухоли почки характерны червеобразные сгустки. После прекращения гематурии может наблюдаться боль в области почки, связанная с тампонадой лоханки почки и мочеточника. Гематурия, как по продолжительности, так и по интенсивности, может быть различной, но обычно не угрожает жизни больного и прекращается самостоятельно. Принимая во внимание кратковременность гематурии на фоне опухолей почки и возможность ее повторения через неопределенное время (в некоторых случаях - через несколько лет), особенное значение в диагностике принадлежит цистоскопии на высоте гематурии.

Боль в области почки наблюдается у 50% больных с опухолью. Этот симптом проявляется в виде дискомфорта, тяжести в поясничной области, иногда почечной колики. Острая боль типа почечной колики развивается в результате закупорки просвета мочеточника сгустком крови в момент тотальной гематурии и нарушения пассажа мочи. Нужно помнить, что, в отличие от других заболеваний почек, которые сопровождаются гематурией (почечно-каменная болезнь, гидронефроз, нефроптоз), почечная колика при опухоли почки появляется после гематурии, а не предшествует ей. Болевые ощущения в поясничной области также могут быть связаны с прорастанием опухоли в мышцы спины.

Почка, измененная опухолью, пальпируется обычно в случае значительных размеров новообразования и выявляется у 20% симптоматических больных. Этот симптом опухоли почки является относительно редким и поздним.

Опухолевый узел, расположенный в верхнем сегменте почки, иногда оттесняет ее книзу, поэтому во время пальпации нижний сегмент может казаться неизмененным. В случае локализации опухоли в нижнем и переднем сегментах почки пальпируется бугристое плотное новообразование различного размера и подвижности. Величина и подвижность почки с опухолью достаточно часто зависит не только от размеров опухоли и распространенности процесса, но и от степени вовлечения в него околопочечной клетчатки. Поэтому неподвижность почки во время пальпации не всегда свидетельствует о неоперабельности опухоли.

Описанные местные симптомы являются поздними. Почти у половины больных с триадой местных симптомов выявляются метастазы.

К местным симптомам опухоли почки следует отнести также варикоцеле. Оно может наблюдаться с обеих сторон, однако чаще слева. Причиной варикоцеле является нарушение кровотока и повышение давления в нижней полой, почечной или одной из яичковых вен, что вызвано сжатием их опухолью.

Диагностика рака почки

Диагностика почечноклеточного рака не вызывает особенных трудностей в запущенных случаях и чрезвычайно сложна при отсутствии описанных выше характерных клинических симптомов.

Диагностика рака почки обычно заключается в сборе анамнеза и выявлении у больного вышеназванных симптомов. Во время осмотра больного можно оценить цвет кожи, наличие периферических отеков, асимметрию живота, расширение вен передней брюшной стенки и семенного канатика. У больных раком почки среднего и преклонного возраста этот симптом появляется внезапно как справа, так и слева и не исчезает в горизонтальном положении. Во время пальпации можно обнаружить измененные лимфатические узлы (особенно левой надключичной области), увеличение размеров печени (неметастатическая гепатомегалия).

Во время бимануальной пальпации живота большие опухоли почки определяются в виде бугристых узловатых образований. В таком случае важное значение имеет симптом баллотирования, который свидетельствует о том, что новообразование локализуется в забрюшинном пространстве. Перкуссия живота также может дать ценную информацию для дифференциальной диагностики: перкуторный звук будет тимпаническим над забрюшинным образованием и тупым - в случае внутрибрюшной локализации опухоли.

Во время исследования крови возможно выявление анемии или эритроцитоза, увеличение СОЭ. Биохимический анализ дает возможность оценить почечную функцию с помощью определения уровня мочевины и креатинина, обнаружить гиперкальциемию, повышенный уровень ферментов лактатдегидрогеназы и щелочной фосфатазы.

В анализе мочи обычно определяется микрогематурия (эритроцитурия). Она приобретает особое значение при отсутствии макрогематурии. Наличие в моче белка и пиурии (лейкоцитурии) не патогномонично для опухоли почки, однако требует обследования для исключения возможного сочетания опухоли почки с другой патологией (туберкулез, почечно-каменная болезнь, пиелонефрит и тому подобное) и уточнения диагноза.

Основными и обязательными во время диагностики рака почки являются лучевые методы обследования.

Ультразвуковое исследование - неинвазивный, практически безвредный и высокоинформативный скрининговый метод диагностики. Около 40% симптоматических злокачественных опухолей почек обнаруживают во время соиографии. Ультразвуковое исследование включает обследование обеих почек и органов брюшной полости. Опухоль почки по эхогенности может не очень отличается от паренхимы. Иногда она гиперэхогенна сравнительно с паренхимой почки. Образования большого размера часто гетерогенные и содержат гипоэхогенные очаги некроза или кальцинаты.

Преимущество ультразвукового исследования - возможность во время доплерографии обнаружить распространение опухоли по ходу почечной и нижней полой вен. Ультразвуковое исследование - ценный метод в определении изменений метастатического характера в печени и забрюшинных лимфоузлах.

Компьютерная томография - метод выбора для диагностики опухолей почек. Она дает возможность точно оценить местное распространение и наличие отдаленных метастазов. На изображениях опухоль по плотности подобна или немного выше, чем почечная паренхима. Опухоль может быть гетерогенной за счет некротических очагов низкой плотности. Введение контраста повышает плотность опухоли.

Магнитно-резонансная томография дает возможность оценить степень распространения опухоли по ходу вен. Ценный метод для определения границ распространения опухолевого тромба. Этот метод может заменить кавографию.

На обзорной урограмме выявляется увеличение тени и деформация контуров почки, очаги кальцификации в виде прерывистых и разбросанных теней в соответствии с характером конкрементов.

Экскреторная урография отображает изменение контура почки опухолью, деформацию и дефекты наполнения чашечно-лоханочного комплекса. Ценность метода заключается в оценке анатомо-функционального состояния контрлатеральной почки.

Почечная артериография имеет важное значение во время обследования билатеральных поражений или опухоли единственной почки. Самыми характерными артериографическими признаками опухоли почки является неупорядоченное накопление контрастного вещества в области опухолевого узла в виде "озер" и "луж", увеличение диаметра почечной артерии. Этот метод используют также для предоперационной эмболизации почечной артерии при опухоли больших размеров.

Венокавография и почечная венография выполняют для решения вопроса об операбельности опухоли и объема оперативного вмешательства. Кавография определяет степень распространения опухоли (опухолевого тромба) по ходу полой вены.

Рентгенологическое исследование органов грудной полости - обязательный метод обследования для исключения возможных метастатических изменений легких и средостения.

Вспомогательную роль в диагностике рака почки играют на современном этапе радионуклидные методы исследования - сцинтиграфия, непрямая радионуклидная почечная ангиография. На сканограммах опухолевый узел проявляется дефектом накопления радионуклида в соответствующем сегменте почки, при непрямой радионуклидной почечной ангиографии наблюдается повышенное накопление его в зоне опухолевого узла. Но основное значение радионуклидной динамической реносцинтиграфии - определение функции контрлатеральной, не пораженной опухолью почки в случае невозможности выполнить экскреторную урографию.

Дифференциальная диагностика . Наиболее часто опухоли приходится дифференцировать с абсцессом или карбункулом почки, паранефритом, солитарной кистой почки, гидронефрозом, поликистозом, туберкулезом, почечно-каменной болезнью, псевдоопухолями (бугристая почка, гипертрофия губы синуса почки, почечный дисэмбриогенез), ангиомиолипомой, онкоцитомой, забрюшинными опухолями.

Лечение рака почки

В случае опухолей почки применяют оперативное, лучевое, медикаментозное, комбинированное и симптоматическое лечение. Большинство опухолей почки экспрессируют| ген резистентности ко многим препаратам, который кодирует продукцию гликопротеина, предопределяющего, в свою очередь, потерю химиопрепаратов через кальцийзависимые каналы. Оперативное лечение - нефрэктомия - является основным методом лечения.

Расширенная радикальная нефрэктомия предусматривает удаление почки вместе с верхней третью мочеточника, семенной (яичниковой) веной, жировой капсулой, надпочечником, регионарными лимфоузлами (последнее имеет прогностический характер). Для проведения такого вмешательства необходим широкий доступ, что достигается передним подреберным трансабдоминальным и торакофреноабдоминальным доступами.

В случае вовлечения в опухолевый процесс нижней полой вены нефрэктомия дополняется каватомией с удалением опухолевого тромба. Распространение опухолевого тромба выше печени требует применения аппарата искусственного кровообращения.

Простая нефрэктомия предусматривает удаление почки с опухолью и имеет условнорадикальный или паллиативный характер. Операция выполняется у ослабленных пациентов, больных преклонных лет с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или с циторедуктивной целью при наличии отдаленных метастазов. Для уменьшения оперативной травмы избирают люмбальный доступ.

Органосохраняющая операция. Показание: билатеральные опухоли или опухоль единственной почки. Возможные объемы оперативного вмешательства: энуклеорезекция, резекция почки, операция ex vivo (резекция почки с опухолью выполняется при условии гипотермии на удаленной почке с последующей ее аутотрансплантацией).

Хирургическое удаление метастазов возможно после удаления основного очага при условии их технической резектабельности, то есть они должны иметь солитарный характер (удаление метастазов легких, печени, головного мозга, трубчатых костей с остеометаллосинтезом).

В последние годы все шире применяется эмболизация почечной артерии. Выполненная за 24-48 час до операции, она приводит к асептическому некрозу в опухоли, уменьшает ее кровенаполнение и массу, после чего нефрэктомия проходит технически легче, безопаснее и абластичнее, практически без кровопотери. При условии тотального поражения единственной или обеих почек также возможна нефрэктомия и перевод больного на систематический гемодиализ.

Химиотерапия опухолей почки малоэффективна и используется в качестве паллиативного метода в режиме полихимиотерапии.

Активная иммунотерапия - стимуляция роста и активности иммунокомпетентных клеток. Научные исследования и клинический опыт последнего десятилетия достоверно доказали, что рак почки является высокочувствительным к иммунотерапии цитокинами. Установлено, что влияние этих факторов на опухолевые клетки связано непосредственно с противоопухолевым действием и повышением иммуной резистентности организма путем стимуляции иммуногенности клеток-мишеней.

Наибольшее признание приобрела иммунохимиотерапия - сочетание рекомбинантного интерферона.

Гормонотерапия применяется редко. Гормональное лечение основывается на экспериментальных данных развития опухолей почки под действием эстрогенов и выявлении торможения их развития тестостероном и прогестероном.

Лучевая терапия. Опухоли почки радиорезистентны. Применение лучевой терапии возможно лишь с паллиативной целью для уменьшения боли в случае метастазов в кости и головной мозг.

Выживаемость. Общая 5-летняя выживаемость составляет для стадий Т1-Т2 - 80-95%, ТЗа - от 40 до 50%, ТЗЬ - от 30 до 50%, Т4 - 15%.

Средняя выживаемость пациентов с отдаленными метастазами - один год. Следует подчеркнуть, что даже длительная выживаемость больных, на протяжении 10 и больше лет, не является критерием выздоровления, потому что метастазы рака почки могут появиться через несколько десятилетий.

Факторы неблагоприятного прогноза. Клинические: температура, потеря массы тела > 10 %, отдаленные метастазы в случае поражения регионарных лимфоузлов, опухоли больших размеров. Биологические: увеличение СОЭ, гиперкальциемия, высокий уровень лактатдегидрогеназы.

Реабилитация. Вопрос о работоспособности этой группы онкологических больных должен решаться сугубо индивидуально. В одних случаях больной может приступить к работе через 3-4 мес, в других - после комбинированного лечения назначается вторая группа инвалидности на 1 год. В дальнейшем при благоприятном течении заболевания (без рецидивов и метастазов) эти больные могут быть переведены в III группу инвалидности. Необходимо помнить, что возвращение к обычной работе оказывает позитивное психологическое влияние на больного и его общее состояние. Больным с IV стадией заболевания устанавливается инвалидность I группы.