Предоперационная химиотерапия при раке

Рациональность предоперационной химиотерапии заключается в улучшении операбельности за счет уменьшения размеров опухоли и снижения стадии, а также в уничтожении скрытых метастазов как можно раньше, таким образом пытаются уменьшить частоту поздних метастазов.

Рассмотрим применение предоперационной химиотерапии на примере рака пищевода и рака желудка. Дополнительное преимущество: у некоторых пациентов возможно улучшение глотания, что приводит к увеличению массы тела и улучшению состояния питания перед операцией. Однако больные, не отвечающие на химиотерапию, будут иметь задержку хирургического лечения и возможные побочные эффекты химиотерапии. Предоперационная химиотерапия при плоскоклеточной карциноме и аденокарциноме достигает хорошей частоты клинического ответа: в пределах от 47 до 61% .

В ранних исследованиях (преимущественно плоскоклеточной карциномы) применяли сочетания цисплатина, виндесина и блеомицина. Позже в важных рандомизированных исследованиях применяли комбинации цисплатина и фторурацила для предоперационной химиотерапии. Новые противорвотные препараты — антагонисты 5-HT₃рецепторов серотонина — позволяют применять цисплатин с существенным снижением его токсичности. Продленная внутривенная инфузия фторурацила в сочетании с цисплатином и эпирубицином (режим ECF) вызывает увеличение частоты ответа в нерандомизированных исследованиях. Комбинация цисплатин/фторурацил кажется активнее как при плоскоклеточной карциноме, так и при аденокарциноме.

Рандомизированные исследования предоперационной химиотерапии

В литературе описано три старых рандомизированных исследования. Рот и соавт. сообщили о результатах лечения цисплатином, виндесмином и блеомицином 39 больных.

Отсутствовали преимущества по выживаемости между двумя группами, но больные, отвечавшие на терапию, имели более длительную среднюю выживаемость (более 20 мес в сравнении с общим показателем 9 мес и 6,2 мес у больных, не отвечавших на терапию). Шлаг рандомизировал 75 больных для терапии цисплатином и фторурацилом. Исследование было рано прекращено из-за увеличения частоты послеоперационных осложнений и летальности в группе больных, получавших химиотерапию. Нигаард и соавт. показали отсутствие преимуществ по выживаемости к 3 годам. Эти исследования были малочисленными и способны надежно продемонстрировать только существенные различия в исходе. Метаанализ не показал преимуществ по выживаемости для предоперационной химиотерапии.

Однако теперь стали доступны результаты трех крупных исследований, указывающих, что предоперационная химиотерапия играет роль. В рандомизированном исследовании, проведенном роттердамской группой исследования опухолей пищевода , 160 больных с плоскоклеточной карциномой были рандомизированы для получения двух курсов цисплатина и этопозида или только хирургического лечения (трансхиатальная резекция). Больных, продемонстрировавших хороший клинический ответ (69/74), затем направляли на два дополнительных курса. Данные 148 пациентов были проанализированы, среднее время наблюдения составило 15 мес. Отмечено существенное различие (p=0,002) в средней выживаемости между группами предоперационная химиотерапия + хирургия и только хирургия (18,5 мес в сравнении с 11 мес). Был сделан вывод, что неоадъювантная химиотерапия улучшает выживаемость.

В американском межгрупповом исследовании (American Intergroup Trial — INT 0113) были получены данные 440 рандомизированных больных со средним временем наблюдения 46,5 мес. При гистологическом исследовании преобладала аденокарцинома (54%). Предоперационную химиотерапию назначали в виде трех предоперационных курсов (цисплатин и 5-дневная инфузия фторурацила), а стабильные больные или пациенты с клиническим ответом получали 2 курса в послеоперационном периоде. В целом 83% больных получили два усеченных предоперационных цикла химиотерапии. Однако только 32% пациентов получили оба послеоперационных цикла химиотерапии. Не было отличий в связанной с лечением летальности между двумя группами. При анализе по группам не было различий в средней выживаемости (16,1 мес ХТ+Х в сравнении с 14,9 мес Х) и 1-, 2- и 3-летней выживаемости (23% ХТ+Х в сравнении с 26% Х). Неутешительным было отсутствие различий в характере распространения метастазов между двумя группами. Однако отмечена существенно более высокая частота R1-резекций в группе только хирургического лечения.

Исследование ОЕО2 Совета по медицинским исследованиям — наиболее крупное и, вероятно, наиболее влиятельное в этой области. В общем 802 больных были рандомизированы для получения 2 курсов цисплатина и 4-дневной инфузии фторурацила с последующей операцией (ЦХ) через 3-5 нед или для немедленного только хирургического лечения (Х).

Большинство больных (66%) при гистологическом исследовании имели аденокарциному. Обе группы проанализированы и уравновешены по стадии опухоли, которая была сравнительно плохой при оценке с помощью современных стандартов, а могла быть незначительной, по данным рентгенографии грудной клетки и УЗИ брюшной полости. Большинство больных в группе ЦХ получили оба цикла химиотерапии (90%), а оставшиеся 6% — только один. Общая частота операций была одинакова в обеих группах (94%), но отсутствовали существенные различия по частоте микроскопически полных резекций (60% ЦХ в сравнении с 53% Х; p Статью подготовил и отредактировал: врач-хирург Пигович И.Б.

Рецензент материала

Профессор Капранов С.А. — Доктор медицинских наук, дважды Лауреат Государственных Премий Правительства Российской Федерации в области науки и техники, Лауреат Премии Ленинского Комсомола, автор более 350 научных работ по медицине, 7 монографий, и 10 патентов на изобретения по медицине, за 30 лет личного опыта провел более чем 10 000 различных эндоваскулярных операций

В современной онкомедицине активно используют химиотерапию при раке различных форм (в целях лечения или приостановления развития опухолей). Этот метод является комплексным применением медикаментов, преимущественно направленных на уничтожение или блокировку активного размножения раковых клеток. Используются специализированные препараты и при раке молочной железы (РМЖ).

Химиотерапию не применяют как индивидуальную форму воздействия на раковые образования. Чаще всего с её помощью подготавливают опухоли перед операцией, воздействуя на образования комплексом медикаментозных средств, в числе которых, помимо химиотерапевтических, могут применяться, как минимум, гормональные. Далее в статье будет рассказано об особенностях проведения химиотерапии при раке молочной железы на различных стадиях развития заболевания любой формы.

Назначение курса химиотерапии

Пациента, страдающего раком груди, должен осматривать квалифицированный специалист, способный дать грамотное назначение. Химиотерапию при раке молочной железы назначают на основании следующих особенностей заболевания:

Распространенность опухоли на момент выявления. Важны размерные параметры новообразования в пределах молочной железы и число раковых лимфоузлов в подмышечной части. Исследованием определяется, метастазировала ли опухоль по организму за пределами груди.
Клеточная гормональная чувствительность образования. Вычисляется доля рецепторов, усваивающих гормоны для клеток (положительный уровень – от 1%).
Устойчивость рака груди к медикаментозному воздействию. Чрезмерное содержание гена HER2 указывает на гиперэкспрессию, а недостаточное – амплификацию.

Важно! Если рецепторы гормонов в клетках отсутствуют, то положительного результата ждать не приходится, – следует приступать к химиотерапии рака с предварительным подбором оптимального набора препаратов.

Разновидности рака молочной железы

В современной онкомедицине выделяют следующие биотипы рака молочной железы.

Люминальный – с достаточным содержанием гормональных рецепторов в клеточной структуре образования.

Люминальный тип может быть двух видов:

Высокое содержание ПР свидетельствует о повышенной чувствительности ЭР, а отсутствие определяемого HER2 указывает на то, что бороться с раком молочной железы посредством медикаментов можно и нужно.

Базальный – отсутствуют рецепторы и HER2, а потому гормональные средства на новообразование в груди не воздействуют. В таком случае однозначно следует приступать к медикаментозной химиотерапии рака, в частности, к использованию цитостатиков (наиболее известная форма антираковых медикаментов).
Нелюминальный – не имея рецепторов гормонов, он устойчив к лекарственным препаратам за счет содержания HER2. Применение химиотерапии при раке молочной железы данного типа предполагает дополнительное использование веществ, подавляющих ген HER2.

Таким образом, задача специалиста заключается в том, чтобы определить, какое лечение будет актуальным для блокировки или полного удаления образования в грудной железе посредством операции.

Выбор между курсами гормональных и химиотерапевтических препаратов

При раке молочной железы лекарственная терапия назначается в следующих ситуациях:

на любой стадии развития рака молочной железы, кроме начальной, что позволяет снизить риск рецидива после проведения операции (адъювантные препараты);
при серьезных поражениях молочной железы с целью уменьшения размеров образования, выявления устойчивости к конкретным действующим веществам, а также для устранения необходимости приёма профилактического курса после операции.

Неоперабельные стадии развития рака молочной железы не предполагают каких-либо альтернативных курсов – используют химиотерапию с постоянным перебором возможных медикаментозных наборов.

Фактически лечение посредством химиотерапевтического курса осуществляется при агрессивно протекающем раке молочной железы, устойчивом к гормональным препаратам. Формально 1% содержания ЭР и ПР достаточно, но надеяться на эффективность эндокринной системы не стоит.

Для лечения нелюминального и базального рака молочной железы используют исключительно химиотерапию. Также она может быть альтернативным методом лечения при люминальном раке молочной железы типа B (назначается по ряду дополнительных исследований злокачественного образования).

Адъювантная химиотерапия рака молочной железы

Практически всегда химиотерапию при раке молочной железистой ткани начинают с курса цитостатиков. Причем химиотерапию с использованием этих веществ не сочетают с гормональными препаратами, поскольку те, в свою очередь, могут понижать уровень чувствительности клеточной структуры молочной железы к медикаментам. Также по завершению химиотерапии рака молочной железы процесс лечения может быть дополнен лучевой терапией.

Начинают химиотерапию спустя 3-4 недели после операционного вмешательства (или раньше при положительном ходе восстановления). Нельзя начинать лечение позднее, т.к. при раке молочной железы возможен рецидив. Если химиотерапию при раке молочной железы проводят с применением HER2 подавляющих веществ, то их применяют 17 раз за год (каждые три недели). Комплекс назначаемых химиотерапевтических средств не зависит от биотипа рака молочной железы.

Важно! Комбинация медикаментов, используемых в лечении, подбирается по принципу наибольшей эффективности. Возникновение побочных эффектов неизбежно, а потому специалисты химиотерапию могут дополнять различными подготовительными и сопроводительными препаратами.

Как и когда проводят предоперационную химиотерапию

Дооперационную химиотерапию при раке молочной железистой ткани проводят во всех случаях, когда хирургическое вмешательство неизбежно. Исключением являются I стадия заболевания и IV неоперабельный этап (операционные методы недоступны даже после химиотерапии метастатического рака молочной железистой ткани).

Польза от химиотерапевтического лечения различных форм рака молочной железы:

Выявление реального уровня чувствительности клеточной структуры образования железы к препаратам. Можно определить эффективную химиотерапию перед послеоперационным профилактическим этапом, подобрав оптимальные медикаменты.
Если же новообразование регрессирует, то можно заменить мастэктомию хирургическими методами, сохраняющими молочную железу.

Не используют химиотерапию при раке молочной железистой ткани люминального биотипа. В остальных случаях есть шанс не только уменьшения, но и полного исчезновения образования из молочной железы. Количество введения выбранных препаратов определяется специалистом (возможно разделение лечения на этапы до и после операционного вмешательства).

Лечение при сложных формах образований в молочной железе

Злокачественные образования в молочной железе могут переходить в сложноизлечимые формы, в частности, III стадию (неоперабельная, но без метастазирования), IV стадию (неоперабельная метастазирующая) и распространенный вариант (рецидивный).

На III стадии используются все доступные методы лечения. Ту же химиотерапию применяют с целью – уменьшить размер образования. Впоследствии можно будет выполнить операционную процедуру по удалению. Чтобы лечение возымело нужный эффект, медикаментозные средства комбинируются в различных вариациях при отсутствии должного результата.
Распространённая онкология молочной железы допускает рецидив из операционного рубца или вследствие метастазирования. Естественно, при невозможности полноценного лечения или удаления распространившейся по организму болезни, назначают химиотерапию, максимально облегчающую состояние и продлевающую жизнь пациента.
Химиотерапию в случае неоперабельных форм заболевания ориентируют не на лечение, а больше на стабилизацию состояния больного. Постоянная смена медикаментозных комбинаций позволяет определиться с наиболее подходящим вариантом.

Назначать и контролировать химиотерапию при раке молочной железы должен только профильный специалист. Желательно заниматься лечением под пристальным вниманием медперсонала, соблюдая все режимные и медицинские рекомендации.

Особенности лечения в Центре эндоваскулярной хирургии

Обращаясь к услугам медицинского Центра профессора Капранова, вы гарантированно получите полную информацию о злокачественном образовании в области молочной железы. Опытнейшие специалисты проведут необходимые исследования, чтобы получить максимум данных о заболевании:

стадия развития опухоли молочной железы;
степень распространенности (если метастазирует);
имеется ли возможность применить химиотерапию при раке молочной железы в такой форме для последующего оперативного воздействия и т.д.

Внимательно изучите все разделы нашего сайта, чтобы получить не только контактные сведения, но и понимание того, как именно мы справляемся с лечебным процессом, борясь с тем или иным заболеванием. В частности, прочитайте про направления онкомедицины, реализованные на базе Центра. Техническая база и кадровый состав Центра находятся на достаточном уровне, чтобы провести химиотерапию при раке молочной железы.

Пациентам будут предложены самые современные средства борьбы со злокачественными новообразованиями, в частности, теми, которые локализованы в пределах молочной железы. Читайте отзывы других пациентов Центра, чтобы удостовериться в нашей компетентности и ответственности, а также в технических возможностях учреждения.

Всем обратившимся гарантировано индивидуальное обслуживание, конкурентные расценки и выгодные условия сотрудничества. Мы стараемся сделать всё возможное, чтобы спасти или облегчить жизнь, независимо от текущей стадии заболевания. Более подробный отчет о каждой форме заболевания вы получите от медицинских работников Центра. Записывайтесь на обследование уже сегодня. Будьте здоровы!

Основные направления деятельности центра эндоваскулярной хирургии а также другие популярные материалы:
ЭМА при лечении миомы матки
Где проводят операцию ЭМА в Москве
Проведение эмболизации аденомы

С.А. Тюляндин
Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина, Москва

Таблица 1.
Отличия предоперационной и индукционной ХТ.

Очевидно, что успешная предоперационная ХТ способна повысить частоту выполнения органосохраняющих операций у больных операбельным РМЖ. Однако неизвестно, способна ли предоперационная ХТ улучшить отдаленные результаты лечения.

В литературе сообщены результаты нескольких рандомизированных исследований, посвященных изучению роли предоперационной ХТ [1]. В большинстве из них было показано, что проведение предоперационной ХТ не улучшает результаты лечения больных операбельным РМЖ по сравнению с адъювантной ХТ. В качестве иллюстрации в данной работе будут использованы данные наиболее представительного исследования NSABP B-18 [2]. В этом исследовании 1500 женщин с операбельным РМЖ получали 4 курса ХТ комбинацией АС (доксорубицин 60 мг/м2 и циклофосфан 600 мг/м2 каждые 3 недели) до или после проведенной операции. Исследование предполагало ответить на следующие вопросы:
улучшает ли проведение предоперационной ХТ отдаленные (безрецидивная выживаемость и общая выживаемость) результаты лечения?
как эффект от проведенной предоперационной ХТ коррелирует с отдаленными результатами лечения?
способна ли предоперационная ХТ увеличить число больных, которым возможно выполнение органосохраняющей операции?

В результате исследования были получены следующие ответы:
1) эффективность преоперационной ХТ не уступает (но и не превосходит) результаты адъювантной ХТ. Показатели безрецидивной и общей выживаемости были одинаковыми для обеих групп (см. табл. 2).

2) при проведении предоперационной ХТ полный эффект был зарегистрирован у 36% больных, частичный — у 43%, стабилизация — у 18% и прогрессирование — лишь у 3%. При морфологическом исследовании у 13% больных была подтверждена полная резорбция опухолевой ткани. Эффект от проведенной химиотерапии коррелировал с продолжительностью безрецидивного периода, но не оказывал существенного влияния на продолжительность жизни. Только больные с морфологически подтвержденной полной регрессией демонстрировали достоверно лучшие результаты как 5-летней безрецидивной, так и общей выживаемости;

3) предоперационная химиотерапия позволила уменьшить стадию заболевания как за счет уменьшения размеров первичной опухоли (частота объективного эффекта первичной опухоли на химиотерапию составила 80%), так и подмышечных лимфоузлов (полная клиническая регрессия отмечена у 73% больных с ранее пальпируемыми узлами, из них у 32% — морфологически подтвержденная). Частота обнаружения метастазов в подмышечных лимфоузлах составила 41% в группе предоперационной ХТ и 57% в группе адъювантной ХТ. Все это позволило несколько повысить частоту выполнения органосохраняющих операций, которая составила 67% и 60% в группах предоперационной и адъювантной ХТ соответственно.

Таблица 2.
Отдаленные результаты протокола NSABP B-18 в зависимости от проведенного лечения и эффекта предоперационной ХТ [2,3].

5-летняя безрецидивная выживаемость	5-летняя общая выживаемость
Предоперационная ХТ	67,3%	80%
Адъювантная ХТ	66,7%	79,6%
Эффект от проведенной ХТ:
— Полный	75,9%	81,5%
— Частичный	63,5%	78,4%
— Стабилизация и прогрессирование	60,3%	76,9%
— Морфологически полный	83,6%	87,2%

Означает ли это, что применение предоперационной ХТ не имеет перспектив? Отнюдь нет. Предоперационная ХТ может быть использована, в первую очередь, у больных, которым выполнение органосохраняющей операции на первом этапе не представляется возможным. В этом случае успешное проведение предоперационной ХТ может позволить выполнение подобной операции. Исследование B-18 убедительно показало, что достижение морфологически подтвержденной полной регрессии опухоли достоверно улучшает отдаленные результаты лечения. Т.о. полная регрессия служит индикатором высокой чувствительности к проводимой химиотерапии не только первичного очага, но и отдаленных микрометастазов. Именно успешная элиминация отдаленных микрометастазов приводит к улучшению безрецидивной и общей выживаемости. Становится очевидным, что целью проведения предоперационной ХТ является морфологически подтвержденное полное уничтожение первичной опухоли. Все остальные клинические эффекты не имеют принципиального значения.

Как же мы можем повысить эффективность предоперационной ХТ?

1. Увеличение числа курсов предоперационной ХТ. Если целью предоперационной ХТ является достижение полной резорбции опухоли, то возникает вопрос, достаточно ли для этого проведения лишь 4 курсов. Во всяком случае, очевидно, что проведение менее 4 курсов приведет к снижению числа морфологически подтвержденной полной регрессии. В настоящее время проводятся исследования, в которых на этапе предоперационной химиотерапии больные получают 8 курсов химиотерапии. Примером этого служит исследование NSABP B-27.

Исследование NSABP B-27
АС х 4 курса -> Операция
АС х 4 курса -> Операция -> Таксотер х 4 курса
АС х 4 курса -> Таксотер -> 4 курса R Операция

После получения результатов этих исследований станет понятным, можно ли с помощью увеличения числа курсов предоперационной ХТ увеличить число морфологически подтвержденных полных регрессий опухоли.

2. Использование в комбинациях предоперационной ХТ современных эффективных противоопухолевых препаратов, таких как таксаны. Паклитаксел и доцетаксел относятся к числу наиболее эффективных препаратов для проведения ХТ у больных метастатическим раком молочной железы. Поэтому оправданным представляется их назначение на ранних стадиях заболевания с целью достижения наилучшего противоопухолевого эффекта. Так, Pouillart с соавт.[4] сообщили об улучшении результатов при использовании комбинации АT (доксорубицин 60 мг/м2 + паклитаксел 200 мг/м2 3 часа каждые 3 нед. 4 курса) по сравнению со стандартной АС (доксорубицин 60 мг/м2 + циклофосфамид 600 мг/м2 каждые 3 нед. 4 курса) при проведении предоперационной ХТ у 247 больных операбельным раком молочной железы (Т2 и Т3). Частота объективного эффекта составила 83% в группе АТ и 67% в группе АС, полные морфологические регрессии опухоли были обнаружены у 16% и 10% больных, и частота выполнения резекция молочной железы составила 56% и 45% соответственно. Пока неизвестно влияние комбинации с включением паклитаксела на отдаленные результаты лечения.

Авторы другого исследования сравнили эффективность предоперационной ХТ комбинацией FEC (5-фторурацил 500 мг/м2, эпирубицин 100 мг/м2, циклофосфан 500 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов) и ED (эпирубицин 100 мг/м2, Таксотер 75 мг/м2 каждые 3 недели 6 курсов) при лечении 90 больных операбельной формой РМЖ [5]. Частота объективного эффекта составила 72% для FEC и 94% для ED, частота полных морфологических регрессий опухоли 24% в обеих группах, частота выполнения органосохраняющих операций 69% и 85% соответственно. Обращает на себя внимание более высокая частота морфологически подтвержденных полных регрессий при проведении 6 курсов предоперационной ХТ. Таким образом, первые работы показывают перспективность дальнейшего изучения новых режимов предоперационной ХТ с включением не только таксанов, но и других новых противоопухолевых препаратов.

3. Более тщательный отбор больных с факторами, предсказывающими высокую эффективность предоперационной ХТ. Для этого требуется лишь определить такие предсказывающие факторы. Fisher et al. установили, что при проведении 4 курсов химиотерапии размер первичной опухоли (менее 2 см) и отсутствие метастазов в подмышечные лимфоузлы сочетается с более частым достижением полной регрессии [3]. В исследовании Markis et al. (167 больных операбельным раком молочной железы) было показано, что только отсутствие экспрессии HER-2/neu является фактором, способствующим достижению объективного эффекта, в то время как размеры первичной опухоли, наличие рецепторов к эстрогенам, пролиферативная активность, мутация гена p53, экспрессия гена Bcl-2 не имели предсказывающего значения [6]. В другом исследовании было определено, что отсутствие рецепторов эстрогенов в опухоли и ее высокая пролиферативная активность ассоциируется с чувствительностью к предоперационной ХТ [7]. Можно надеяться, что более скрупулезное изучение различных факторов, особенно молекулярно-генетических, позволит в дальнейшем правильно отбирать больных, которым показано проведение предоперационной ХТ.

4. Ранняя оценка эффективности проводимой предоперационной ХТ. Другой возможный подход — определение эффективности проводимой ХТ на ранних этапах (после 1-2 курсов). В случае недостаточной эффективности целесообразна либо смена схемы лечения либо выполнение оперативного лечения. Сразу две работы убедительно показали, что снижение поглощения глюкозы в опухоли (по данным позитронно-эмиссионной томографии с фтордеоксиглюкозой) после первого курса химиотерапии по сравнению с исходным уровнем достоверно указывает на чувствительность опухоли к ХТ и коррелирует с частотой достижения морфологически подтвержденных полных регрессий [8,9].

Таким образом, исследования предоперационной ХТ показали, что по эффективности она не уступает адъювантной терапии у больных операбельным РМЖ. Предоперационная ХТ увеличивает примерно на 10% частоту выполнения органосохраняющих операций. Однако не удалось доказать, что проведение предоперационной ХТ приводит к улучшению отдаленных результатов лечения. Как следствие предоперационная ХТ не может рассматриваться как стандартный подход, заменяющий проведение адъювантной терапии у больных операбельным раком молочной железы. Можно надеяться, что проводимые в настоящее время исследования позволят белее четко оценить значение предоперационной ХТ у различных групп больных операбельным раком молочной железы.

1. Wolff A.C., Davidson N.E: Primary Systemic Therapy in Operable Breast Cancer. J. Clin. Oncol. 2000, 18:1558-1569.

2. Fisher B., Bryant J., Wolmark N. et al: Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer. J. Clin. Oncol. 1998, 16:2672-2685.

3. Fisher B., Brown A., Mamounas E. et al: Effect of Preoperative Chemotherapy on Local-Regional Disease in Women With Operable Breast Cancer: Findings From National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J. Clin. Oncol. 1997, 15:2483-2493.

4. Pouillart P., Fumoleau P., Romieu G. et al: Final Results of a Phase II Randomized, Parallel Study of Doxorubicin/Cyclophosphamide (AC) and Doxorubicin/Taxol (paclitaxel) (AT) as Neoadjuvant Treatment of Local-Regional Breast Cancer [Abstract 275] American Society of Clinical Oncology 35th Annual Meeting, Atlanta, GA, 1999.

5. Luporsi E., Vanlemmens L., Coudert D. et al. 6 Cycles of FEC 100 Vs 6 Cycles of Epirubicin-Docetaxel (ED) as Neoadjuvant Chemotherapy in Operable Breast Cancer Patients (Pts): Preliminary Results of a Randomized Phase II Trial of Girec S01. Program and abstracts of the American Society of Clinical Oncology 36th Annual Meeting; May 20-23, 2000; New Orleans, Louisiana. Abstract 355.

6. Markis A., Powles T.J., Ashley S.E. et al. A reduction in the requirements for mastectomy in a randomized trial of neoadjuvant chemoendocrine therapy in primary breast cancer. Ann Oncol. 1998, 9: 1179-1184.

7. McGrogan G., Mauriac L., Durand M., Primary chemotherapy in breast invasive carcinoma: predictive value of the immunohistochemocal detection of hormonal receptors, p53, c-erbB-2, MiB1/ pS2 and GST. Br. J. Cancer 1996, 74:1458-1465.

8. Schelling M, Avril N, Niihrig J, et al: Positron Emission Tomography Using [F] Fluorodeoxyglucose for Monitoring Primary Chemotherapy in Breast Cancer. J. Clin. Oncol. 2000, 18:1689-1695.

9. Smith IC, Welch AE, Hutcheon AW, et al: Positron Emission Tomography Using [F] Fluorodeoxy-n-Glucose to Predict the Pathologic Response of Breast Cancer to Primary Chemotherapy. J. Clin. Oncol. 2000, 18:1676-1688.

Возможности комбинированного лечения рака с применением химиотерапии изучают около 40 лет.

Целесообразность метода обоснована результатами экспериментальных исследований.

После прививки опухоли животным в одной группе экспериментов проводили химиотерапию, в другой удаляли опухоль, а в третьей осуществляли комбинированное лечение.

Выживаемость составила 6, 17 и 71% соответственно (Martin D., Fugmann R., 1960). Целесообразность дополнения операции лекарственным лечением подтверждается клиническими наблюдениями, свидетельствующими о более высокой чувствительности метастазов, чем первичной опухоли. Еще более чувствительны к лекарственному воздействию опухолевые клетки, циркулирующие в крови.

Химиотерапию в плане комбинированного лечения применяют до операции, после нее или в пред- и послеоперационном периодах.

Предоперационная химиотерапия

Эффективность предоперационной химиотерапии при раке легкого определяется также уменьшением размеров опухоли и метастазов, улучшением функции внешнего дыхания, дистрофическими и некробиотическими изменениями в опухолевой ткани. Измененные в результате химиотерапии опухолевые клетки утрачивают способность давать начало новым очагам рака.

Наиболее полно изучена эффективность послеоперационной химиотерапии, которую применяют для подавления жизнедеятельности опухолевых клеток, их комплексов и субклинических метастазов, недоступных для хирургического или лучевого воздействия.

Поскольку применение противоопухолевых препаратов в течение короткого периода времени не приводит к изменению выживаемости, проведены исследования с целью улучшения эффективности длительной послеоперационной химиотерапии. В этом отношении заслуживают внимания данные 19 авторов о комбинированном лечении, суммированные К. Karrer и дополненные нами (табл. 9.2).

Таблица 9.2. Ранний опыт проведения рандомизированных исследований с целью определения роли адъювантной монохимиотерапии

В 9 работах авторы указывают на положительный эффект (4482 больных), данные, представленные в 7 публикациях, не подтверждают преимуществ комбинированного лечения перед хирургическим (5000 больных), а в одной работе (504 больных) отмечается, что результаты комбинированного лечения даже хуже.

Первый опыт МНИОИ им. П.А. Герцена комбинированного лечения с использованием монохимиотерапии показал, что на отдаленные результаты лечения существенное влияние оказывают методика химиотерапии, степень распространенности процесса и гистологическая структура опухоли. Установлено, что химиотерапия, проведенная только в предоперационном периоде, не способствует Увеличению продолжительности жизни больных.

Некоторое повышение выживаемости отмечено лишь при проведении послеоперационной химиотерапии в виде повторных (до 6) курсов. Циклофосфан вводили внутривенно в повышенных разовых дозах (1-2 г) и суммарная очаговая доза (СОД) 4-8 г, а при до- и послеоперационном лечении — 8-12 г.

Операцию выполняли через 1-3 нед после окончания химиотерапии. Лекарственное лечение возобновляли через 1-4 нед после операции. При плоскоклеточном раке химиотерапия способствовала увеличению продолжительности жизни больных при II стадии процесса и не оказывала влияния на отдаленные результаты лечения железистого рака.

У некоторых больных может снизиться или отсутствовать реакция на операционную травму. Эта реакция может быть даже парадоксальной. Извращенные варианты лейкоцитарной реакции после предоперационной химиотерапии являются неблагоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим о снижении репаративных процессов и увеличении вероятности развития послеоперационных гнойных осложнений.

После химиотерапии необходимо более осторожно определять показания к операции у больных с лейкопенией. Все больные нуждаются в интенсивной стимулирующей терапии до стойкой нормализации количества лейкоцитов и более тщательном контроле показателей крови в послеоперационном периоде.

Операцию нужно производить не ранее чем через 2 нед после их нормализации, а во время операции использовать все доступные меры профилактики несостоятельности культи бронха.

Одним из современных направлений комбинированного лечения является проведение длительной послеоперационной полихимиотерапии тремя или четырьмя противоопухолевыми препаратами. Первые результаты кооперированного рандомизированного исследования представлены К. Каrrеr и соавт. (1980).

Химиотерапию проводили в виде внутривенных инфузии эндоксана (12 мг/кг), 5-фторурацила (12 мг/кг), метотрексата (0,5 мг/кг) и винбластина (0,1 мг/кг) на 500 мл 5% раствора левулезы. После операции проводили три такие инфузии с интервалом 7 дней, а в дальнейшем лечение осуществляли каждые 3 мес в течение 3 лет (13 курсов полихимиотерапии).

Наилучшие отдаленные результаты достигнуты при мелко клеточном раке. При плоскоклеточном раке без метастазов в лимфатических узлах эффекта не отмечено. Другие авторы получили наилучшие отдаленные результаты комбинированного лечения у больных плоскоклеточным раком легкого (Konrad R. et al., 1983).

Полихимиотерапию (6 курсов) проводили винкристином, метотрексатом и ифосфамидом. Пятилетняя выживаемость составила 41 % (в контрольной группе 29%). После хирургического лечения отдаленные метастазы развились у 47%, а после комбинированного — лишь у 25% больных.

По мнению A. Picciocchi и соавт. (1984), обнаружение во время операции метастазов в лимфатических узлах средостения является абсолютным показанием к проведению послеоперационной полихимиотерапии (метотрексат, циклофосфан, адриамицин и цисплатин).

Итоги проведенного в Российской Федерации кооперированного рандомизированного исследования по изучению эффективности комбинированного лечения больных (более 500) немелкоклеточным раком легкого свидетельствуют, что послеоперационная полихимиотерапия приводит к статистически достоверному увеличению продолжительности их жизни при IIIА стадии заболевания, причем наилучшие результаты отмечаются у больных плоскоклеточным раком (Трахтенберг А.Х. и др., 1986, 1992).

Из противоопухолевых препаратов использованы циклофосфан, метотрексат и 5-фторурацил в обычных терапевтических дозах 3-недельным курсом: первый — через 2-3 нед после операции, повторные (4 курса) — с интервалом 8-9 нед (рис. 9.5). Оптимальное количество курсов полихимиотерапии не менее 3-4.

Рис. 9.5. Продолжительность жизни больных плоскоклеточным раком легкого IIВ и IIIА стадии после комбинированного лечения в зависимости от числа курсов полихимиотерапии.

Зарубежные исследователи подтверждают приведенные выше данные об эффективности послеоперационной химиотерапии современными противоопухолевыми препаратами. На основании результатов рандомизированных исследований по изучению эффективности адъювантной полихимиотерапии (цисплатин + доксорубицин + циклофосфамид или этопозид + винбластин + цисплатин) подтверждено, что при I стадии комбинированное лечение не имеет преимуществ перед хирургическим — более 5 лет прожили 58 и 54% больных соответственно (Feld R. et al., 1993).

Лучшие отдаленные результаты достигнуты при НВ стадии: 5 лет прожил 61 % больных, в то время как при хирургическом лечении — 48% (Niiranen A. et al., 1992).

Наконец, достоверное увеличение продолжительности жизни больных отмечено при IIIА стадии (T1-3N2M0): после хирургического лечения 5-летняя выживаемость составила 6%, а после комбинированного с адъювантной полихимиотерапией (этопозид, цисплатин, винбластин) — 55% (Roth J. et al., 1994).

В последнее десятилетие проведен ряд рандомизированных исследований по изучению эффективности различных схем послеоперационной химиотерапии, включающих цисплатин, иногда в сочетании с лучевой терапией (табл. 9.3).

Таблица 9.3. Результаты комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого с адъювантной полихимиотерапией современными препаратами (рандомизированные исследования)

Примечание. С — циклофосфамид; А — доксорубицин; Р — цисплатин; М — метотрексат; М-С — митомицин-С; Vs — виндезин; ЛТ — лучевая терапия; ПЖ — продолжительность жизни.

В 5 из 7 исследований получены лучшие отдаленные результаты: 5-летняя выживаемость была на 15-28% выше, отмечено увеличение длительности безрецидивного периода заболевания. Недостатком этих исследований является отсутствие стратификации при анализе результатов комбинированного лечения. Основной причиной смерти больных было прогрессирование заболевания в виде метастазов в отдаленных органах.

Это послужило основанием для изучения эффективности неоадъювантной полихимиотерапии, целью которой являлось: во-первых, создание лучших условий для выполнения оперативного вмешательства; во-вторых, девитализация опухолевых клеток, количество которых прогрессивно увеличивается в кровеносном и лимфатическом русле в процессе операции, и тем самым увеличение продолжительности жизни больных.

Поводом для такого поиска послужили исследования, проведенные в Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, показавшие, что после предоперционной полихимиотерапии по схеме MVP (митомицин С, винбластин, цисплатин) объективный эффект констатирован у 69% больных, а 5-летняя выживаемость при N2 составляет 18-36% (Martini N. et al., 1988; Henrique J. et al., 1990; Lad T. et al., 1991).

У 10% больных морфологически подтверждена полная регрессия опухоли. Выполнить радикальную операцию удалось даже у 57-72% больных данной категории, однако отдаленные результаты не удовлетворяют клиницистов, что послужило основанием для изучения эффективности пред- и послеоперационной химиотерапии.

Неоадъювантная и адъювантная полихимиотерапия

В этом аспекте особого внимания заслуживают данные литературы (5 публикаций) об эффективности неоадъювантной и адъювантной полихимиотерапии при немелкоклеточном раке легкого IIIА и IIIВ стадии, суммированные F.A. Shepherd (1995).

Применены следующие схемы полихимиотерапии: PMV (цисплатин, митомицин-С, винбластин или виндезин), СРЕ (циклофосфамид, цисплатин, этопозид).

Благодаря проведению предоперационной полихимиотерапии (2-3 курса) у 8-12% больных удалось добиться полной, ау 17-63% — частичной регрессии опухоли и регионарных метастазов, что позволило выполнить радикальную операцию в среднем у половины пациентов (Lad Т. et al., 1991; Fosella F. et al., 1991; Johnson D.H. et al., 1991; Burkes R. et al., 1992).

Такая методика комбинированного лечения также дает возможность добиться высокого показателя 3-летней выживаемости (до 34%). Предоперационная полихимиотерапия является по существу методом определения in vivo индивидуальной чувствительности опухоли к применяемым противоопухолевым препаратам и одновременно целесообразности их использования при адъювантной химиотерапии.

Значительная частота локорегионарного рецидива и низкий процент непосредственного эффекта после неоадъювантной полихимиотерапии послужили основанием для проведения исследований по изучению эффективности ее сочетания с лучевой терапией до и после операции у больных немелкоклеточным раком легкого IIIА и IIIВ стадии (табл. 9.4).

Таблица 9.4. Результаты комбинированного лечения с неоадъювантной и(или) адъювантной химиолучевой терапией больных немелкоклеточным раком легкого IIIА и IIIВ стадии

Неоадъювантная полихимиотерапия, в схему которой входит цисплатин, в сочетании с лучевым лечением позволяет добиться непосредственного эффекта (полного и частичного) у 43-84% больных немелкоклеточным раком легкого IIIA и IIIВ стадии и выполнить радикальные операции в среднем у 60%, при этом 5-летняя выживаемость, по данным ряда авторов, достигает 30-45%.

После химиолучевого лечения морфологически подтвержденной полной регрессии опухоли и внутригрудных метастазов удается достичь в среднем у 13% больных. Относительно удовлетворительные отдаленные результаты позволяют признать целесообразными дальнейшие исследования по изучению эффективности трехкомпонентного комбинированного лечения при немелкоклеточном раке легкого IIIА стадии (N2).

В схему полихимиотерапии следует включать новые противоопухолевые препараты (таксол, таксотер, топотекан, гемцитабин, навельбин, СРТ-11), которые уже апробированы и оказались эффективными при нерезектабельных формах заболевания. Кооперированные рандомизированные исследования с участием большого числа клиник позволят ускорить набор клинических наблюдений, ответить на вопрос об эффективности новых методик комбинированного лечения.

По данным V. Zorusso и соавт. (1997) и К. Gottfried (1997), после неоадъювантной полихимиотерапии (навельбин, цисплатин, ифосфамид), которую проводили каждые 3 нед (всего 3 курса), объективный эффект отмечен у 71-73% больных немелкоклеточным раком легкого IIIА стадии, из них у 7% наступила полная регрессия опухоли и метастазов. Более 1 года прожили 60% больных, 3 лет — 33%.

Таким образом, многие принципиальные вопросы комбинированного лечения рака легкого с лекарственным противоопухолевым компонентом до сих пор окончательно не решены.

Перспективным представляется применение полихимиотерапии до и после операции с изучением лекарственного патоморфоза в опухоли и метастазах для определения их чувствительности к применяемым препаратам и целесообразности их использования в послеоперационном периоде, а также трехкомпонентного комбинированного лечения, включающего химиолучевое лечение до и после операции.

Читайте также: