Препараты второй линии при раке молочной железы
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.
Читайте в новом номере
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина РАМН
Х имиотерапия и гормонотерапия играют существенную роль в комплексном лечении рака молочной железы практически при всех стадиях заболевания. Это объясняется особенностями данной опухоли – даже на ранних стадиях заболевания велик риск существования отдаленных микрометастазов, особенно при наличии факторов риска (поражении подмышечных лимфоузлов, отрицательных рецепторах эстрадиола и прогестерона, гиперэкспрессии Неr–2/neu и т.д.). Применение адъювантной химио– и гормонотерапии значительно улучшило результаты лечения операбельного рака молочной железы. При запущенном раке молочной железы химиотерапия и гормонотерапия являются основными методами лечения, позволяющими значительно продлить жизнь больного и улучшить ее качество. У 10–25% женщин с диссеминированным раком молочной железы возможно достижение полной регрессии опухоли с длительным безрецидивным периодом.
Адъювантная терапия
Адъювантная терапия рака молочной железы сегодня представляет собой систему стандартов, эффективность которых доказана в большом числе клинических исследований [1].
До настоящего времени остается четыре независимых прогностических фактора при резектабельном раке молочной железы: поражение регионарных лимфатических узлов, размер первичной опухоли, степень дифференцировки и содержание рецепторов к стероидным гормонам (к эстрогенам – РЭ и к прогестерону – РП).
Стандартами химиотерапии и эндокринной терапии являются: 4 цикла химиотерапии в режиме АЦ (адриамицин + циклофосфан) или АЦФ (адриамицин + циклофосфан + фторурацил) или 6 циклов химиотерапии по схеме ЦМФ (циклофосфан + метотрексат + фторурацил), а также тамоксифен 20 мг в день в течение 5 лет.
Первый фактор, положенный в основу назначения адъювантной терапии – поражение регионарных лимфатических узлов, разделяет всех больных на две группы.
Рак молочной железы без метастазов в регионарные лимфоузлы
Для назначения адъювантной терапии в этой группе необходимо определение групп повышенного риска. Граница для назначения адъювантной лекарственной терапии, что означает группу повышенного риска – снижение пятилетней выживаемости до 95% и менее (табл. 1).
Только в группе низкого риска пятилетняя выживаемость больных составляет более 95%. Во всех остальных группах проведение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты хирургического лечения.
Больным в пременопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогенных рецепторов показана химиотерапия с последующим назначением тамоксифена. При гормононезависимых опухолях показано назначение только химиотерапии.
Больным в постменопаузе с умеренным или высоким риском и положительным уровнем эстрогеновых рецепторов показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска – комбинация химиотерапии с тамоксифеном. При отрицательном уровне рецепторов к эстрогенам показано применение только химиотерапии.
Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена, а в группе высокого риска возможно дополнительное назначение химиотерапии. С уче– том возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуально обоснованным.
Рак молочной железы с метастазами в регионарные лимфоузлы
У всех больных раком молочной железы с метастазами в регионарные лимфатические узлы применение адъювантной лекарственной терапии улучшает результаты лечения.
При положительном уровне рецепторов к эстрогенам вне зависимости от менструальной функции показана комбинированная адъювантная терапия – химиотерапия и эндокринная терапия тамоксифеном.
При гормононезависимых опухолях показано применение только химиотерапии.
Всем пожилым больным (старше 70 лет) показан прием тамоксифена вне зависимости от уровня эстрогеновых рецепторов. Если уровень рецепторов к эстрогенам отрицательный, возможно дополнительное назначение химиотерапии. С учетом возраста больных дополнительное назначение химиотерапии должно быть индивидуальным.
При всей внешней простоте и схематичности назначения адъювантного лечения лишь методы, доказавшие свою эффективность в результате длительных клинических исследований, применяются для лечения больных. Оптимальная тактика адъювантной терапии постоянно совершенствуется. Совсем недавно химиотерапия рекомендовалась только больным в пременопаузе с метастазами в регионарные лимфатические узлы. В настоящее время только больным с низким риском и пожилым больным с положительными эстрогеновыми рецепторами не показано проведение химиотерапии.
При проведении адъювантной химиотерапии необходимо строго придерживаться оптимального режима (стандартных доз и интервалов между циклами). Неоправданные модификации режимов химиотерапии, несомненно, ухудшают результаты лечения.
Сегодня продолжаются исследования роли выключения функции яичников и рутинное применение данного метода адъювантного лечения нецелесообразно.
Появились данные об эффективности таксанов, как дополнительной химиотерапии к антрациклин–содержащим комбинациям у больных с неблагоприятным про– гнозом.
В связи с широкими исследованиями роли гиперэкспрессии рецептора Her2/neu наметились новые тенденции в оценке прогноза и лечения больных. Однако пока необходимо дополнительное число исследований для изменения практических рекомендаций.
Исследования по адъювантной терапии рака молочной железы интенсивно продолжаются, и можно надеяться, что в ближайшее время все больше и больше женщин будут излечиваться от рака молочной железы.
Неоадъювантная терапия
Неоадъювантная терапия – системное лечение, которое проводится до начала локального лечения (хирургического вмешательства или лучевой терапии).
Задачи неоадъювантной терапии:
- уменьшение размеров первичной опухоли и регионарных метастазов
- уменьшение объема оперативного вмешательства (радикальная резекция вместо радикальной мастэктомии)
- определение чувствительности опухоли к цитостатикам, выявление резистентных случаев с целью использования альтернативных режимов для адъювант– ной химиотерапии
- увеличение общей и безрецидивной выживаемости
- оценка новых режимов лечения по частоте полной клинической и морфологической ремиссии.
Стандартом неоадъювантной химиотерапии по результатам многоцентрового исследования NSABP B–18 признана схема АЦ, при применении которой объективный эффект составил 80%, полная морфологическая ремиссия отмечена у 15% больных.
Предполагалось, что раннее воздействие противоопухолевых лекарств на микрометастазы приведет к увеличению общей и безрецидивной выживаемости. Однако анализ 7 крупных рандомизированных исследований, в том числе NSABP B–18, включившего 1500 женщин с операбельным раком молочной железы, проведенный Wolff [2], не подтвердил эту гипотезу. Продолжительность жизни может быть увеличена только за счет рационального подхода к лечению – использования альтернативных режимов для адъювантной химиотерапии в случае низкой эффективности неоадъювантного лечения.
Продолжается поиск наиболее эффективного режима неоадъювантной химиотерапии. Особенно важным показателем является достижение полной морфологической регрессии опухоли, так как именно этот показатель статистически достоверно коррелирует с ростом общей выживаемости. С этой целью исследуются комбинации, включающие наиболее эффективные препараты, входящие в режимы неоадъювантной химиотерапии в последние годы – цисплатин, навельбин, таксаны. Некоторые авторы показали преимущество комбинаций антрациклинов и таксанов по сравнению со стандартным режимом АС. Разрабатываются новые режимы, включающие препараты, недавно вошедшие в практику химиотерапии, например, кселода и герцептин. Исследуются интенсивные режимы химиотерапии, однако пока не получено достоверных доказательств влияния интенсификации неоадъювантной химиотерапии на отдаленные результаты лечения.
Обсуждается количество курсов неоадъювантной химиотерапии. Признано, что эффект химиотерапии и частота полных регрессий опухоли зависят от количест– ва курсов лечения. Поэтому целесообразно проводить не менее 4 курсов, что безопасно для больных при условии регулярного контроля за динамикой заболевания.
У больных в менопаузе с положительными РЭ и/или РП применяется неоадъювантная гормонотерапия. Объективный эффект гормонотерапии достигает 50–70%. Для неоадъювантной гормонотерапии могут быть рекомендованы тамоксифен, анастразол, летрозол, экземестан.
Диссеминированный рак молочной железы
Для выбора метода лечения перед началом терапии необходимо оценить ряд прогностических факторов, определяющих возможный ответ заболевания на проводимое лечение. Длительный период, прошедший после лечения первичной опухоли до появления отдаленных метастазов, поражение только мягких тканей и костной системы или единичные отграниченные очаги в легких, медленный рост опухоли, удовлетворительное общее состояние больной, пожилой возраст и постменопауза, положительный уровень рецептов эстрадиола и/или прогестерона свидетельствуют о вероятно высокой чувствительности опухоли к гормонотерапии. В случае раннего появления отдаленных метастазов после лечения первичной опухоли, быстрого прогрессирования заболевания, молодого возраста больной, при множественных висцеральных метастазах, наличии лимфангоита кожи или легких лечение необходимо начинать с химиотерапии.
Эффективность гормонотерапии при положительном уровне РЭ и РП достигает 50–70%, снижается при положительных рецепторах одного вида (33%). При отрицательных РЭ и РП существует небольшой процент больных (5–10%), отвечающих на гормонотерапию. Традиционными препаратами, рекомендованными для первой линии гормонотерапии у больных в менопаузе, являются антиэстрогены – тамоксифен и торемифен. В настоящее время в I линии эндокринотерапии альтернативой тамоксифену являются антиароматазные препараты – анастрозол и летрозол. Во II линии эндокринотерапии больных раком молочной железы в менопаузе (при использовании тамоксифена в I линии) в настоящее время вместо прогестинов используются антиароматазные препараты (анастрозол, летрозол, экземестан). Применять прогестины во II линии гормонотерапии считается неэтичным.
У больных в пременопаузе гормонотерапию можно начинать с выключения функции яичников с помощью агониста гонадотропин–рилизинг гормона гипофиза – гозерелина (золадекса), а также хирургическим или лучевым методами.
Эффект гормонотерапии оценивается через 6–8 нед после начала лечения. Положительным ответом считается не только полная или частичная регрессия опухоли, но и длительная стабилизация заболевания (>=6 месяцев). Лечение продолжается до прогрессирования болезни. В случае быстрого прогрессирования болезни после гормонотерапии первой линии следует начать химиотерапию. При прогрессировании после длительного положительного эффекта на фоне первой линии гормонотерапии, а также кратковременной полной или частичной регрессии опухоли начинают гормонотерапию второй линии – ингибиторы (инактиваторы) ароматазы.
Третья линия гормонотерапии – прогестины – медроксипрогестерона ацетат (фарлутал, провера) и мегестрола ацетат (мегейс). Достаточно редко в наше время в III линии гормонотерапии используются андрогены и у женщин в постменопаузе – эстрогены.
Химиотерапия
Стандартами I линии химиотерапии рака молочной железы являются схемы: ЦМФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, метотрексат 40 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 600 мг/м 2 в/в дни 1,8, интервал 4 нед), ЦАФ (циклофосфан 100 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14, доксорубицин 30 мг/м 2 в/в дни 1,8, фторурацил 500 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 4 недели), АЦФ (фторура– цил 500 мг/м 2 , доксорубицин 50 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), ЕЦФ (фторурацил 500 мг/м 2 , эпирубицин 100 мг/м 2 , циклофосфан 500 мг/м 2 каждые 3 нед), АЦ (доксорубицин 60 мг/м 2 , циклофосфан 600 мг/м 2 каждые 3 нед).
Большинство исследователей отдают предпочтение антрациклиновым комбинациям, учитывая более высокий противоопухолевый эффект этих комбинаций по сравнению с ЦMФ. Комбинация ЦМФ чаще используется у пожилых больных, при противопоказаниях к применению антрациклинов.
Высокую эффективность показали комбинации антрациклинов и таксанов – АТ (доксорубицин 50–60 мг/м 2 , паклитаксел 175 мг/м 2 , интервал 3 нед), ЕД (эпирубицин 100 мг/м 2 , доцетаксел 75 мг/м 2 , интервал 3 нед).
Длительность химиотерапии обычно определяется ответом опухоли: после достижения максимального эффекта проводится дополнительно 2 курса ПХТ. Затем предпочтение может быть отдано наблюдению за больным до прогрессирования. При продолжении лечения до прогрессирования увеличивается время до прогресси– рования, однако общая выживаемость не меняется, при этом снижается качество жизни больных.
Ведется поиск эффективных комбинаций для первой линии лечения диссеминированного рака молочной железы, включающих новые препараты, в частности, капецитабин (кселода). Показано, что капецитабин имеет лечебную активность, сходную с ЦМФ.
У больных, имевших прогрессирование после химиотерапии антрациклинсодержащими комбинациями, стандартом дальнейшего лечения являются таксаны (паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед, доцетаксел 100 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией 1 раз в 3 нед). В монотерапии у резистентных к антрациклинам больных объективный эффект составляет 41%. В последнее время все более популярным становится еженедельное введение таксанов, при этом увеличивается интенсивность лечения без увеличения токсичности. Эффективны комбинации таксанов с другими препаратами: навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 5-й + доцетаксел 75 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й, интервал 3 нед; паклитаксел 175 мг/м 2 в/в со стандартной премедикацией день 1-й + фторурацил 1 г/м 2 /день в/в кап. 72–часовая инфузия дни 1, 2, 3-й, интервал 3 нед; кселода 1650 мг/м 2 дни 1–14 + паклитаксел 175 мг/м 2 (или доцетаксел 75 мг/м 2 )1 раз в 3 нед; гемцитабин 1 г/м 2 дни 1, 15-й + паклитаксел 135 мг/м 2 дни 1, 15-й, интервал 4 нед.
Для третьей и последующих линий лечения четких стандартов не разработано. Применяются комбинации препаратов, включающие навельбин, препараты платины (цисплатин, оксалиплатин), антиметаболиты (длительные инфузии фторурацила, гемцитабин, томудекс, кселода). Следует отметить высокую эффективность кселоды у больных во II (объективный ответ у 36% больных) и III (20%) линиях химиотерапии. Препарат может быть рекомендован, как альтернатива таксанам во II линии химиотерапии.
Некоторые режимы, эффективные во II–III линии лечения диссеминированного рака молочной железы: МММ – митомицин 8 мг/м 2 в/в день 1 + митоксантрон 8 мг/м 2 в/в день 1 + метотрексат 30 мг/м 2 в/в день 1; МЕП – митомицин 10 мг/м 2 в/в день 1 + цисплатин 40 мг/м 2 в/в дни 2, 7 + вепезид 100 мг/м 2 в/в дни 3 ,4, 5, интервал 4 нед; цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1 + кселода 2000 мг/м 2 внутрь ежедневно дни 1–14; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + митомицин 7 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 недели; навельбин 20 мг/м 2 в/в дни 1, 15 + цисплатин 80 мг/м 2 в/в день 1, интервал 4 нед; циклофосфан 600 мг/м 2 в/в день 1 + лейковорин 500 мг/м 2 в/в кап. в течение 2 часов + фторурацил 1,5 г/м 2 в/в постоянная 24–часовая инфузия, дни 1, 15, интервал 4 нед; навельбин 25 мг/м 2 в/в дни 1, 8 + томудекс 1 мг/м 2 в/в дни 1, 8, интервал 3 нед.
В 25–30% случаев в опухоли молочной железы отмечается гиперэкспрессия Неr–2/neu, коррелирующая с плохим прогнозом заболевания. У таких больных эф– фективен Герцептин – препарат принципиально нового механизма действия – рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, связывающиеся с рецептором Неr–2/neu. Герцептин применяется еженедельно, первое введение – 4 мг/кг в/в, последующие – 2 мг/кг. Лечение продолжается до прогрессирования заболевания. Герцептин рекомендуется к применению у больных с гиперэкспрессией Неr–2/neu в комбинации с гормонотерапией и химиотерапией. Добавление герцептина к комбинации АС повысило частоту объективных эффектов с 42 до 60%. При резистентности к антрациклинам комбинация герцептина с таксолом была эффективна у 49% больных (при монотерапии таксолом эффект составил 17%). Изучаются комбинации герцептина с другими цитостатиками, например, с кселодой, навельбином [5].
1. Материалы шестой конференции по адъювантной терапии рака молочной железы, Сан–Галлен Швейцария, 1998 год.
2. A.C.Wolff, N.E. Davidson: Primary systemic therapy in operable breast cancer. J Clin Oncol 18:1558–1569, 2000.
3. C.А. Тюляндин: Химиотерапия диссеминированного рака молочной железы. Практическая онкология, 2, 2000.
HDAC, mTOR, PI3K, STS – молекулярные мишени новых препаратов против рака молочной железы открывают колоссальные возможности для больных.
Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее часто встречающимся злокачественным новообразованием у женщин.
Он подразделяется на несколько молекулярных подтипов в соответствии с экспрессией рецепторов гормонов и факторов роста.
За последние несколько лет были достигнуты значительные успехи в открытии новых препаратов для лечения рака молочной железы.
Более четкое понимание биологической гетерогенности РМЖ позволило разработать индивидуальный подход.
Мы приводим краткие сведения об ингибиторах поли(АДФ-рибоза)-полимеразы, циклин-зависимых киназ 4 и 6, фосфатидилинозитол-3-киназы / протеинкиназы В / мишени для пути рапамицина, гистондеацетилазы, многоцелевых тирозинкиназ, а также ингибиторах иммунных контрольных точек для персонализированного лечения РМЖ.
Однако ни один таргетный препарат не был одобрен для наиболее агрессивного подтипа: трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ).
Мы расскажем о гетерогенности ТНРМЖ и современных разработках для лечения этого заболевания.
Возникновение лекарственной устойчивости создает угрозу для успешного развития таргетной терапии при различных молекулярных подтипах РМЖ. Поэтому мы включили новые сведения о методах преодоления лекарственной устойчивости опухолевых клеток.
Общие сведения о заболевании
Рак молочной железы является наиболее часто диагностируемым онкологическим заболеванием и второй по значимости причиной смерти от рака среди женщин.
Одной из основных проблем лечения РМЖ является неоднородный характер опухоли, который определяет терапевтические возможности.
Принимая во внимание ряд биомаркеров, включая наличие рецептора гормонов (HR), избыточных уровней рецептора эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) или дополнительных копий гена HER2, выделяют 4 молекулярных подтипа РМЖ:
1. Люминальный подтип A (HR+ / HER2-)
2. HER2-положительный подтип (HR- / HER2+)
3. Люминальный подтип В (HR+ / HER2+)
4. Трижды негативный рак.
Если на долю люминального подтипа А приходится порядка 60% вновь диагностируемых случаев заболевания, то ТНРМЖ выявляется только в 10-20% случаев.
Каждый из этих подтипов имеет разные факторы риска, особенности терапевтического ответа, прогрессирования заболевания и разные паттерны метастазирования.
Люминальный рак груди зависит от половых гормонов, имея рецепторы эстрогена (ER) и рецепторы прогестерона (PR). Он подразделяется на подтипа А и В. Люминальный подтип А (HR+ / HER2-) обычно растет медленно, и отличается меньшей агрессивностью по сравнению с другими. Хорошо поддается гормональной терапии.
Люминальный подтип В (HR+ / HER2+) дополнительно характеризуется высокой экспрессией Ki67 (маркера пролиферации) или HER2. Этот подтип рака груди имеет значительно худший прогноз по сравнению с люминальным подтипом А.
HER2-положительный рак молочной железы характеризуется сверхэкспрессией или амплификацией онкогена HER2 / ERBB2 и может отвечать на анти-HER2 терапию.
В базальноподобном РМЖ отсутствуют гормональные и HER2-рецепторы, поэтому этот подтип заболевания известен как трижды негативный рак молочной железы. Большинство пациентов с РМЖ (84%) имеют опухоль с гормональными рецепторами.
Современные схемы лечения рака молочной железы и инновационные препараты для различных молекулярных подтипов заболевания
Для HR+ рака молочной железы гормональная терапия остается краеугольным камнем лечения, поскольку опухоли отлично реагируют на блокирование клеточных эффектов половых гормонов или снижение их концентрации в крови.
Современный арсенал противоопухолевых препаратов включает:
1. Тамоксифен: пролекарство, которое блокирует захват эстрогена рецепторами.
2. Ингибиторы ароматазы (летрозол, анастрозол, экземестан): препараты, которые подавляют конверсию андрогенов в эстрогены, снижая уровень последних.
3. Аналоги гонадотропин рилизинг-гормона (гозерелин, лейпрорелин): препараты, подавляющие естественную продукцию гормона яичниками.
4. Селективные антагонисты эстрогеновых рецепторов (фулвестрант): препараты, которые назначают при устойчивости к другому лечению.
Последовательное назначение гормональной терапии рекомендуется до тех пор, пока возникнет лекарственная устойчивость и потребуется химиотерапия цитостатиками.
Поскольку эндокринная терапия РМЖ воздействует на разные механизмы, обычно комбинирование нескольких препаратов дает лучшие результаты. Тем не менее, были получены противоречивые клинические результаты.
Американские онкологи считают, что эндокринно-наивные пациенты с прогрессирующим раком груди и пациенты с высокочувствительными к эндокринной терапии опухолями могут извлечь наибольшую выгоду от комбинированной эндокринной терапии.
Метастатический HR+ РМЖ может развивать устойчивость к стандартной гормональной терапии, которая опосредована генетическими изменениями рецептора эстрогена и / или нарушением регуляции других сигнальных путей опухолевых клеток.
Таким образом, разработка новых терапевтических агентов направлена именно на преодоление потенциальной лекарственной устойчивости РМЖ.
Среди новых методов лечения наибольшее внимание привлекли ингибиторы CDK4 / 6 палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб. CDK4 / 6 регулируют клеточный цикл путем обратимого взаимодействия с циклином D1.
Было обнаружено, что у 29 и 14% пациентов с HR+ / HER2- раком молочной железы присутствует амплификация циклина D1 и CDK4, соответственно. Важно отметить, что даже при развитии гормональной резистентности опухолевые клетки РМЖ продолжают зависеть от CDK4 / 6-циклина D1 в процессе пролиферации.
Следовательно, более выраженная остановка клеточного цикла G1-S наблюдалась при HR+ / HER2− РМЖ после лечения комбинацией гормональной терапии и ингибитора CDK4 / 6.
Ингибиторы CDK4 / 6 работают, блокируя фосфорилирование белка ретинобластомы, подавляя тем самым гены E2F-ответа и обеспечивая остановку G1-S. Они дефосфорилируют транскрипционный фактор бокс-белка Forkhead M1 для подавления пролиферации клеток.
Было показано, что эти препараты значительно увеличивают выживаемость без прогрессирования — на 10 месяцев, обеспечивая отсутствие прогрессирования через 18 месяцев у каждого пятого пациента (20%), по сравнению с монотерапией летрозолом.
С другой стороны, абемациклиб все еще проходит клиническое испытание III фазы (NCT02246621). Палбоциклиб и абемациклиб в качестве терапии второй линии в сочетании с фулвестрантом значительно продлевают выживаемость без прогрессирования при прогрессирующем РМЖ — на 5 и 7 месяцев по сравнению с фулвестрантом.
Рибоциклиб изучается в клиническом испытании III фазы (NCT02422615).
Хотя все три ингибитора CDK4 / 6 работают по одному механизму, абемациклиб проявляет более высокую частоту монотерапевтического ответа и меньше вызывает нейтропению, что может быть связано с более селективных ингибированием CDK4.
Известно, что аберрантная активация сигнального пути PI3K-Akt-mTOR вносит вклад в гормональную резистентность опухолей. Этот путь активируется в более чем 70% случаев РМЖ, причем каталитическая субъединица PI3K p110α (PIK3CA) является одним из наиболее часто мутированных и / или амплифицированных генов.
Комбинированная терапия, нацеленная как на гормональные рецепторы, так и на пути PI3K / Akt / mTOR, рассматривается для преодоления устойчивости к гормональной терапии.
Комбинация ингибиторов PI3K с ингибитором ароматазы рассматривалась в качестве терапии второй линии для HR+ / HER- на поздней стадии рака молочной железы.
Было продемонстрировано, что бупарлизиб (ингибитор PI3K I класса) значительно улучшает выживаемость без прогрессирования болезни, особенно в тех случаях, когда имеется мутация PIK3CA. Тем не менее, бупарлизиб, пиктиллизиб, пиларализиб и векстализиб (также ингибитор mTOR) не получили одобрения из-за высокой токсичности.
Было обнаружено, что селективные и менее токсичные α-специфические ингибиторы PI3K (альпелизиб и тазелизиб), которые в настоящее время проходят испытания фазы III (NCT02437318 и NCT02340221), демонстрируют многообещающую эффективность, особенно у пациентов с мутацией PIK3CA.
В качестве неоадъювантной терапии в сочетании с летрозолом и анастрозолом при HR+ / HER2- РМЖ на ранней стадии было обнаружено, что пиктиллизиб и тазелизиб усиливают противоопухолевые эффекты, независимо от статуса PIK3CA.
Бупарлизиб и альпелизиб находятся на стадии испытания II фазы (NCT01923168).
Эверолимус получил одобрение FDA для лечения HR+ прогрессирующего рака груди в сочетании с экземестаном после неудачного лечения летрозолом или анастрозолом.
Тем не менее, темсиролимус не продемонстрировал каких-либо клинических преимуществ ни в качестве терапии первой линии в сочетании с летрозолом, ни в качестве терапии второй линии в качестве единственного средства при прогрессирующем HR+ РМЖ.
Гормональная резистентность может быть вызвана опосредованной деацетилированием гистонов потерей экспрессии эстрогеновых рецепторов.
Предотвратить это возможно при помощи новых препаратов для лечения рака груди под названием ингибиторы гистондеацетилазы, которые усиливают экспрессию эстрогеновых рецепторов ERα и ингибируют сигнальные пути факторов роста.
В качестве терапии второй линии для HR+ прогрессирующего рака молочной железы энтиностат и вориностат показали высокую противоопухолевую активность в комбинации с экземестаном и тамоксифеном, по сравнению с монотерапией экземестаном / тамоксифеном.
Стероидсульфатаза (STS) является ферментом, регулирующим превращение неактивных сульфат-конъюгированных стероидов в активные и эстрогенные неконъюгированные формы.
Было обнаружено, что уровень экспрессии и ферментативная активность стероидсульфатазы заметно повышаются при ERα-положительном раке молочной железы.
Таким образом, ингибирование стероидсульфатазы представляет собой логический подход для снижения активности эстрогенных стероидов, которые могут стимулировать рост РМЖ.
Недавнее исследование II фазы показало, что сочетание иросустата (ингибитора STS первого поколения) и ингибитора ароматазы хорошо переносится и дает клинический эффект.
Другой новый ингибитор стероидсульфатазы двойного действия (SR16157), который непосредственно ингибирует стероидсульфатазу и высвобождает селективный модулятор ERα, также изучался при гормонально-зависимом раке груди.
Современные препараты включают четыре варианта:
Чтобы определить целесообразность применения анти-HER2 терапии, пациенты проходят лабораторные анализы на амплификацию гена HER2 или избыточную экспрессию белка.
На ранней стадии HER2-положительного рака груди неоадъювантное лечение комбинацией химиотерапии и анти-HER2 таргетной терапии сегодня является стандартной схемой.
После медикаментозного воздействия следует операция, лучевая терапия и еще одна 12-месячная терапия, нацеленная на HER2. Адъювантная эндокринная терапия также может быть добавлена, в зависимости от конкретной биологии опухоли.
С внедрением HER2-таргетной терапии за последние 15 лет медиана общей выживаемости пациентов с этим подтипом рака на поздней стадии увеличилась с 20 месяцев до 5 лет.
Комбинации ингибиторов PI3K / Akt / mTOR с трастузумабом изучаются для преодоления устойчивости к трастузумабу, опосредованной аберрантной активацией пути. Ингибиторы PI3K пан-класса I (бупарлизиб и пиларализиб) в комбинациях с лапатинибом, трастузумабом или трастузумабом + паклитакселом продемонстрировали многообещающую эффективность и безопасность у пациентов с HER2+ прогрессирующим РМЖ, ранее получавших альтернативные схемы лечения.
Обнаружено, что экспериментальный ингибитор Akt MK-2206 проявляет высокую противоопухолевую активность в сочетании с трастузумабом или же трастузумабом + паклитакселом у предварительно пролеченных пациентов.
Что касается ингибиторов mTOR, то комбинации эверолимуса с трастузумабом и винорелбином существенно не влияет на клинический исход при HER2+ РМЖ.
Однако было обнаружено, что данная комбинация показывает лучшую противоопухолевую активность у пациентов с HER2+ и отсутствием гормональных рецепторов.
С другой стороны, комбинация двух новых ингибиторов mTOR, ридафоролимуса и сиролимуса, с трастузумабом продемонстрировала многообещающие результаты при резистентном HER2+ раке молочной железы.
Известно, что лиганды факторов роста рецепторов семейства HER — HER1 (EGFR), HER3 или HER4 — ингибируют противоопухолевый эффект трастузумаба.
Кроме того, сообщалось, что избыточная экспрессия гетеродимеров HER2 / HER3, которые более активны, чем другие гетеродимеры или гомодимеры, образованные семейством HER, вызывают резистентность к трастузумабу.
Следовательно, более широкое ингибирование рецепторов семейства HER может способствовать достижению лучшего клинического эффекта, чем один трастузумаб.
Патритумаб (моноклональное антитело против HER3) демонстрирует многообещающую противоопухолевую активность в доклинических исследованиях благодаря ингибированию образования гетеродимеров HER2 / HER3.
Было обнаружено, что у пациентов с HER2+ РМЖ на поздней стадии он оказывает выраженное противоопухолевое действие и обладает приемлемой переносимостью.
Нацеленный на HER2 таргетный препарат маргетуксимаб хорошо переносится, и показывает отличные результаты в качестве монотерапии на поздней стадии HER2+ РМЖ в клиническом испытании I фазы.
Дальнейшие клинические испытания продолжаются, поэтому данные о целесообразности его назначения качестве отдельного агента (NCT02492711) или в комбинации с пембролизумабом (NCT02689284) могут в ближайшее время обновляться.
Лонафарниб, как специфический FTI, подавляет функцию Ras путем фарнезилирования.
Спорный вопрос о том, что дезодоранты и антиперспиранты способны вызвать рак груди, продолжают беспокоить читательниц: правда это или очередной миф?
Клиническое исследование KATHERINE открыло новые возможности лечения препаратом трастузумаб эмтанзин (T-DM1) при HER2-положительном раке молочной железы.
Впервые одобренная в Соединенных Штатах иммунотерапия трижды негативного рака молочной железы атезолизумабом станет более безопасным дополнением химиотерапии.
Новое исследование обнаружило: препарат от диабета метформин при трижды негативном раке молочной железы может стать частью комбинированной терапии.
Страны, где ДДТ (дуст) запретили десятки лет назад, продолжают регистрировать дополнительные случаи рака молочной железы из-за токсичного пестицида.
В США зарегистрированы сотни случаев ассоциированной с имплантатом анапластической крупноклеточной лимфомы: что нужно знать пациентам об этом раке?
Финские ученые предложили комбинированное лечение рака груди, направленное против онкопротеина MYC и усиленную анти-PD1 иммунотерапией.
- Новые
- Популярные
Протонная терапия опухолей мозга является новой разновидностью лучевой.
Предлагаем вашему вниманию научные данные об эффективности гомеопатии .
Популяризация щелочной диеты и приема питьевой соды для лечения и проф.
Вопрос использования витаминов для лечения и профилактики онкологическ.
Арсенал иммунотерапии меланомы включает анти-PD-1 и анти-CTLA-4 препар.
Читайте также: