Периоперационная химиотерапия рака желудка

• Химиотерапия при раке желудка
• Химиотерапия при раке толстой кишки
• Химиотерапия при раке легких
• Химиотерапия при раке молочной железы
• Химиотерапия без выпадения волос

• Гормональная терапия при раке молочной железы
• Гормональная терапия при раке щитовидной железы

• Описание
• Цены
• Врачи

Химиотерапия рака желудка — это метод лечения, при котором используются лекарственные средства, убивающие опухолевые клетки или замедляющие их рост.

Химиотерапевтические препараты для лечения рака желудка — жидкие растворы, которые медленно вводятся в вену, и таблетки для приема внутрь. И те, и другие одинаково воздействуют на раковые клетки, но жидкие растворы быстро распространяются по всему организму с током крови, а таблетки, прежде чем попасть в кровоток, сначала всасываются в кишечнике. Такое лечение, оказывающее действие на весь организм, называется системной химиотерапией.

Для лечения рака желудка может назначаться как один препарат (монохимиотерапия), так и несколько (полихимиотерапия), поскольку лекарства действуют по-разному и вместе усиливают противоопухолевый эффект.

Химиотерапевтическое лечение проводится циклами, в течение нескольких дней, за которыми следуют дни отдыха. Это позволяет организму восстановиться до следующего цикла. Продолжительность циклов варьируется в зависимости от того, какие препараты были использованы.

В каких случаях в лечении рака желудка используется химиотерапия?

Химиотерапия применяется при локорегионарном раке желудка и метастатическом раке желудка. Ниже более подробно представлена тактика лечения в зависимости от распространения опухоли и общего состояния пациента.

Если рак желудка распространяется за пределы первого слоя стенки желудка (слизистой оболочки), его называют локорегиональным раком. Такой рак может иметь распространение и в близлежащие лимфатические узлы, но не в удаленные от желудка (это уже метастатический рак).

Хирургия может быть одним из вариантов лечения локорегионарных опухолей. При распространении опухоли на второй слой желудочной стенки (подслизистая оболочка), хирургия является основным методом лечения (стадия T1b).

Если опухоль проросла за пределы второго слоя стенки желудка (опухоли Т2, Т3 или Т4), существует несколько вариантов лечения, но в большинстве случаев (при опухолях Т3 и Т4) назначается химиотерапия. Химиотерапия может проводиться как после операции, так и в комбинации до и после операции (периоперационная химиотерапия).

Режимы химиотерапии, рекомендуемые до и после операции (периоперационная химиотерапия)

Предпочтительные режимы	Фторпиримидины и оксалиплатин
	Фторурацил, лейковорин, оксалиплатин и доцетаксел (FLOT)
Другие используемые режимы	Фторурацил и цисплатин

Также возможно сочетание химиотерапии и лучевой терапии (химиолучевая терапия) с последующей хирургической операцией. Это называется предоперационная химиолучевая терапия.

Режимы химиотерапии, рекомендуемые для предоперационной химиолучевой терапии

Предпочтительные режимы	Фторурацил и оксалиплатин
	Фторурацил и цисплатин
	Фторпиримидины (фторурацил или капецитабин) и паклитаксел
Другие используемые режимы	Паклитаксел и карбоплатин

Когда проводится периоперационная химиотерапия или предоперационная лучевая терапия, врач назначает проведение томографии грудной клетки, живота и малого таза, чтобы убедиться, что рак уменьшился настолько, что его можно удалить хирургическим путем. При этом специальный контраст вводится в вену или дается в виде жидкости для питья.

Если достигнуто необходимое уменьшение опухоли, и нет противопоказаний для хирургического лечения, проводится операция.

Что делать, если опухоль не может быть удалена хирургическим путем?

Если состояние здоровья позволяет перенести серьезную операцию, но опухоль так распространена, что операция не будет успешна, у вас есть другие варианты лечения.

• Химиолучевая терапия, как попытка излечения рака. Ее также называют радикальной химиолучевой терапий.

Режимы химиотерапии, рекомендуемые при радикальной химиолучевой терапии

Нужна ли химиотерапия, если на первом этапе было проведено хирургическое лечение?

Если лечение было начато с операции, то результаты хирургического вмешательства используют для решения вопроса о необходимости дальнейшего лечения.

Не всегда хирург может удалить всю опухоль, которую видит. Предоперационное обследование имеет те или иные погрешности, и истинное распространение опухоли видно только во время операции. Если в процессе операции стало понятно, что опухоль распространяется на структуры, которые нельзя удалить, проводится (по возможности) удаление основного компонента опухоли, но частично опухоль остается. Эта операция не излечивает, но уменьшает симптомы заболевания и увеличивает вероятность положительного ответа на химио- и лучевую терапию, т.к. чем меньше объем опухоли, тем выше вероятность ответа на лечение.

Как проявляются побочные эффекты химиотерапии рака желудка?

Побочные эффекты химиотерапии могут варьироваться у разных пациентов и зависят от типа препарата, количества принятого препарата (дозы) и продолжительности лечения. Обычными побочными эффектами являются: отсутствие аппетита, тошнота, рвота, понос, выпадение волос, развитие воспаления и язв слизистой полости рта. Также могут появиться ломкость и изменения цвета ногтей.

Некоторые химиотерапевтические препараты наносят вред чувствительным нервам. Это называется сенсорная невропатия. Симптомы включают онемение, покалывание и боль в пальцах рук и ног. Также может появиться повышенная чувствительность к холоду и боль при легком прикосновении.

На консультации онколога клиники Рассвет вы можете узнать, как предотвратить или уменьшить побочные эффекты. Если вас беспокоит побочный эффект, возможно, есть способы помочь вам почувствовать себя лучше.

Что делать, если рак вернулся?

Рецидив, возникающий близко к тому месту, где был расположен желудок (если вам провели полное удаление желудка), называется локорегиональным рецидивом. Если рак возвращается и распространяется в области, отдаленные от желудка, — это метастатическое заболевание.

Лечение локорегионального рецидива во многом зависит от двух факторов:

• позволяет ли состояние вашего здоровья провести хирургическое лечение,
• позволяет ли распространение опухоли провести успешную операцию.

Метастатический рак желудка

Варианты лечения метастатических опухолей основаны на общем состоянии пациента, которое определяется его ежедневной активностью и способностью выполнять повседневные задачи и действия. Врач оценивает общее состояние, используя одну из двух систем, описанных ниже.

Шкала ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group — Восточная объединенная онкологическая группа):

• 0 баллов — пациент полностью активен;
• 1 балл — пациент полностью справляется с самообслуживанием, но ему трудно выполнять тяжелую физическую работу;
• 2 балла — пациент способен к самообслуживанию и большую часть времени бодрствования проводит не в постели, но не может выполнять любую работу;
• 3 балла — пациент не способен полностью справляться с самообслуживанием, не может выполнять любую работу и большую часть времени бодрствования проводит в постели;
• 4 балла — пациент полностью зависит от посторонней помощи.

Шкала Карновского (Karnofsky Perfomance Status KPS):

• индекс от 0% до 49% — пациент не способен себя обслуживать;
• индекс от 50% до 79% — пациент не может выполнять активную работу и частично нуждается в помощи;
• индекс от 80% до 100% — у пациента сохранена нормальная активность.

Плохое общее состояние:

Если у пациента оценка ECOG 3 или 4, или KPS от 0 до 59, считается, что у него плохое общее состояние. Это означает, что применять химиотерапию, скорее всего, будет слишком опасно. В этом случае поддерживающее лечение может быть наилучшим методом лечения.

Хорошее общее состояние:

Если оценка ECOG 0, 1 или 2, или KPS от 60 до 100 баллов, считается, что у пациента хорошее общее состояние. Это означает, что у него есть несколько вариантов лечения рака.

Необходимо провести тестирование для выявления маркеров опухоли. Они могут быть использованы для определения того, какую системную терапию вы можете пройти:

• HER2;
• PD-L1;
• микросателлитная нестабильность (MSI) или нарушения в системе MMR-dMMR.

Для пациентов с хорошим общим статусом могут быть применены следующие виды лечения:

• химиолучевая терапия;
• системная терапия;
• паллиативная помощь.

Сочетание химиотерапии и лучевой терапии. Этот вариант подходит для пациентов, которым не показано хирургическое лечение, и химиотерапия еще не проводилась.

Схемы химиотерапии, рекомендованные для использования при лучевой терапии:

• фторурацил и оксалиплатин;
• фторурацил и цисплатин;
• фторпиримидины (фторурацил или капецитабин) и паклитаксел.

Системная терапия первой линии

Предпочтительные режимы	Фторпиримидины (фторурацил или капецитабин) и оксалиплатин
	Фторпиримидины (фторурацил или капецитабин) и цисплатин
Другие рекомендованные режимы	Паклитаксел с цисплатином или карбоплатином
	Доцетаксел с цисплатином
	Фторпиримидины (фторурацил или капецитабин)
	Доцетаксел
	Паклитаксел
	Фторурацил и иринотекан
	Доцетаксел, цисплатин и фторурацил
	Доцетаксел, оксалиплатин и фторурацил
	Доцетаксел, карбоплатин и фторурацил
	ECF (эпирубицин, цисплатин и фторурацил)
	Эпирубицин, оксалиплатин и фторурацил
	Эпирубицин, цисплатин и капецитабин
	Эпирубицин, оксалиплатин и капецитабин
Если опухоль является HER2-положительной, в схему терапии первой линии к химиопрепаратам добавляется препарат таргетной терапии Трастузумаб. Трастузумаб не назначается, если в схему лечения входит эпирубицин.

Таргетная терапия является новым видом системной терапии. Трастузумаб — таргетный препарат, используемый для лечения распространенного рака желудка.

На консультации онколог клиники Рассвет назначит режим системной терапии, основываясь на данных об общем состоянии здоровья пациента и информации о побочных эффектах его лечения.

Режимы, включающие прием двух препаратов, имеют менее выраженные побочные эффекты, чем режимы, включающие прием трех препаратов. Если вам назначен фторурацил (5-FU), в схему для снижения побочных эффектов химиотерапии может быть добавлен лейковорин. Независимо от назначенного режима приема лекарств, вы должны регулярно проходить осмотр и обследование для оценки и выявления побочных эффектов.

Если опухоль не реагирует на режимы первой линии, последующий режим лечения подбирается в зависимости от схемы предыдущего лечения и общего состояния здоровья пациента.

Ниже представлены режимы, которые в ходе клинических испытаний показали себя наиболее эффективными в качестве препаратов второй и последующих линий терапии.

Лечение при неэффективности препаратов первой линии

Предпочтительные режимы	Рамуцирумаб и паклитаксел
	Доцетаксел
	Паклитаксел
	Иринотекан
	Трифлуридин или типирацил (терапия третьей и последующих линий)
	Фторурацил и иринотекан
	Пемпролизумаб (терапия третьей и последующих линий, для MSI-H или dMMR опухолей)
Другие рекомендованные режимы	Рамуцирумаб
	Иринотекан и цисплатин
	Пемпролизумаб (терапия третьей и последующих линий, для пациентов с маркером PD-L1)
	Доцетаксел и иринотекан

Паллиативная помощь — специализированная медицинская помощь, направленная на облегчение боли и других симптомов серьезного заболевания. Специалисты по паллиативному уходу работают с пациентом, семьей пациента и другими врачами, чтобы обеспечить уровень поддержки, дополняющий текущее лечение и уход. Паллиативную помощь можно использовать при проведении агрессивных процедур, таких как хирургия, химиотерапия или лучевая терапия.

Когда паллиативный уход используется вместе со всеми другими соответствующими видами лечения, больные раком чувствуют себя лучше и лучше переносят лечение.

В клинике Рассвет паллиативная помощь предоставляется командой врачей, медсестер и других специалистов. Команды паллиативной помощи стремятся улучшить качество жизни людей с онкологическими заболеваниями и их семей. Эта форма ухода предлагается с большинством видов лечения, которые может получать пациент.

Медицинский эксперт статьи

Лечение рака желудка на первых двух стадиях (реже при третьей) проводится оперативным путем. Как правило, после хирургического вмешательства назначается химиотерапия. Иногда прием противоопухолевых препаратов назначается до операции.

Таблетки, капельницы или инъекции уничтожают опухолевые клетки, снижают риск метастазирования, сводят к минимуму число рецидивов и продлевают пациенту жизнь.

В современной медицине химиотерапия при раке желудка подразделяется на следующие направления:

• адъювантное использование фармакологических средств после радикальной хирургии;
• неоадъювантное применение препаратов перед оперативным вмешательством с последующей интраперитонеальной терапией;
• химиотерапия при раке желудка диссеминированного типа.

Целью операции является иссечение пораженных тканей с возможным удалением части желудка и прилежащих к нему лимфатических узлов, чтобы предупредить формирование метастаз. Состояние больных с неоперабельными опухолями улучшают путем паллиативной хирургии.

Прием противоопухолевых препаратов перед оперативным лечением способствует уменьшению опухолевого очага и облегчает проведение операции. Химиотерапия на послеоперационном этапе снижает риск повторного возникновения раковых клеток и распространения злокачественного процесса на другие органы.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Показания к проведению химиотерапии при раке желудка

Противоопухолевая терапия назначается в следующих случаях:

• с целью подготовки или в сочетании с оперативным лечением;
• при прорастании раковых клеток на внутреннюю поверхность брюшины;
• в случае обнаружения метастаз в печень;
• для уменьшения размеров неоперабельной опухоли;
• при необходимости облегчить состояние пациента путем купирования онкологической симптоматики.

Показания к проведению химиотерапии при раке желудка зависят от типа новообразования, стадии ракового процесса и возможности проведения хирургического вмешательства. В связи с вышесказанным, химиотерапия при раке желудка подразделяется на:

• самостоятельную – назначается неоперабельным пациентам, когда не представляется возможным удалить опухоль, имеются множественные метастазы или сам пациент выражает отказ от операции. Противоопухолевые препараты в данном случае улучшают качество жизни больного, снижая негативные проявления заболевания, продлевают срок жизни, а также тормозят развитие раковых клеток и распространение метастаз;
• неоадъювантную и адъювантную (перед и после операции) – в первом случае лечение помогает уменьшить площадь патологического очага и облегчить ход хирургического вмешательства. Смысл послеоперационного медикаментозного лечения – исключить рецидив путем устранения микро/макрометастаз;
• паллиативную – рекомендована при распространенном раке желудка (проводится внутривенно или при помощи инфузомата);
• внутрибрюшинную – показанием к крайне редкому воздействию является диагностирование опухолевых клеток на внутренней части полости брюшины в сочетании с асцитом (накопление жидкости). Медикаменты доставляются напрямую катетером, после выведения жидкого содержимого. Параллельно используются противорвотные вещества;
• фармакологические инфузии в артерию печени – необходимы при выявлении печеночных метастаз. Манипуляцию, которая считается экспериментальной, проводят под общим наркозом. Такое введение позволяет доставить препараты через небольшой надрез в области брюшины непосредственно в пораженную метастазами печень.

К кому обратиться?

Адъювантная химиотерапия при раке желудка

Основная задача адъювантной химиотерапии – оказать влияние на процесс микрометастазирования после иссечения первичной опухоли желудка и макрометазтаз, локализованных в близлежащих лимфоузлах. Успех лечения оценивается по медиане выживаемости и показателям продолжительности жизни среди исследуемой группы пациентов.

В клинической практике адъювантная химиотерапия при раке желудка относится к нестандартному подходу, что объясняется отсутствием действенных фармакологических препаратов и схем терапии опухолей желудка. К сожалению, на сегодняшний день все имеющиеся комбинации лечения операбельного рака желудка с метастазами, при проникновении опухоли за пределы подслизистого слоя дают пятилетнюю медиану выживаемости только в 20-30% случаев.

Согласно рандомизированным исследованиям на основе 5фторурацила, которые проводились по всему миру, выявить явное преимущество комбинированного лечения не удалось. Отсутствие возможности зафиксировать различия выживаемости объясняется недостаточностью числа пациентов в изучаемых группах. Однако данные японских ученых свидетельствуют, что химиотерапия при раке желудка в послеоперационный период улучшает показатель трехлетней выживаемости почти на 12%. С другой стороны около 30% больных не смогли завершить 12-ти месячной терапии с пероральным приемом фторпиримидина S1 в результате явной токсичности. По результатам схожих мета-анализов адъювантная химиотерапия при раке желудка снижала общий риск смертности в среднем на 4%.

Необходимость введения адъювантной внутрибрюшинной химиотерапии обусловлено количеством послеоперационных рецидивов в виде метастазов области брюшины. Введение химиопрепаратов (5фторурацил, цисплатин и митомицин) осуществляется через катетер либо методом гипертермической перфузии непосредственно в брюшное пространство.

[7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14]

Курс химиотерапии при раке желудка

В отношении резектабельного рака желудка после радикального хирургического вмешательства длительный период действовала тактика строгого динамического наблюдения. Результаты последних международных исследований свидетельствуют, что пациентам с местнораспространенным раком желудка в отсутствие противопоказаний, рекомендуется комбинированное лечение в одном из трех следующих вариантов:

• адъювантная терапия – послеоперационный курс химиотерапии при раке желудка, который внедряется на 4-6 неделю после хирургического вмешательства при отсутствии тяжелых осложнений и после нормализации клинико-лабораторных показателей. В течение полугода используют программу XELOX (CAPOX) (пероральное сочетание кселода и оксалиплатина) или FOLFOX (комбинация 5фторурацил/лейковорин и оксалиплатин внутривенно). Если имеются противопоказания к применению оксалиплатина, то возможно полугодовое лечение капецитабином;
• периоперационная терапия – проводят 2-3 курса полихимиотерапии в соответствии со схемами CF (цисплатин+5фторурацил), ECF (эпирубицин+цисплатин+5фторурацил) или ECX (эпирубицин+цисплатин+капецитабин). Если отсутствуют признаки нерезектабельности, то показано оперативное вмешательство со следующими 3-4 циклами аналогичной химиотерапии (итого 6 курсов);
• послеоперационное химиолучевое лечение:
  • в течение 5-ти дней – 5фторурацил 425 мг/м 2 и лейковорин 20 мг/м 2 ;
  • с 28-ого дня лучевая терапия 45гр (5 дней в неделю 5 недель фракциями по 1.8гр) + 5фторурацил 400 мг/м 2 и лейковорин 20 мг/м 2 в первые 4 и последние 3 дня лучевой терапии;
  • после завершения лучевой терапии спустя месяц проводят еще 2 цикла: 5фторурацил 425 мг/м 2 и лейковорин 20 мг/м 2 с 1-й по 5-й дни с интервалом 28 дней.

Схемы химиотерапии при раке желудка

Выбор противоопухолевой медикаментозной программы во многом зависит от общего состояния пациента и клинической картины. Например, больным молодого возраста с общим удовлетворительным состоянием без осложнений (отсутствие кровотечения) рекомендованы режимы химиотерапии с платиной МЕР. В лечении пациентов преклонного возраста и ослабленных лиц предпочтительны ELF схемы химиотерапии при раке желудка, которые менее токсичны и могут проводиться в условиях амбулатории.

[15], [16], [17], [18], [19]

• митомицин 5 мг/м2 внутривенно 1 и 7 день;
• этопозид 60 мг/м2 внутривенно 4, 5, 6 день;
• цисплатин 40 мг/м2 внутривенно 2 и 8 день.

Терапевтическими курсами каждые 4 недели.

• этопозид 120 мг/м2 внутривенно 1, 2, 3 день;
• Лейковорин 30 мг/м2 внутривенно 1, 2, 3 день;
• 5фторурацил 500 мг/м2 внутривенно струйно 1, 2, 3 день.
• Повтор лечебного курса на 28 день.

Значительно вырос интерес к комбинациям иринотекана и таксанов, а также цисплатина и доцетаксела. Высокую эффективность показала химиотерапия при раке желудка по схеме ТС и ТСF.

[20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28]

• доцетаксел 75 мг/м2 внутривенно 1 день;
• цисплатин 75 мг/м2 внутривенно 1 день.

Повторное лечение каждые 3 недели.

• доцетаксел 75 мг/м2 внутривенно 1 день;
• цисплатин 75 мг/м2 внутривенно 1 день;
• 5фторурацил в суточной дозе 750 мг/м2 внутривенно инфузия 1–5 сутки.

Терапевтическим курсом каждые 3 недели.

Активно изучаются комбинации с фторпиримидинами, благодаря своим фармакокинетическим свойствам имитирующими длительное воздействие 5фторурацила. Данное открытие позволяет заменить утомительные для персонала и пациента инфузии 5фторурацила в составе ECF-программы на пероральный прием капецабина либо UFT (депо-форма фторафура и урацил). Капецабин имеет хорошие показатели усваиваемости даже у пациентов с резекцией желудка.

• эпирубицин 50 мг/м2 внутривенно каждые 3 недели;
• цисплатин 60 мг/м2 внутривенно каждые 3 недели;
• 5фторурацил в суточной дозе 200 мг/м2 постоянная внутривенно инфузия в течение 18–21 недель.

Следует отметить, что успехи противоопухолевой терапии достаточно скромны, а это означает необходимость поиска новых комбинаций.

[29], [30], [31], [32]

Препараты химиотерапии при раке желудка

Основным лекарственным средством в противоопухолевой терапии долгое время оставался 5фторурацил, на смену которому пришли иринотекан, таксаны, цисплатин. Говоря о выборе лечения, в клинической практике не находится подтверждения меньшей эффективности химиотерапии 5фторурацилом по сравнению с комбинированным методом. Лечебные схемы на основе нескольких препаратов имеют объективное противоопухолевое действие, но зачастую не дают увеличения продолжительности жизни в соизмерении с монотерапией 5фторурацилом, что можно проследить в приведенной ниже таблице.

Препараты химиотерапии при раке желудка и их эффективность:

Темпы снижения частоты рака желудка (РЖ) во всех регионах мира составляют от 2 до 7 %, тем не менее, несмотря на повсеместную тенденцию к снижению заболеваемости, РЖ остается важнейшей мировой онкологической проблемой; 8,6% всех вновь регистрируемых в мире опухолей — это рак желудка, в абсолютных цифрах — 1 067 000 человек.

РЖ по частоте стоит на 4-м месте после рака легкого, рака молочной железы (РМЖ), рака толстой кишки, как причина онкологической смертности — на 2-м месте после рака легкого.

В 2006 г. в России выявлено 41 930 новых больных раком желудка.

В структуре онкологической заболеваемости мужчин и женщин на эту форму приходится соответственно 10,8 и 7,0% (3-е место по частоте для обоего пола). Умерло от РЖ в 2006 г. в России 37 360 больных. В структуре онкологической смертности на долю рака желудка приходится 13,9% для мужчин и 12,4% для женщин (2-е место для обоего пола). Соотношение умерших ко вновь регистрируемым составляет 0,89. В Западной Европе в 2006 г. это соотношение было 0,74, в Японии — 0,47.

Неуменьшается заболеваемость РЖ проксимальных локализаций. Кардиальный рак, по своей сути являющийся самой неблагоприятной формой, растет на 4% в год в развитых странах. Темпы роста рака кардиального отдела желудка обгоняют темпы роста рака легкого в США.

В аналитической эпидемиологии широко пользуются классификацией рака желудка, предложенной финским патологом Lauren. Выделяют две формы РЖ: кишечную и диффузную.

Кишечную форму называют эпидемической, поскольку она доминирует в странах с наибольшим распространением рака желудка. Этот вариант аденокарциномы более дифференцирован. Развитию опухоли предшествуют атрофия слизистой оболочки, дисплазии, кишечная метаплазия эпителия. Такой рак чаще встречается в дистальных отделах желудка. У мужчин пожилого возраста четче прослеживается связь с инфицированностью Helicobacter pylori.

Диффузная (или эндемическая) форма регистрируется чаще у молодых лиц, морфологически менее дифференцирована (имеет перстневидноклеточную структуру). На долю диффузной формы приходится У3 всех опухолей желудка. Типичны инфильтрация подслизистой основы желудка и контактное распространение по стенкам желудка и за его пределами. Характерно преобладание этой формы в проксимальных отделах желудка.

Прогностически важно стадирование РЖ по системе TNM. Эта классификация объединяет три важных элемента, влияющих на прогноз и результативность хирургического лечения.

Классификация рака желудка, по системе TNM

Категория Т характеризует первичную опухоль, варианты пенетрации желудочной стенки.

Т1 — опухоль прорастает слизистую оболочку или слизистую оболочку и подслизистую основу.
Т2 — опухоль прорастает слизистую оболочку, подслизистую основу и мышечный слой, возможна также инфильтрация субсерозного слоя.
Т3 — опухоль прорастает все слои желудка — от слизистой до серозной.
Т4 — опухоль прорастает все слои желудка, а также соседние структуры.

Категория N предусматривает пять вариантов.

NX — вовлеченность лимфоузлов в опухолевый процесс неизвестна.
N0 — нет метастазов в регионарных лимфоузлах.
N1 — метастазы в лимфоузлах 1-6-й зоны.
N2 — метастазы в лимфоузлах 7-15-й зоны.
N3 — метастазы в лимфоузлах 15-16-й зоны.

Категория М обозначена стандартно.

М0 — нет метастазов.
MX — нельзя оценить наличие метастазов.
M1 — наличие отдаленных метастазов.

Система стадирования выглядит следующим образом (табл. 9.11).

Таблица 9.11. Группировка рака желудка по стадиям

Уровень инвазии стенок желудка — очень важный прогностический фактор. В табл. 9.12 представлены материалы 4 исследований (8240 больных), из которыхясно прямо пропорциональное ухудшение отдаленных результатов по мере опухолевого захвата новых слоев желудочной стенки.

Таблица 9.12. 5-летняя выживаемость больных раком желудка после радикальной операции в зависимости от глубины инвазии

Тотальная и субтотальная гастрэктомии остаются стандартными операциями при раке желудка. Революционным является хирургический подход, суть которого в расширении объема имфодиссекции до D2.

Неудовлетворенность результатами хирургического лечения больных со II и III стадиями РЖ стимулировала многих исследователей на проведение адъювантной химиотерапии. Обычно ее назначают в срок от 4 до 8 нед. после операции.

Задача адъювантной химиотерапии (XT) — воздействие на недиагностируемые макрометастазы, оставшиеся после хирургического удаления первичного очага, а также на микрометастазы. Критерии эффекта адъювантной терапии: время до развития локального рецидива и частота рецидивов, время до появления отдаленных метастазов, выживаемость 1, 2, 3 и 5 лет.

Необходимость адъювантной XT при операбельном раке желудка не определена, однако факультативно она может назначаться больным с III стадией, а также при неуверенности в радикальности выполненной операции.

Американские исследователи в 2001 г. опубликовали итоги международного исследования INT-0116 (резекция D0-1 + химиолучевая терапия: 5 послеоперационных курсов XT фторурацилом с лейковорином и облучение 45 Гр) у 550 больных РЖ. Медиана выживаемости пациентов, получивших адъювантную химиолучевую терапию, составила 36 мес, в контрольной группе — 27 мес; 3-летняя безрецидивная выживаемость после химиолучевой адъювантной терапии была 49%, в контрольной группе — 32%, 3-летняя выживаемость — 52 и 41 % соответственно. Увеличение медианы продолжительности жизни на 25 % стало аргументом для признания такого вида адъювантного лечения стандартом, и такое решение в США было принято.

В Японии стандартом лечения резектабельного рака желудка служит выполнение лимфодиссекции D2 с последующей адъювантной терапией препаратом S1 в течение года.

В отличие отяпонских и американских онкологов европейские исследователи склоняются к проведению неоадъювантной терапии с последующей операцией и продолжением химиотерапии. Они считают, что эта методика позволяет снизить стадию процесса, увеличивает частоту радикальных резекций, время, свободное от болезни, улучшает общую выживаемость.

Известны итоги большого исследования, в котором при РЖ III стадии неоадъювантно применялся доцетаксел 75 мг/м2 и цисплатин 75 мг/м2. В 50% случаев III стадия рака желудка была переведена во II стадию.

Наибольший интерес исследователей вызвали результаты, полученные D. Cunningham в 2008 г. (исследование MAGIC). В исследовании было две группы: группа наблюдения и лечебная группа — 3 курса ECF (эпирубицин + цисплатин + 5-фторурацил (5-ФУ)) до и 3 курса после операции. В первой группе 240 (95%) пациентам выполнена операция; во второй группе предоперационную XT начало 237 (95%) больных, завершило — 215 (86%); прооперировано 219 (88%) пациентов; послеоперационное лечение начато у 137 (55 %) больных, завершено — у 104 (42 %); частота послеоперационных осложнений и летальности была одинакова в обеих группах. 2-летняя выживаемость составила 50 и 41 %, 5-летняя — 36 и 23 % соответственно, т.е. больше в группе XT. Использование пред- и послеоперационной химиотерапии снизило риск прогрессирования на 34% и риск смерти от прогрессирования заболевания на 25% (р = 0,0001 и р = 0,009 соответственно).

Небольшое исследование FNLCC 94012-FFCD 9703 (до операции 2-3 курса CF — операция — 3-4 курса CF после операции) также продемонстрировало преимущество мультидисциплинарного подхода в сравнении с классическим хирургическим: 5-летняя выживаемость больше на 14% (38 vs 24%), медиана выживаемости — на 8 мес. (28 vs 20 мес).

Аргументы в пользу адъювантной внутрибрюшинной химиотерапии базируются на фактах преимущественно локальной диссеминации (40-65 % случаев) после радикальных операций на желудке. Прорастание опухолью серозной оболочки желудка повышает риск диссеминации по брюшине. Опухолевые клетки в абдоминальных смывах у таких больных находят в 12,4% случаев.

В Японии разрабатывается интраперитонеальная гипертермическая перфузия. Используют препараты цисплатин и митомицин С, которые вводят в брюшную полость сразу после хирургического удаления желудка. Пока установлено, что частота локальных рецидивов после такой манипуляции уменьшается. Что касается сроков жизни и медианы выживаемости, данных, свидетельствующих об улучшении этих показателей, еще нет.

Химиотерапия

XT — основной метод лечения больных РЖ в стадии диссеминации. Возможности метода ограничены. У 30-50% больных удается добиться временного уменьшения первичной опухоли и метастазов, полный эффект регистрируется менее чем в 10% случаев и также является временным.

Однако показано, что не получающие XT больные с диссеминированным раком желудка живут 3-4 мес, а при использовании активной химиотерапии можно добиться медианы выживаемости 11 мес.

В онкологической практике для лечения РЖ применяют комбинированную XT, но для составления комбинаций нужно знать, какой вклад каждого из препаратов в режиме монотерапии. Среди противоопухолевых препаратов для лечения рака желудка — фторурацил, тегафур (Фторафур), УФТ, S-1, ралтитрексед, метотрексат, доксорубицин, эпирубицин, иринотекан, этопозид, тенипозид, доцетаксел, паклитаксел, цисплатин, оксалиплатин. Противоопухолевая активность этих препаратов не превышает 10-30%.

Комбинированную химиотерапию РЖ применяют с 1980-х годов.

Распространенной считается комбинация ELF. В ее состав входят этопозид, лейковорин и фторурацил. По данным разных авторов, эффект наблюдается в диапазоне 20-40%, полная ремиссия — 6-12%, медиана выживаемости — 8 мес В сравнительных исследованиях комбинации ELF и интенсивной симптоматической терапии было показано, что средняя выживаемость в группе получавших ELF составила 8 мес, в группе с симптоматическим лечением — 4 мес. Режим легко переносится, может назначаться истощенным, пожилым и пациентам с соматически отягощенным статусом.

Режим PELF состоит из цисплатина, эпирубицина, лейковорина и фторурацила. Циклы повторяют каждые 4 нед. Общий эффект регистрируется в 40% случаев, полный — в 10%. 1-летняя выживаемость составляет 30,8%, 2-летняя — 15,7%.

Популярна комбинация 1990-х годов CF: цисплатин + фторурацил в виде 5-дневной инфузий. Эффективность режима в диапазоне 25-41 %, время до прогрессирования 4-7 мес, медиана выживаемости 7-9 мес

Следующим шагом была разработка трехкомпонентного режима DCF (доцетаксел + цисплатин + 5-ФУ). В 2007 г. были подведены итоги исследования V-325B, в котором сравнивались режимы DCF и CF. Полученные результаты продемонстрировали преимущества режима DCF в сравнении с CF по эффективности (35 vs 24%), медиане общей выживаемости (9,2 vs 8,6 мес), 2-летней выживаемости (18,4 vs 8,8%). В то же время в этом исследовании была показана большая токсичность комбинации DCF (ФН в 29 и 12 % случаев, нейтропения III и IV степени в 82 и 57 % случаев, диарея в 19 и 8 % случаев соответственно).

В современной практике для снижения токсичности часто используется замена цисплатина на оксалиплатин и 5-ФУ на капецитабин. Большинство исследователей подтверждают снижение токсичности без потери эффективности.

Rang и соавт. в 2007 г. опубликовали результаты рандомизированного исследования, сравнивавшего CF и ХР (капецитабин 2000 мг/м2/сут в 1-14-й день + цисплатин 80 мг/м2 в 1 -й день каждые 3 нед.). Эффект при режиме ХР достигается у 43 % пациентов, стабилизация — еще у 50 %, время до прогрессирования составляет 5,6 мес, медиана выживаемости — 10,7 мес. (для CF — 5 и 9,5 мес. соответственно).

Удобна и малотоксична комбинация FLOT, состоящая из 5-ФУ, лейковорина, оксалиплатина и доцетаксела. Ремиссия отмечалась у 59% больных, стабилизация опухолевого роста — еще у 32%, без прогрессирования в течение года жили 34% пациентов, медиана общей выживаемости —11,3 мес.

Комбинации на основе иринотекана (IP: иринотекан 60 мг/м2 + цисплатин 30 мг/м2 каждые 2 нед., 7 циклов; FOLFIRI: фторурацил 400 мг/м2 в 1-й день струйно, затем 46-часовая инфузия 2400 мг/м2 в 1-й и 2-й дни, лейковорин 200 мг/м2 инфузия 1-2 ч до ФУ, иринотекан 180 мг/м2 в 1-й день) не нашли широкого применения в первой линии терапии РЖ.

При рандомизированном сравнении FOLFIRI и CF эффект составил 31,8 и 25 %, время до прогрессирования — 6 и 4,2 мес, медиана общей выживаемости — 9 и 8 мес. соответственно, но различия статистически недостоверны.

Нами апробирована комбинация митомицина С и иринотекана во второй линии лечения рака желудка. Результаты обнадеживают: время до прогрессирования более 6 мес.

В 2009 г. опубликованы результаты исследования TOGA. Больные РЖ с HER2+ опухолью помимо XT по схеме цисплатин + капецитабин получали трастузумаб. Добавление этого таргетного препарата позволило достоверно увеличить выживаемость на 4 мес.

Для лечения больных раком желудка активно изучается бевацизумаб.

Заканчивая изложение материала по применению комбинированной химиотерапии для лечения диссеминированного РЖ, подчеркнем, что последнее время в большинстве стран в качестве стандарта лечения больных метастатическим РЖ с общим состоянием по шкале ECOG 0-1 балл (шкала Многоцентровой онкологической исследовательской группы Востока США) признается режим DCF и его модификация, режим CF или ELF назначают пациентам с ECOG 2+, ослабленным и пожилым.

XT диссеминированного РЖ имеет паллиативные цели. Выживаемость пациентов после комбинированных режимов терапии составляет 9-11 мес, после включения в алгоритм трастузумаба, лапатиниба — 19 мес. Ближайшая цель — достичь медиану выживаемости 18 мес. у этой категории пациентов.

Активно внедряются в клиническую практику адъювантные и неоадъювантные методы XT и химиолучевой терапии (приняты как стандарт в США и Японии).

Доцетаксел — 75 мг/м2 в/в в течение 1 ч в 1-й день.
Цисплатин — 75 мг/м2 в/в в течение 2 ч в 1-й день.
Фторурацил — 750 мг/м2/сут в/в постоянная инфузия в 1-5-й день.
Дексаметазон — 8 мг 2 раза в сутки за день до химиотерапии, во время и в 1-й день после XT.
Повторение цикла каждые 21 день.

DCF — вариант для амбулаторного применения

Доцетаксел — 75 мг/м2 в/в во 2-й день.
Цисплатин — 75 мг/м2 в/в во 2-й день.
Фторурацил — 500 мг/м2 в/в 3-часовая инфузия в 1-3-й день.
Лейковорин — 20 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Повторение цикла каждые 28 дней.

Цисплатин — 100 мг/м2 в/в в течение 2 ч в 1-й день.
Фторурацил — 1000 мг/м2/сут в/в постоянная инфузия в 1-5-й день.
Повторение цикла каждые 28 дней.

Эпирубицин — 50 мг/м2 в/в в 1-й день, затем
Цисплатин — 60 мг/м2 в/в в течение 2 ч в 1-й день.
Фторурацил — 200 мг/м2/сут постоянная инфузия в 1-21-й день.
Продолжительность курса 24 нед.
Повторение цикла каждые 21 день.

Лейковорин — 300 мг/м2 в/в в течение 10 мин в 1-3-й день
Этопозид — 120 мг/м2 в/в в течение 50 мин в 1-3-й день.
Фторурацил — 500 мг/м2 в/в в течение 10 мин в 1-3-й день. Повторение цикла каждые 21-28 дней.

Иринотекан — 70 мг/м2 в/в в 1-й и 15-й дни.
Цисплатин — 80 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 28 дней.

Фторурацил — 425 мг/м2 в/в в 1-5-й день.
Лейковорин — 20 мг/м2 в/в в 1-5-й день.

С 28-го дня начинается химиолучевая терапия. Лучевая терапия суммарная очаговая доза (СОД) 45 Гр (1,8 Гр/сут 5 дней еженедельно в течение 5 нед.).

Фторурацил — 400 мг/м2 в/в в 1-4-й и 23-25-й дни (т.е. первые 4 дня и последние 3 дня облучения).
Лейковорин — 20 мг/м2 в/в в 1-4-й и 23-25-й дни; затем, через 1 мес. после окончания лучевой терапии 2 цикла химиотерапии с интервалом 1 мес.
Фторурацил — 425 мг/м2 в/в в 1-5-й день.
Лейковорин — 20 мг/м2 в/в в 1-5-й день.