Прогностические факторы при раке почки

Классификация

Общепринятой системой стадирования почечно-клеточного рака (ПКР) служит классификация TNM, рекомендованная для использования в клинической и научной работе.

Эта классификация периодически претерпевает изменения с учетом накапливаемых знаний.

Последние изменения были внесены в 2009 г. (табл. 2-4).

Таблица 2-4. Классификация почечно-клеточного рака по системе TNM

Выделение подстадии pT1 более не является предметом дискуссий. Деление опухолей стадии Т2 по размерам было недавно включено в классификацию TNM (2009).

Опухоли с инвазией в клетчатку почечного синуса ранее относили к стадии рТ1. Однако с учетом накопленных данных можно предположить, что при инвазии опухоли в почечный синус прогноз хуже, чем при инвазии в паранефральную жировую клетчатку, следовательно, такие опухоли не нужно включать в группу стадирования рТ1.

Известно, что инвазия опухоли в надпочечник — крайне плохой прогностический признак, такие формы рака почки следует классифицировать как опухоли стадии Т4. В предыдущих версиях классификации TNM в ipynny рТ3b включали опухоли с инвазией как в почечную, так и в нижнюю полую вену.

В результате проведения многочисленных исследований прогностическою значения инвазии в нижнюю полую вену по сравнению с инвазией в почечную вену эти две ipyniibi в последнюю версию классификации TNM включены по отдельности. Точность разделения на N1 и N2 обсуждается. Для определения категории М у больных раком почки необходимо выполнять тщательное дооперационное инструментальное обследование, на сегодня включающее компьютерной томографии (КТ) грудной и брюшной полостей.

Прогностические факторы

К гистологическим факторам относятся степень ядерной дифференцировки по Фурману, подтип ПКР, признаки саркоматоидного характера, инвазия в мелкие сосуды, некроз опухоли и инвазия в собирательную систему. Степень дифференцировки по Фурману является общепринятой системой гистологической классификации в случае рака почки, которая служит независимым прогностическим фактором.

Выделяют три основных гистологических подтипа почечно-клеточного рака: свелоклеточный — 80-90%, папиллярный — 10-15%, хромофобный — 4-5% случаев. Более благоприятный прогноз течения заболевания отмечают у пациентов с хромофобным раком по сравнению с таковым у больных папиллярным или светлоклеточным раком ночки. Однако прогностическое значение различий в гистологическом строении нивелируется при учете стадии опухолевого процесса.

Среди больных папиллярным раком было выделено две прогностически различные труппы: тип I — опухоль с низким злокачественным потенциалом, клетки с хромофильной цитоплазмой, благоприятный прогноз; тип II — опухоль высокого злокачественного потенциала, клетки с эозинофильной цитоплазмой, высокая предрасположенность к метастазированию.

В последние годы были разработаны послеоперационные прогностические системы и номограммы, включающие комбинации независимых прогностических факторов. Наиболее распространенные прогностические системы приведены в табл. 2-5.

Таблица 2-5. Наиболее распространенные прогностические модели для локализованного и метастатического рака почки

Динамическое наблюдение после нефрэктомии, резекции почки или аблятивной терапии почечно-клеточного рака

Динамическое наблюдение, проводимое после хирургического лечения, позволяет оценить функции почек, выявить наличие послеоперационных осложнений, местных рецидивов, развившихся после резекции почки или аблятивного лечения, рецидивов в контралатеральной почке, а также проанализировать возможность появления отдаленных метастазов.

Методам и срокам проведения контрольных обследований посвящено множество публикаций. В настоящее время нет единого мнения о необходимости динамического наблюдения за пациентами после лечения по поводу рака почки, и практически отсутствуют данные о том, что раннее выявление рецидива способствует улучшению выживаемости по сравнению с поздним его обнаружением. Однако послеоперационное наблюдение и контроль важны для того, чтобы увеличить объем знаний о ПКР. и урологи должны проводить его и указывать время, прошедшее с момента окончания лечения до наступления рецидива или развития метастазов.

Оценку послеоперационных осложнений и выделительной функции почек проводят на основании анамнеза, физикального обследования, определения концентрации сывороточного креатинина и EGFR. Осуществление регулярного контроля уровня EGFR в течение длительного времени позволяет увидеть, ухудшились функции почек после оперативного вмешательства или еще до операции.

Функционирование почек и выживаемость без признаков рака можно оптимизировать путем выполнения (по возможности) органосохраняющих операций в случае наличия опухолей стадий Т1 и Т2. Частота развития местных рецидивов невысока и составляет 2,9%, однако важно выявлять их на ранних стадиях, поскольку наиболее эффективным методом лечения в этом случае бывает выполнение циторедуктивных операций. Рецидив в контралатеральной почке также встречается редко (1,2%), риск его развития повышается при наличии опухолевой ткани по краю резекции, мультифокальном росте и высокой степе пи клеточной анаплазии.

Основная цель динамического наблюдения — раннее выявление метастазов. В частности, это важно при проведении абляционной терапии, такой как криотерапия или радиочастотная абляция. Даже несмотря на то что частота возникновения местных рецидивов в данном случае выше, чем при обычном хирургическом вмешательстве, больного все же можно вылечить путем повторной аблативной терапии или нефрэктомии.

Большее распространение опухоли при метастатическом течении заболевания может ограничить возможности хирургического лечения, которое служит стандартом при обнаружении резектабельных, особенно солитарных, метастазов. К тому же осуществление ранней диагностики рецидива, когда масса опухолевой ткани еще невелика, может способствовать повышению эффективности системной терапии, в том числе в рамках клинических исследований.

Интенсивное лучевое обследование не считают необходимым для всех пациентов, К примеру, при выполнении операций по поводу опухолей стадии Т1а и новообразований низких стадий почти всегда достигают хороших результатов. В связи с этим в зависимости от риска рецидивирования и метастазирования целесообразно осуществлять дифференцированный режим наблюдения. Данных рандомизированных исследований пока не существует, но результаты исследований прогностических факторов с большим сроком наблюдения больных уже позволяют сделать некоторые выводы.

При низкой вероятности развития рецидива может быть достаточно выполнения рентгенографии грудной клетки и ультразвукового исследования (УЗИ). Однако рентгенография малочувствительна к небольшим метастазам, а диагностическая ценность УЗИ имеет ограничения.

При наличии среднего или высокого риска возникновения рецидива методом выбора становится КТ органов грудной клетки и брюшной полости, хотя при этом следует учитывать побочное действие облучения, возникающее при проведении повторных КТ-исследований.

В зависимости от наличия новых эффективных методов лечения может потребоваться применение более жестких схем послеоперационного контроля и наблюдения, в частности при известном более высоком риске развития местного рецидива после проведения криотерапии или радиочастотной абляции. Проблемой является определение оптимального срока наблюдения за больным.

Существует мнение, что проведение наблюдения при помощи методов визуализации после 5 лег выживаемости уже нецелесообразно. Однако возникновение поздних метастазов возможно, хотя они с большей вероятностью будут одиночными и для их излечения понадобится более агрессивное лечение. Кроме того, пациенты, у которых опухоль дает рецидив в контралатеральную почку, могут быть излечены посредством выполнения органосохраняющей операции, если обнаруженная опухоль имеет небольшие размеры. Более того, для опухолей диаметром менее 4 см в ходе послеоперационного наблюдения не выявлено разницы в частоте возникновения рецидивов после осуществления нефрэктомии или резекции почки.

Некоторые авторы, в частности, M.W. Kattan, J.S. Lam, B.C. Liebovich и P.l. Karakiewicz, разработали системы баллов и номограммы для количественного определения вероятности возникновения рецидива, метастазов и последующей смерти пациента. Эти системы сравнивались и проходили валидацию. Было предложено несколько режимов осуществления динамического наблюдения в зависимости от стадии заболевания с использованием прогностических переменных, но ни один из них не включал применение абляционных методов лечения.

Разработаны послеоперационные номограммы, позволяющие оценить вероятность достижения безрецидивной 5-летней выживаемости. Совсем недавно была опубликована и прошла валидацию дооперационная прогностическая модель, основанная на возрасте, симптомах и стадировании по TNM. Соответственно для осуществления мониторинга больных почечно-клеточным раком необходимо использование алгоритма динамического наблюдения, в котором учитывался бы не только риск развития рецидива или появления метастазов, но также и эффективность проведенного лечения (табл. 2-7).

Таблица 2-7. Алгоритм динамического наблюдения с учетом профиля риска прогрессирования

Примечание: НЭ — нефрэктомия; РП — резекция почки; РГК — рентгенография грудной клетки; крио — криоабляция; РА — радиочастотная абляция.

Динамическое наблюдение, осуществляемое за пациентами после лечения по поводу рака почки, должно быть основано па факторах риска, выявленных для данного пациента, и типа полученного им лечения. Цель такого наблюдения — обнаружение местного рецидива или метастазирования на той стадии, когда больного еще можно излечить путем выполнения оперативного вмешательства.

Автореферат диссертации по медицине на тему Прогностическое значение различных факторов при раке почки

г, МИНИСтеРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН КАЗАХСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ И РАДИОЛОГИИ

На правах рукописи УДК 616.62.-006.6-08-059

КОСАНОВ МАГЖАН САЛИМОВИЧ

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ ПРИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

' Работа выполнена в Казахском научно-исследовательском институте онколоши и радиологии

Научные руководители: доктор медицинских наук, профессор, член-

корр. HAH PK Ж.Н.Абдрахманов доктор медицинских наук А.К.Косаев

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук С.Х.Кобиков

доктор медицинских наук, профессор Е.С.Мамбеталин

Ведущее учреждение - Кыргызский научно-исследовательский институт онкологам и радиологии

Защита диссертации состоится "_" _ 1997г.

в_часов на заседании диссертационного совета Д 09.11.01 при

Казахском научно-исследовательском институте онкологии и радиологии ( 480072, г.Алматы, пр. Абая, 91).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке КазНИИОиР Автореферат разослан " "_____1997 г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ КАЗАХСТАН КАЗАХСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ОНКОЛОГИИ И РАДИОЛОГИИ

На правах рукописи УДК 616.62-006.6-08-054

КОСАНОВ МАГЖАН САЛИМОВИЧ

ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ ПРИ

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Злокачественные новообразования почек составляют около 2% всех опухолей человека (Матвеев Б.П.,1976). Однако, в последние годы показатели заболеваемости злокачественными новообразованиями с относительно низкой частотой подверглись значительным изменениям. Так отмечается увеличение риска заболеть раком почки а России, Беларуси (Трапезников H.H. и др., 1996). В Казахстане за последние 10 лет уровень заболеваемости раком почки возрос на 114,3% (Абдрахимов Б.Е., 1996). Несмотря на определенный прогресс, ранняя диагностика рака почек не разработана, а результаты лечения остаются неудовлетворительными. Три года переживают в среднем лишь половина больных. Поздняя диагностика опухолей почки вызвана тем, что клинические симптомы заболевания начинают проявляться только при обширном поражении органа, либо при наличии метастазов. Кроме того, в литературе имеются весьма разнообразные данные по поводу встречаемости метастазов при раке почки. Так по данным Wagle D.Y., Seal D.R.( 1970), из 256 больных раком почки с метастазами поступило 203, что составляет более 79%. По данным М.Ф.Трапезниковой (1968), из 513 больных метастазы обнаружены у 85. что составляет только 16%. По данным других авторов процент встречаемости метастазов колеблется от 40 до 50% (Н.А.Лопаткин, 1972г., и Б.С.Карпенко с соавт., 1972г.). По нашему мнению, разброс литературных данных по метастазирооанию рака почки может быть связан с социально - экономическими особенностями регионов.

За последнее время широкое применение ультразвуковой диагностики и компьютерной томографии существенно облегчили постановку диагноза заболевания и определение показаний хирургического лечения рака почки. Но, к сожалению, процент больных, поступающих в специализированные клиники с запущенными процессами, остается высоким. Это связано с тем, что не прослеживается зависимость между величиной опухоли, ее распространенностью и клиническими проявлениями. При этом выбор схемы лечения вновь заболевших остается также крайне серьезной проблемой.

В литературе продолжают активно обсуждать значение' и возможную прогностическую значимость различных внешних и внутренних факторов

организма, а также их сочетаний, влияющих на течение заболевания и эффективность лечения. Об актуальности этой проблемы в настоящее время говорит тот факт, что примерно 10% литературы по раку почки, вышедшей в конце 1994 г. и в первой половине 1995 г., посвящены вопросам многофакторного анализа.

Таким образом, несмотря на интенсивные исследования в совершенствовании Диагностики и лечения рака почки человека, отмечается большое разнообразие литературных данных. Такое многообразие, а иногда и противоречивость объясняются неудовлетворительными результатами лечения больных раком почки, что, в свою очередь, указывает на необходимость проведения тщательного анализа клинического материала в данной области онкологии. Определение прогностической значимости различных факторов является важным моментом, обуславливающим тактику лечения в каждом конкретном случае. Комплексное решение вопросов индивидуального прогнозирования исходов заболевания у больных со злокачественными новообразованиями наиболее целесообразно, так как позволяет учитывать как состояние больного, так и биологические особенности опухоли. Все вышеизложенное обуславливает актуальность работы.

Целью настоящего исследования является определение влияния различных факторов как отдельно взятых, так и в совокупности, на прогноз жизни, появление рецидивов и метастазов опухоли для повышения эффективности диагностики и лечения больных раком почки.

1. Провести статистический анализ анкетных данных исследуемой группы больных раком почки.

2. Провести анализ возможностей различных методов обследования в определении поражения органа и степени распространенности процесса.

3. Дать оценку влияния различных факторов на продолжительность жизни больных раком почки.

4. Изучить сроки и частоту развития метастазов в зависимости от выраженности прогностических признаков.

5. На основе многофаеторного анализа получить сочетание признаков, определяющих прогноз 5-яетней выживаемости больных раком почки.

6. Разработать алгоритм комплексного обследования больных с подозрением на рак почки и алгоритм послеоперационного ведения больных раком почки.

Научная новизна исследования.

Получены и детально проанализированы данные о развитии первичного рака почки у больных, находившихся на обследовании и лечении в КазНИИОиР в период с 1986 по 1995г.г.. Проведенный всесторонний анализ анкетных данных, клини ко-рентгенологических признаков, характеризующих опухоль почки, и методов лечения с использованием современной статистической обработки материала позволил получить новые данные по следующим вопросам:

1. На основе однофакторного анализа выделен ряд признаков, оказывающих влияние на прогноз течения рака почки, время появления метастазов. Определены их значимые цифровые коэффициенты.

2. Впервые проведен многофакторный анализ, позволяющий определить вероятность 5-летней выживаемости больных раком почки.

3. Разработан алгоритм комплексного обследования больных с клиническим подозрением на рак почки, а также алгоритм послеоперационного ведения больных.

Практическая значимость работы.

Анализ крупного клинического материала с применением современных методов математического анализа определяет высокую достоверность исследования.

Выделены факторы, оказывающие влияние на развитие и течение рака почки, время появления метастазов опухоли.

Определены числовые значения основных прогностических признаков при раке почки. Создана таблица балльной оценки значимости различных признаков для проведения многофакторного анализа. Это окажет существенную помощь врачам онкологических диспансеров и урологических

клиник в прогнозировании продолжительности жизни больных раком почки и, соответственно, при определении наиболее оптимальных сроков наблюдения за ними. Разработанные алгоритмы дают возможность вырабатывать оптимальные схемы обследования и тактику лечения больных.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Прогностически значимыми факторами, влияющими на течение рака почки, являются пол, возраст больных, уровень фибриногена в плазме крови, величина СОЭ.

2. Модель прогнозирования 5-летней выживаемости больных раком

3. Алгоритм дооперационного обследования больных с подозрением на рак почки и алгоритм послеоперационного ведения больных раком почки.

Диссертация апробирована на объединенной научной конференции отдела общей онкохирургии, отделения детской онкологии, лаборатории цитологии Казахского НИИ онкологии и радиологии, кафедры онкологии АГИУВа 29 ноября 1996г.

Материалы диссертации были представлены на 1 съезде онкологов стран СНГ (Москва, 1996). Основные положения работы доложены на заседании Ассоциации онкологов и радиологов Казахстана 10 апреля 1997г.

По материалам диссертации опубликовано 4 научные работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 123 страницах машинописного текста, состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 65 отечественных и 72 зарубежных работ, приложения. Диссертация иллюстрирована 9 таблицами и 19 рисунками.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В основу работы вошли материалы наблюдений за 242 больными первичным раком почки, находившихся на обследовании и лечении в клинике Казахского НИИ онкологии и радиологии в период с 1986 по 1995 гг. У 150 больных морфологическая структура опухоли была установлена после нефрэктомии. У 89 больных нефрэктомия не проводилась, диагноз был установлен на основании клинико-рентгенологических данных, данных УЗИ, КТ и подтвержден дальнейшим течением заболевания. При динамическом наблюдении за этой группой больных установлено, что 65 из них умерли по месту жительства от прогрессирования основного заболевания. У 3 больных диагноз рака почки был поставлен ошибочно. Сведения о судьбе выписанных больных получены в онкологических диспансерах Казахстана, и путем анкетирования больных и их родственников.

Выживаемость больных высчитывалась на 1 апреля 1996 года.

Среди обследованных больных мужчины составляли 59,5% (144), женщины 40,5% (98).

Процентное распределение больных раком почки по возрасту представлено на рисунке 1.

По распространенности опухолевого процесса 8,6% больных имели II стадию, 68,4% - III стадию, 23,0% - IV стадию.

Больным проводились общеклинические обследования, включающие сбор анамнеза, общий осмотр, лабораторные исследования.' Из инструментальных методов применяли обзорную и экскреторную урогра-фию, радиоизотопные исследования почек, ультразвуковое исследование, брюшную аортографию с ренографией, компьютерную томографию.

Проводимое лечение состояло из 4 видов: нефрэктомия, нефрэктомия + гамма-терапия (СОД - 40 Гр на ложе опухоли), нефрэктомия + гамма-терапия + химиотерапия, симптоматическая терапия.

Полученная в ходе исследования информация кодировалась с помощью специально разработанного кодификатора. Последний представляет собой совокупность 35 признаков, имеющих предполагаемое влияние на исход заболевания. Каждый признак делится на 2 - 6 градации, обозначающие степень изменения признаков.

Рисунок 1. Процентное распределение больных раком почки по возрасту

А - МУЖЧИНЫ Б - ЖЕНЩИНЫ

По оси ординат - процент к общему числу больных данного пола По оси абсцисс - возраст, годы.

Данные на каждого больного заносили в автоматизированную базу ЭВМ. Выживаемость больных определяли путем построения таблиц дожития по интервальному методу. Этот метод известен как экспертный "life-table" -метод, рекомендованный для применения Международным Противораковым Союзом (UICC). Достоверность различий оценивалась по методу Стьюдента. Достоверными считались различия с вероятностью не менее 95% (р 30) человек. При обработке данных, полученных от меньшего числа больных, был использован моментный метод. Оба этих метода рекомендованы ВОЗ для статистических расчетов по определению продолжительности жизни онкологических больных.

Таким образом, в настоящей работе для анализа были использованы группа больных раком почки, вариационные характеристики которой не отличались от описанных ранее в литературе, и общепринятые в настоящее время методы статистической обработки результатов.

При анализе анкетных данных больных выявлен интересный факт: у 40 (28%) мужчин, заболевших раком почки работа была связана с обслуживанием транспортных средств и сельскохозяйственной техники. А из 7 больных раком почки до 30 лет 5 были профессиональными водителями.

Заболевание у них протекало крайне агрессивно. Средняя продолжительность жизни после лечения составила 1,8 +_ 0,38 года, тогда как в целом среди мужчин - 3,0 +_ 0,34 года (р 0,05). Результаты влияния анемии на выживаемость больных раком почки представлены на рисунке 3.

Рисунок 3. Выживаемость больных раком почки в зависимости от анемии.

По оси абсцисс - время после установления диагноза, годы По оси ординат - кумулятивная выживаемость больных в %.

1 - больные с анемией.

2 - больные без признаков анемии.

Аналогичные результаты были получены при изучении влияния гипертермии и наличия патологических изменений в моче на среднюю продолжительность жизни больных раком почки после лечения в пятилетний период наблюдения.

Иная картина получена при анализе продолжительности жизни больных, имеющих нормальное и повышенное содержание фибриногена в плазме крови (таблица 1).

Таблица 1. Выживаемость больных раком почки с различным уровнем фибриногена в плазме крови

Продолжительность жизни Кумулятивная выживаемость в %

2 - 4 г/л 4 - 6 г/л > 6 г/л

До 1 года 82,7 80,4 80,1

До 3-х лет 70,1 66,3 65,1

До 5-и лет 62,3 51,3 51,7

Свыше 5 лет 50,4 43,1

Средняя продолжительность жизни, годы 3,4 +_ 0,39 3,1 +_ 0,36 (Р1-2 > 0,05) 2,2 +_ 0,25 (pi-З 30 мм/ч

До 1 года 81,7 80,0 79,9

До 3-х лет 69,1 65,5 64,3

До 5-м лет 61,4 50,3 49,7

Свыше 5-и лет 49,3 40,1 .

Средняя продолжительность жизни, годы 3,3 + 0,39 2,8 + 0,31 (рь? > 0,05) 1 2,1 -г 0,30 (Р1-3 , онкологических больных. Однако, с нашей точки зрения, резкое и беспричинное изменение СОЭ у оперированных больных раком почки может являться достаточным основанием для необходимости тщателы-с.^ обследования данного больного на возможность появления рецидива или метастазов опухоли.

Значительное влияние на продолжительность жизни оперированных больных оказывает и их возраст. Так у больных от 20 до 30 лет средняя продолжительность жизни в изученный 5-летний интервал времени составила 1,8 года, у больных от 31 до 40 лет - 2,2 года, в то время как в возрастных группах от 41 до 50 лет, от 51 до 60 лет и от 61 до 70 лет этот показатель был достоверно выше и составил 3,0, 3,3 и 3,5 года соответственно.

Была проанализирована эффективность лечения больных раком почки различными схемами.

Группа контроля была сформирована из нелеченных больных, которые отказались от какого-либо лечения или лечение не проводилось по причине сопутствующих заболеваний, не связанных с онкологией. По нашему мнению, такая группа больных может быть адекватной контрольной группой, так как при анализе данных нами учитывалась причина гибели больных: от прогрессировзния опухолевого процесса или от сопутствующих заболеваний и по другой причине, тем более, что "life-table" метод позволяет учитывать именно таких больных. Контрольная группа включала 31 пациента. Средняя продолжительность жизни в нелеченной группе составила 2,7-_0,33 года (таблица 3).

Таблица 3. ВЫЖИВАЕМОСТЬ БОЛЬНЫХ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВИДА

Кумулятивная выживаемость больных в %

Продолжительность жизни Контроль (без лечения) НЭ I НЭ + гамма- НЭ + гамма-тер терапия +химиотерапия

До 1 года 78,6 97,0 89,0 89,4

До 3-х лет 58,8 85,9 74,0 81,2

До 5-и лет 49,0 74,8 66,7 65,7

Свыше 5-и лет 25,0 64,8 56,7 52,0

Средняя продолжител ь-ность жизни, годы 2,7 +_ 0,33 4,2 +_ 0,31 (р1-2 0,05) 3,1 +_ 0,31 (р1-4 >0,05) (р2-4 > 0,05)

Группа больных, которым была выполнена только нефрэктомия включала 43 человека и средняя продолжителность их жизни составила

4,2+_0,3 года. Разница статистически достоверна (р 0,05).

Группа больных, которым наряду с нефрэктомией и лучевой терапией в последующем провели химиотерапию, состояла из 48 человек. Средняя продолжительность жизни в течение 5-летнего интервала времени составила 3,1+_0,3 года, что достоверно не отличалось от продолжительности жизни больных без какого-либо лечения. Такие неудовлетворительные результаты лечения этой группы больных можно объяснить тем, что проведение химиотерапии было вызвано прогрессированием заболевания, развитием рецидивов и метастазов опухоли.

Группа больных, которые не могли быть прооперированы из-за распространенности опухолевого процесса, состояла из 58 больных. Средняя продолжительности жизни этих больных составила 1,3+_0,4 года.

Анализ приведенных результатов позволяет утверждать, что рак почки является относительно радио- и химиорезистентной опухолью, так как после применения указанных методов лечения не наблюдается увеличения продолжительности жизни больных.

На следующем этапе работы нам представилось целесообразным провести мультивариантный анализ исследуемого материала для того, чтобы оценить влияние совокупности различных факторов на течение заболевания. Результаты статобработки представлены в таблице 4.

Таблица 4. Числовые значения коэффициентов градаций признаков

НАИМЕНОВАНИЕ ПРИЗНАКА ГРАДАЦИИ ПРИЗНАКА ЧИСЛОВЫЕ ЗНАЧЕНИЯ КОЭФФИЦИЕНТОВ ГРАДАЦИЙ

Возраст 31- 40 41 - 50 -0,38 0,28

свыше 70 лет -2,10

СОЭ 10 - 30 мм/ч -0,04

Уровень фибриногена в плазме крови до 4 г/л 4 - 6 г/л 0,13 -0,07

функция пораженной почки отсутствует -0,13

не изменена 0,06

Продолжение таблицы 4.

Суммарно-выделительная функция почек компенсирована 0,01

Размеры опухоли (по данным УЗИ) до 5 см в 0 от 5 до 10 см в 0 0,18 -0,15

Состояние регионарных лимфатических узлов не поражены поражены 0,02 -0,28

Наличие отдаленных метастазов не определяются определяются 0,01 -0,37

Гистологическая структура опухоли гипернефроидный -0,31

Стадия заболевания по системе ТЫМ ТЗЫОМО ТЗЫкМк -0,13 -0,35

Используя данную таблицу, можно определить с вероятностью 85% прогноз продолжительности жизни больного более 5 лет, если суммирование всех значений коэффициентов градаций положительно или равно 0. Если же сумма всех коэффициентов меньше -0,3, то с такой же вероятностью больной не переживает 5-летний рубеж.

Представленный способ прогнозирования прост в обращении и может быть выполнен врачом в обычных рабочих условиях.

С целью ранней диагностики рецидивов и метастазов рака почки и проведения своевременного лечения, с учетом выведенных, прогностически значимых признаков предлагаем схему послеоперационного ведения больных (рисунок 4).

1. Максимальный риск заболевания рзком почки наблюдается у людей в возрасте от 50 до 60 лет. Мужчины болеют в 1,5 раза чаще, чем женщины. В профессиональном плане рак почки среди мужчин встречался чаще у людей рабочих специальностей, связанных с обслуживанием транспортных средств и сельскохозяйственной техники.

Проблема лечения диссеминированных форм почечно-клеточного рака (ПКР) по-прежнему занимает чрезвычайно важное место в клинической онкологии. Об этом свидетельствует то, что в России рак почки по темпам прироста онкологической заболеваемости устойчиво занимает 3-е место и в 50% всех случаев уже имеет или приобретает позднее метастатический характер. Показатели выживаемости больных с метастазами также разочаровывают: общая и 5-летняя выживаемость, как правило, не превышают 12 мес и 5% соответственно.

В настоящее время неспецифическая иммунотерапия с использованием интерферонов а (ИНФ) и интерлейкина 2 (ИЛ2) как в монорежимах, так и в комбинациях является стандартом лекарственного лечения диссеминированного ПКР при относительно невысокой частоте объективных эффектов — всего 18—20%.

ИЛ2 — цитокин, синтезируемый Т-лимфоцитами, преимущественно Т-хелперами (CD4+), после их активации. Иммуномодулирующий эффект ИЛ2 сводится к стимулированию клональной пролиферации антигенспецифических Т-клеток, усилению цитотоксической активности Т-лимфоцитов, NK и моноцитов, регуляции продукции интерферона а, пролиферации и дифференцировки В-лимфоцитов.

ИФНа — другой цитокин, вырабатываемый макрофагами и В-лимфоцитами, стимулирует экспрессию антигенов глюкокортикостероидов (ГКС) 1 класса на клеточных мембранах лимфоидных элементов и опухолевых клеток, повышает активность CTL (цитотоксических лимфоцитов), регулирует взаимодействия с другими цитокинами в процессе формирования противоопухолевого иммунного ответа. Также описывается его антиангиогенная (подавление экспрессии VEGF и bFGF) и антипролиферативная активность. Предполагается, что иммуномодулирующий эффект является основным в реализации противоопухолевого действия ИЛ2 и ИНФ.

За последние 15 лет проведено огромное число клинических исследований, с помощью которых пытались ответить на вопросы о наиболее оптимальных режимах введения этих препаратов и целесообразности их совместного применения. Мы остановимся лишь на крупных рандомизированных исследованиях, обладающих высоким уровнем доказательности.В рандомизированном исследовании, проведенном в Национальном раковом институте США, эффективность монотерапии ИЛ2 изучалась у 400 больных в режиме высокодозных (720000 МЕ/кг) и низкодозных (72000 МЕ/кг) внутривенных болюсных инфузий, а также в режиме подкожного введения (низкие дозы).Хотя при высокодозном болюсном введении ИЛ2 объективные эффекты регистрировались достоверно чаще (21%), чем при других способах введения (13 и 10% соответственно), достоверность различий между показателями была слабой (p=0,048) и данное преимущество не трансформировалось в улучшение общей выживаемости больных. При этом терапия высокими дозами ИЛ2 сопровождалась выраженной токсичностью. И хотя в данном исследовании не зарегистрировано ни одного случая смерти вследствие токсических осложнений, в более ранних исследованиях сообщалось о 4% летальности в результате токсических реакций при использовании высокодозных режимов терапии.

Основным аргументом в пользу высокодозных режимов ИЛ2 являются данные отдельных авторов о регистрации объективных эффектов у пациентов с большим объемом опухолевого поражения и о более высокой продолжительности полных ремиссий, которые не отражаются на показателях общей выживаемости больных в группе.С целью уменьшения токсичности терапии ИЛ2 некоторые исследователи использовали метод длительных внутривенных инфузий и получили результаты, сопоставимые с таковыми при болюсном или подкожном способе введения данного цитокина. Однако подкожный метод представляется более предпочтительным ввиду лучшей переносимости. К настоящему времени накоплен достаточный опыт применения ИФНа2 в монорежиме у пациентов метастатическим ПКР. При мета-анализе результатов лечения 1600 больных, получавших ИНФ, частота объективных эффектов составила 15% [30]. Более ранние исследования показали, что использование ИНФ в разовой дозе 10—12 млн МЕ не сопровождается повышением противоопухолевой активности и не дает никаких преимуществ. Данные нашего отделения свидетельствует о 14% общей эффективности монотерапии ИФНа при лечении 106 больных диссеминированным ПКР.

Попытки комбинированного использования ИЛ2 и ИНФ не привели к существенному повышению эффективности иммунотерапии подхода и улучшению выживаемости больных. В немногочисленных рандомизированных исследованиях, в которых проводилось прямое сравнение комбинации ИЛ2+ИНФ с однокомпонентными режимами этих же цитокинов, противоопухолевая активность ИЛ2+ИНФ колебалась от 10 до 19% .По результатам двух рандомизированных исследований добавление 5-фторурацила в комбинацию ИЛ2+ИНФ не сопровождалось достоверным увеличением частоты объективных эффектов, которая варьировала от 2 до 31%. В одном исследовании трехкомпонентный режим способствовал значительному улучшению показателей выживаемости, в то время как в другом не оказывал существенного влияния на продолжительность жизни пациентов.Столь противоречивые непосредственные и отдаленные результаты лечения в первую очередь могут объясняться как многообразием форм клинического течения заболевания, так и отсутствием единых критериев стратификации больных на этапе рандомизации в различные исследования. Необходимо учитывать, что больные диссеминированным ПКР представляют собой достаточно гетерогенную группу с различными исходными клиническими и лабораторными характеристиками, определяющими продолжительность жизни. Во многих исследованиях убедительно доказано влияние ряда прогностических параметров на результаты лечения и выживаемость больных ПКР. Ранее не леченные больные с хорошим исходным соматическим статусом, ограниченной степенью распространения болезни, длительным безрецидивным периодом после выполнения радикальной нефрэктомии имеют более благоприятный прогноз.

По нашим данным, выживаемость у 106 больных метастатическим ПКР, получавших интерферонотерапию, определялась именно этими параметрами. При ECOG=0 медиана выживаемости достигала 44 мес, в то время как при ECOG>2 она не превышала 5 мес (p 1,5 раза нормального уровня ЛДГ, высокая концентрация скорректированного кальция в сыворотке крови (>10 мг/дл), уровень Hb 0,05

И хотя лечебные группы внутри каждого исследования были хорошо сбалансированы между собой по различным прогностическим критериям, в одном из исследований показатели выживаемости больных не зависели от вида терапии, в то время как в другом эффективность комбинации ИЛ2+ИНФ была достоверно выше, чем таковая гормонотерапии. Видимо, в первом исследовании преобладали больные с плохим прогнозом, у которых иммунотерапевтическое воздействие не оказывает положительного влияния.Различным гистологическим вариантам опухоли свойственны определенные генетические нарушения, которые также могут определять эффективность лекарственной терапии. Предполагается, что светлоклеточный вариант ПКР более чувствителен к иммунотерапевтическому воздействию, чем папиллярный или хромофобный. Прогностическое значение гистологического варианта опухоли сейчас также анализируется.

В рандомизированных клинических исследованиях активно изучаются более специфические иммунотерапевтические подходы — вакцинотерапия и моноклональные антитела к различным опухолевым мишеням. Предварительные результаты пока указывают на то, что аутологичные вакцины на основе дендритных клеток или комплекса опухолевых антигенов и протеинов теплового шока (HSPPC-96) могут обладать противоопухолевой активностью у отдельных больных.

Дендритные клетки являются "профессиональными" антигенпрезентирующими клетками, которые представляют опухолевый антиген в контексте с молекулой MHC I класса цитотоксическим лимфоцитам (CTL) и активируют последние благодаря наличию на своей поверхности ко-стимулирующих молекул семейства В7 (CD80, CD86). На данном этапе этот подход представляется перспективным и удобным, так как дендритные клетки можно выделять из мононуклеаров периферической крови, генерировать в достаточном количестве в присутствии GM-CSF/IL4 и обрабатывать лизатом из опухолевых клеток, содержащим опухолевые антигены. Из 6 больных, которым проводилась вакцинация по данной методике в нашем отделении, у 2 ранее леченных пациентов зафиксированы стабилизации заболевания сроком 4+ и 6 мес.

В настоящее время пересмотрено значение хирургического метода в лечении больных метастатическим ПКР. Теоретическими предпосылками для выполнения паллиативной нефрэктомии перед началом системного лечения послужили данные о резистентности первичной опухоли к иммунотерапии, целесообразности уменьшения объема опухолевой массы и удаления источника возможного метастазирования. Хирургический этап также дает возможность получить опухолевый материал для последующего использования в специфической иммунотерапии (аутологичная вакцинотерапия).В двух международных рандомизированных исследованиях убедительно доказана необходимость выполнения паллиативной нефрэктомии у больных с хорошим соматическим статусом (ECOG=0—1) перед началом терапии ИФН. Медиана выживаемости была достоверно выше в "хирургических" группах (табл. 3).

Таблица 3. Рандомизированные исследования, в которых изучалась роль паллиативной нефрэктомии у больных диссеминированным ПКР

Исследование

Группа больных

Число боль- ных

Выжива- емость, мес