Патогенез опухолей стадии значение онкогенов и онкобелков

Протоонкогены есть у любых клеток организма. Эти локусы ДНК содержат гены, которые в физиологических условиях стимулируют деление и созревание клеток. Протоонкогены являются главными объектами при воздействии полных канцерогенов на геном клетки.
Механизмы активации протоонкогенов:
1) Амплификация генов – увеличение числа протоонкогенов, обладающих в норме небольшой, следовой активностью; в результате этого общая активность протоонкогенов значительно возрастает, что и может вести к опухолевой трансформации клетки.
2) Точечные мутации в самом онкогене, что может привести к синтезу другого регуляторного онкобелка, сдвигающего баланс метаболизма в направлении опухолевой трансформации.
3) Хромосомные транслокации – фрагмент одной хромосомы отщепляется и присоединяется к другой. В некоторых опухолевых клетках найдены характерные транслокации. При хроническом миелолейкозе в клетках обнаруживается Филадельфийская хромосома, которая образуется в результате транслокации участка 9й хромосомы на 22ю хромосому. Этот перемещенный онкоген попадает под контроль энхансера(провируса) и происходит усиление транскрипции и приобретение малигнизирующего эффекта.
4) Вставка энхансера в геном клетки и усиление транскрипции онкогена(при вирусном канцерогенезе вставка концевых длинных повторов ретровирусов)
5) Вставка промотора в геном клетки. Некоторые ретровирусы не содержат онкогены, но встраиваясь в геном клетки, где локализован протоонкоген, могут стать промотором. Подобным образом может влиять и транспозон.

Онкобелки – опухолевые(раковые) белки. Их синтез программируется активными клеточными онкогенами. С их помощью опухолевая генетическая программа превращается в реальные опухолевые признаки и их совокупности(атипизмы). В следовых количествах онкобелки образуются также в нормальных клетках по коду протоонкогенов. В нормальных клетках они функционируют как регуляторы чувствительности их рецепторов к факторам роста. Известно более 20 онкобелков.
По локализации онкобелки делятся на:
- ядерные(стабильны всегда в ядре)
- цитоплазматические
- мембранные
Из них цитоплазматические и мембранные не стабильные.
По механизму действия различают:
1) Ядерные ДНК-связывающие белки - митогены. Они выполняют функцию стимуляции деления клетки. К этой группе относятся продукты онкогенов myc , myt, jun.
2) Онкобелки, обладающие протеинкиназной активностью. В опухолевой клетке появляется атипичная протеинкиназа, которая фосфорилирует все белки по тирозину с образованием фосфотирозина. Мишенью для онкобелков является винкулин, фибриноген. При действии онкобелка на эти мишени в них увеличивается содержание фосфотирозинов в 6-8 раз. При увеличении фосфотирозинов в этих белках, входящих в состав мембранны, изменяются свойства клеточной мембраны(свойство адгезивности снижается, нарушается контактное торможение).
3) Гуанозин трифосфатсвязывающие онкобелки(ГТФ). К этой группе относятся продукты онкогенов семейства ras. Способствуют накоплению в клетке циклического гуанозинмонофосфата, что способствует ориентации клетки в сторону опухолевого роста.
4) Рецепторы факторов роста; гомологи факторов роста. Эти рецепторы не обладают специфичностью, могут связываться с любым фактором, но при этом они подают сигнал на ядро клетки для образовании фактора роста самой клетки. Пример – онкобелок Psis28. Это тромбоцитарный фактор роста, то есть в нормальных тканях он стимулирует образование тромбоцитов, его мишенями являются клетки предшественники тромбоцитов. В этом случае ген sis слабо экспрессирован, но если происходит экспрессия онкогенов - внутри клеток начинает образовываться тромбоцитарный фактор роста и стимулирует рост клетки.
5) Псевдорецепторы(видоизмененные мембранные рецепторы). Выполняют 2 функции: функция фактора роста и рецептора фактора роста. Для того чтобы белки начали выполнять свою функцию необходима экспрессия протоонкогенов в онкогены.

48. Опухолевый процесс. Определение понятия. Виды опухолей, признаки малигнизации. Понятие о предопухолевом состоянии.

Опухолевый процесс – бесконтрольное разрастание ткани, которое носит автономный характер, характеризующийся атипизмом строения, функции, метаболизма.
Виды:

Доброкачественные опухоли	Злокачественные опухоли
Клетки повторяют клетки ткани, из которой развивалась опухоль	Атипия и полиморфизм клеток
Рост экспансивный(оттесняет и сдавливает окружающие ткани)	Рост инфильтрующий(разрушает соседние клетки)
Не дают метастазов	Склонны к метастазированию
Практически не дают рецидивов	Склонны к рецидивированию
Не оказывают влияние на общее состояние	Вызывают интоксикацию, кахексию
Дифференцировка частично сохранена	Дифференцировка отсутствует

Малигнизация – приобретение клетками нормальной или патологически измененной ткани организма свойств злокачественной опухоли. В основе малигнизации лежат нарушения процессов дифференцировки и пролиферации клеток.
Признаки малигнизации:
- нарушение размножения клеток
- нарушение дифференцировки клеток
- изменение морфологии клеток с нарушением их функции
- выраженный клеточный атипизм
- прогрессирующий рост опухоли
- развитие метастазов
Предопухолевым состоянием(предраком) принято считать патологические процессы, предшествующие развитию любого вида злокачественной опухоли, но необязательно переходящие в нее.
Морфологически проявляется очагом избыточной клеточной пролиферации с атипичными клетками, но без инфильтративного роста.
Различают облигатные и факультативные предраковые состояния.
Облигатные(обязательные) – патологические изменения, которые обязательно переходят в рак(наследственный полипоз толстой кишки, пигментная ксеродема кожи, аденоматозный полип желудка, некоторые виды мастопатии, некоторые доброкачественные опухоли).
Факультативные(необязательные) – патологические состояния, на фоне которых может развиться рак(хронические воспалительные заболевания и очаги пролиферации, вызванные гормональной перестройкой, рубцы после ожогов, незаживающие язвы, эрозии шейки матки, полипы, старческие кератозы).

Несмотря на большое число канцерогенных агентов и разнообразие клиничес­ких форм опухолевого роста на уровне клетки происходит общее закономерное изменение — трансформация нормальной генетической програм­мы в программу формирования опухолевого атипизма.

В основе опухолевой трансформации лежат стойкие изменения ДНК. При этом программа опухолевого роста становится фрагментом общей реализуемой клет­кой программы, закодированной в её геноме.

Единый конечный результат действия канцерогенов различной природы (хи­мической, биологической, физической) на клетки и как результат — их опухо­левая трансформация, обеспечивается нарушением взаимодействия в клеточ­ном геноме онкогенов и антионкогенов. Стимуляция канцерогенными агента­ми экспрессии онкогенов и/или депрессия антионкогенов и обеспечивает опухолевую трансформацию клеток.

Онкогены. Вирусные онкогены и контролирующие клеточный цикл и пролиферацию кле­точные гены имеют как сходство, так и важные отличия. В связи с этим гово­рят о протоонкогенах и онкогенах.

Протоонкоген — ген нормального генома человека; участвует в регуляции пролиферации клеток. Продукты экспрессии протоонкогенов во многих случаях важны для нормальной дифференцировки клеток и межклеточных взаимодействий. В результате соматических мутаций протоонкоген может стать онкогенным.

Онкоген

• Онкоген — один из генов, в обычных условиях (т.е. в качестве прото­онкогена) кодирующий белок, обеспечивающий пролиферацию и диф-ференцировку клеточных популяций. У опу­холевых ДНК-вирусов онкогены кодируют нормальные вирусные бел­ки; онкогены, однако, могут спровоцировать — в случае их мутаций или активации ретровирусами — злокачественный рост.

• Онкогены найдены в некоторых ДНКовых опухолевых вирусах. Они не­обходимы для репликации вируса (трансформирующий ген).

• К онкогенам относятся также гены вируса или ретровируса, вызывающие злокачественное перерождение клетки-хозяина, но необязательные для репликации вируса.

Онкосупрессоры. Трансформированные (опухолевые) клетки делятся бесконтрольно и неогра­ниченно долго. Онкосупрессоры, или антионкогены тормозят их пролиферацию.

Этапы канцерогенеза

Основными теориями канцерогенеза являются:

1) химических канцерогенов, 2) физических канцерогенов, 3) вирусно-генетическая,

4) инфекционная и 5) полиэтиологическая.

Вне зависимости от конкретной причины опухолевой трансформации клетки, гистологической структуры и локализации новообразования, в процессе онкогенеза можно условно выделить несколько общих этапов.

• На первом этапе происходит взаимодействие канцерогенов химической, фи­зической и биологической природы с протоонкогенами и антионкогенами (онкосупрессорами) генома нормальной клетки.

• В результате такого взаимодействия на втором этапе канцерогенеза по­давляется активность онкосупрессоров, а также происходит трансфор­мация протоонкогенов в онкогены. Экспрессия онкогена — необходи­мое и достаточное условие для трансформации нормальной клетки в опухолевую.

• В результате подавления активности онкосупрессоров и экспрессии онкоге­нов на третьем этапе синтезируются и реализуют свои эффекты (непосред­ственно или с участием клеточных факторов роста и рецепторов к ним) он-кобелки. С этого момента генотипически изменённая клетка приобретает опухолевый фенотип.

• На четвёртом этапе опухолевая клетка начинает бесконтрольно проли-ферировать, что ведёт к формированию новообразования (опухолевого узла).

Злокачественные и доброкачественные опухоли. Взаимодействие опухоли и организма.

Молекулярные механизмы опухолевого роста

У делящейся клетки с поврежденной ДНК есть выбор: либо приостановка деления до полной репарации повреждений, либо самоуничтожение путем апоптоза. Гибель одной клетки не может иметь ника­ких отрицательных последствий, а ее сохранение таит смертельную угрозу возникновения клона дефектных (потенциально опухолевых) клеток. Можно предполагать, что опухолевый рост возможен лишь потому, что дефектные клетки способны каким-то образом избегать апоптоза.

Существует несколько механизмов, повреждение ко­торых может способствовать опухолевому росту:

· промитогенные факторы (протоонкогены и протоонкобелки);

· антимитогенные факторы (супрессоры) активностью;

· механиз­мы защиты (репарация ДНК и апоптоз).

На периферии клетки существуют рецепторы ростовых факторов, воспринимаемые рецепторами внешние сигналы в виде каскадов реакций фосфорилирова­ния передаются внутрь клетки. Перенос митогенного сигнала от периферии клетки к ее генетическому аппарату осуществляется в виде каска­да реакций фосфорилирования посредством протеинкиназ (ферментов, фосфорилирующих белки). Волна митогенной импульсации в упрощенном виде сводится к передаче фосфат­ной группы, наподобие эстафетной палочки, от одной протеинкиназы к другой. В конечном итоге она достигает ядерных регуляторных белков (транскрипционных факторов), активи­рует их (тоже посредством фосфорилирования) и тем самым индуцирует перепрограммирование генома. После обработки сигнала в клеточном ядре поток молекул мРНК индуцирует митотическую актив­ность.

Протоонкогены являются акселераторами клеточного деления и в случае превращения в онкогены проявляют себя как доми­нантный признак.

Полная трансформация клетки, таким образом, является следствием не­скольких генетических событий: активации онкогена(ов) и ин­активации гена(ов), осуществляющих супрессорные функции.

Два типа генов управляют размножением клеток: протоонкогены, которые играют роль акселераторов деления, и гены-супрессоры, выполняющие функцию тормозов. Заклиньте акселератор или уберите тор­моза - и клетка, будто спущенная с цепи, начнет безостановочно делиться (J.M. Bishop, лауреат Нобелевской премии 1989 г.).

Стадии канце­рогенеза

1. Индукция (инициация)заключается в мутации одного из генов, регулирующих клеточное размножение (протоонкоген превращается в онкоген) → клетка становится потенциально спо­собной к неограниченному делению; инициирующими факторами являются различные канцероге­ны.

2. Промоция (ускорение)-стимуляция клеточного деления промоторами, благодаря которой создается критическая масса ини­циированных клеток Промоторы – это химические вещества, не вызывающие повреждения ДНК, не являющиеся канце­рогенами. Свою деятельность начинают онкогены → синтезируются онкобелки → количество инициированных клеток увеличивается.

Клональная гетерогенность опухоли развивается из-за генетической нестабильности опухолевой клетки. Это приводит к появлению новых клонов, различающихся генотипически и фенотипически. В результате селекции отбираются и выживают самые злокачественные клоны. После химиотерапии остается всего 0,1% клеток опухоли, но так как клеточный цикл равен 24 часам, то опухоль может восстанавливаться через 10 суток и быть резистентной к прежней химиотерапии.

Свойства опухолевого роста. Атипизмы. Влияние опухоли на организм.

Атипизм (от а + греч. typicos - образцовый, типичный) - совокупность признаков, отличающих опухолевую ткань от нормальной, и составляющих биологические особенности опухолевого роста.

Анаплазияиликатаплазия (от ana - обратное, противоположное, kata - вниз + греч. plasis - формирование) - изменение структуры и биологических свойств опухоли, делающее их похожими на недифференцированные ткани.

Термин введен ввиду определенного формально­го сходства опухолевых клеток с эмбриональными (ин­тенсивное размножение, усиленный анаэробный гликолиз). При этом опухолевые клетки принципиально отличаются от эмбриональных. Они не созревают, способны к миграции и инвазивному росту в окружающие соседние ткани сразрушением их и т.д.

Открытие онкогенов в нормальных клетках животных и человека ставит вопрос о возможной их роли в развитии невирусных опухолей, т. е. вопрос о едином патогенетическом механизме возникновения опухолей активацией онкогенов канцерогенными агентами различной природы (химическими, физическими, биологическими). Обсуждается вопрос о том, каким образом гены, программирующие образование злокачественной опухоли, не были элиминированы в процессе эволюции и сохранились в качестве нормальных составных частей клеточного генома.

Предполагают, что онкогенность является побочным результатом действия этих генов и проявляется лишь в исключительных случаях, основной же их функцией является участие в процессах нормальной пролиферации и диффереицировки клеток. Так, показано, что онкоген c-ras экспрессируется при регенерации печени у крыс и возвращается к исходному уровню по завершении регенерации. Особо важную роль онкогены, по-видимому, играют в процессе эмбриогенеза.

В настоящее время идентифицировано около 40 онкогенов, определяющих опухолеродную активность вирусов птиц, грызунов и обезьян. Установлена локализация клеточных онкогенов в хромосомах человека, при этом выяснилось, что они локализуются не только именно в тех хромосомах, в которых обнаружены специфические перестройки при злокачественных новообразованиях, но и в тех местах, которые нарушаются при этих перестройках. Так, при хроническом миелоидиом лейкозе онкоген с-аЫ переносится при траислокации с 9-й хромосомы на 22-ю, а при лимфоме Беркитта ген с-myc — с 8-й на 14-ю

Смысл этих специфических перестроек заключается в том, что онкоген переносится в активные участки генома, что сопровождается активацией онкогена В действительности процесс малигнизации значительно сложнее и требует, как считают, активации нескольких онкогенов Ныне установлена локализация на хромосомах человека более 40 онкогенов, в нх числе упомянутые выше онкогены с-аЫ и с-myc (названия генов составлены из трех латинских букв, взятых из названий соответствующих вирусов abi — вирус лейкоза мышей Абельсона, myc — вирус птичьего миелоцитоматоза, srс — вирус саркомы Рауса, вирус мышиной саркомы Молони и т. д.)

Активированные трансформирующие гены (онкогены) выявлены в клетках таких опухолей человека, как рак мочевого пузыря, легкого, молочной железы, толстой кишки, поджелудочной железы, нейробластома, В- и Т-клеточная лимфома, фибро- н рабдомиосаркома и др.

Важным открытием было обнаружение сходства продукта экспрессии онкогена с нормальным белковым фактором роста кровяных пластинок. Это позволило предположить, что злокачественная трансформация клеток онкогеном может осуществляться путем избыточного производства продукта, в норме стимулирующего рост. Если, как указывает И Ф Сейц (1984), такая закономерность будет установлена, то причину злокачественной трансформации нужно будет искать не в качественных, а в количественных изменениях механизмов, регулирующих рост на нормальной физиологической основе.

Эта область исследовании развивается очень бурно, и возможно, что будут получены ответы иа такие вопросы, как место онкогенов в многостадийном канцерогенезе (является ли активация онкогена лишь пусковым механизмом, а остальные стадии процесса развиваются автономно, или для каждой стадии требуется активация специального онкогена); степень специфичности онкогенов (вызывается ли каждый тип новообразования своим собственным онкогеном или один онкоген или какая-то комбинация онкогенов могут быть ответственны за возникновение разных опухолей). Решение этих вопросов имеет прямое отношение к практике.

Как видно из приведенных данных, прямая этиологическая роль вирусов в возникновении злокачественных опухолей человека доказана пока лишь в единичных случаях (это Т-клеточный лейкоз взрослых и, вероятно, африканская лимфома Беркитта). В свое время выдвигались концепции о едином механизме канцерогенеза, осуществляемом за счет гипотетических провирусов или протовирусов В настоящее время вирусный канцерогенез рассматривается лишь как частный случай канцерогенеза, а общим звеном в возникновении опухолей любой этиологии считается активация, превращение собственных клеточных генов (протоонкогенов) в онкогены.

Процесс развития опухолей сложен и по современным представлениям включает в себя несколько стадий: трансформацию, активацию и прогрессию. При этом стадийность имеет два аспекта:

• патогенетический (патогенез), причем в каждой стадии принимают участие различные факторы;
• морфологический (морфогенез), характеризующийся тем, что каждая стадия имеет соответствующие биологические и морфологические проявления.

1 стадия - индукция (инициация, трансформация). В этой стадии происходит превращение нормальной клетки в потенциально опухолевую. Факторы, необходимые для реализации этой стадии, называют индукторами, каковыми, в частности, и являются канцерогены. Механизм индукции сложен и не однозначен.
В 70-е годы в опухолеродных РНК-содержащих вирусах обнаружены гены, необходимые для превращения нормальной клетки в опухолевую, которые были названы трансформирующими генами или онкогенами (V-onc - вирусные онкогены). Позднее аналоги вирусных онкогенов обнаружены в нормальных клетках различных животных и человека - С-онкогены (С - от англ. сellular - клеточный)

В настоящее время онкогены идентифицированы, определена их химическая структура и локализация в хромосомах. Есть и белки - продукты деятельности этих генов, причем каждому гену соответствует свой белок (онкобелок). Онкобелки представляют собой белки, синтез которых кодируется онкогенами. Часть онкогенов являются протеинкиназами (ферментами, контролирующими фосфорилирование, перенося богатую энергией группу аденозинфосфата на молекулу белка-мишени, изменяя его). Вместе с тем роль онкогенов в развитии опухолей не основное поле их деятельности. Основная их роль - участие в нормальных процессах пролиферации и дифференцировки клеток, особенно в ходе эмбриогенеза, а также в процессах гиперплазии и регенерации.

У человека в настоящее время изолировано и клонировано более 100 онкогенов человека. Установлена их локализация в хромосомах. Неактивные онкогены называются протоонкогенами. Один из возможных механизмов канцерогенеза и представляет собой превращение протоонкогенов в онкогены. Причем в процессе малигнизации может происходить активация нескольких онкогенов и специфическая перестройка - перенос онкогенов в активные участки генома, т. е. их активация, превращение в функционирующие трансформирующие гены. Переход протоонкогена в онкоген, вероятно, связан с различными изменениями хромосом: мутацией, транслокацией, делецией, моно-, три- , тетрасомией, амплификацией. Опыты показывают, что изолированные онкогены, введенные в культуре ткани в нормальные клетки, трансформируют их в опухолевые по механизму трансфекции (воспроизведение вируса в клетке, инфицированные изолированной нуклеиновой кислотой).

Существуют также антионкогены, изученные гораздо меньше. Сущность опухолевой трансформации клеток состоит в стимуляции активности онкогенов (и/или подавление активности антионкогенов). При этом процесс может осуществляться не только под влиянием бластомогенов (вирусов, радиации, химических веществ). Возможно и спонтанное возникновение потенциально опухолевых клеток. В частности, незрелые (эмбриональные), стволовые и полустволовые клетки, в принципе, тоже являются потенциально опухолевыми клетками (ибо у них онкогены находятся в активном состоянии), причиной превращения которых в опухоль может стать, например, нарушение иммунного надзора.

Индуцирующее действие канцерогенов может реализовываться различными путями:
вирусные антигены, встраиваясь в геном клетки, активируют рядом расположенные протоонкогены;
канцерогены вступают в своеобразное генотоксическое взаимодействие с геномом клетки и вызывают полную или частичную его перестройку путем мутации и транслокаций хромосом.

Не исключается, что не только для каждой опухоли нужны свои онкогены, но и для каждой стадии.

2 стадия - активация (промоция), во время которой происходит:

• превращение частично трансформированной (потенциально опухолевой) клетки в опухолевую или
• пролиферация полностью трансформированной клетки с образованием опухоли.

Механизм действия активаторов может быть различным (например, повышение активности орнитиндекарбоксилазы, повреждение клеток-мишеней с последующей пролиферацией, взаимодействие с клеточными мембранами, нарушение межклеточного взаимодействия), однако общим итогом этого действия является повышение пролиферативной активности клеток в органах-мишенях и торможение их дифференцировки. Есть так называемые полные канцерогены, которые вызывают и индуцирующий, и активирующий эффект, например, бензпирен. Другие активаторы представляют собой слабые канцерогены (ДДТ, сахарин, нефротоксические агенты, зобогены, фенобарбитал). Наконец, есть агенты, которые канцерогенами не являются, но обладают только активирующим действием, нередко очень выраженным (например, кротоновое масло).

3 стадия - прогрессия, характеризуется формированием собственно опухоли, которая проявляется в местнодеструирующем росте и/или метастазировании.

Патогенез злокачественных опухолей в общих чертах может быть представлен как стадийный процесс, состоящий из следую­щих этапов:

1. Изменения в геноме соматической клетки под действием различных канцерогенных агентов и в ряде случаев при наличии определенных наследственных изменений генома.

2. Активация клеточных онкогенов и супрессия антионкоге­нов.

3. Экспрессия клеточных онкогенов, нарушения продукции регуляторных генов.

4. Злокачественная трансформация клеток с приобретением способности к автономному росту.

ОСНОВНЫЕ СВОЙСТВА ОПУХОЛЕЙ

В зависимости от степени зрелости, темпов роста, характера роста, способности давать метастазы и рецидивировать различа­ют два типа опухолей: доброкачественные и злокачественные.

Доброкачественные опухоли построены из зре­лых, дифференцированных клеток, обладают медленным экс­пансивным ростом с формированием капсулы из соединительной ткани на границе с окружающей нормальной тканью (рост опу­холи самой в себе), не рецидивируют после удаления, не дают ме­тастазов. Названия доброкачественных опухолей образуются из корня названия исходной ткани с прибавлением окончания "ома".

Злокачественные опухоли построены из частич­но или вовсе недифференцированных клеток, растут быстро, прорастая окружающие ткани (инфильтрирующий рост) и тканевые структуры (инвазивный рост), могут рецидивировать и метастазировать. Злокачественные опухоли из эпителия называются Раком, или карциномой, из производных мезенхимной ткани — саркомы. При разборе закономерности опухолевого роста нам Придется постоянно сравнивать эти два типа неоплазм.

Основными свойствами опухолей являются автономный рост, наличие атипизма, способность к прогрессии и метастазированию.

Автономный рост опухоли.Характеризуется отсутствием контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со сто­роны организма-опухоленосителя. Это вовсе не означает, что опухолевые клетки находятся в каком-то пролиферативном хао­се. В действительности клетки опухолей переходят на аутокринный или паракринный механизм регулирования своего роста. При аутокринной стимуляции роста опухолевая клетка сама про­дуцирует факторы роста или онкобелки, — аналоги факторов роста, а также рецепторы, или онкобелки, — аналоги рецепторов факторов роста. Так происходит, например, в мелкоклеточном раке легкого, клетки которого продуцируют ростовой гормон бомбезин и одновременно рецепторы к нему. При этом происхо­дит и паракринная стимуляция, поскольку бомбезин может взаи­модействовать и с соседними клетками. Ярким примером паракринной стимуляции опухоли может быть продукция инсулиноподобного фактора роста-2 фибробластами стромы рака легко­го. При этом фактор роста взаимодействует с рецепторами на ра­ковых клетках и стимулирует их пролиферацию. Автономный рост опухоли выражается в утрате контактного торможения и иммортализации (приобретение бессмертия) опухолевых клеток, что может быть объяснено переходом клеток на аутокринный и паракринный пути регулирования своего роста.

Автономность опухоли носит относительный характер, по­скольку опухолевая ткань постоянно получает от организма раз­личные питательные вещества, кислород, гормоны, цитокины, приносимые с током крови. Кроме того, она испытывает воздей­ствия иммунной системы и прилежащей окружающей неопухоле­вой ткани.

■ Таким образом, автономность опухоли следует понимать не как полную независимость опухолевых клеток от организма, а как приобретение опухолевыми клетками способности к самоуп­равлению.

В злокачественных опухолях автономный рост выражен в значительной степени, и они растут быстро, прорастая прилежа­щие нормальные ткани. В доброкачественных опухолях автоном­ный рост выражен крайне слабо, некоторые из них поддаются регуляторным воздействием, растут медленно, не прорастая сосед­ние ткани.

Атипизм опухоли.Термин "атипизм" происходит от греч. atypicus — отклонение от нормы. Помимо термина "атипизм", ис­пользуются также такие понятия, как "анаплазия" (возврат к эм­бриональному этапу развития) и "катаплазия" (уподобление эмб­риональной ткани). Последний термин более корректен, так как

при опухолевом росте никакого возврата к эмбриональной ткани „е происходит, хотя многие свойства опухолевой ткани сближа­ет ее с эмбриональной. В опухолях выделяют 4 вида атипизма: _орфологический, биохимический, антигенный и функциональ­ный-

Морфологический атипизм. Он также носит название атипизм структуры опухоли" и выражается в том, что ткань опухоли не повторяет строение аналогичной зрелой ткани, и клетки опу­холи могут быть не похожи на зрелые клетки того же происхож­дения.

Морфологический атипизм представлен двумя вариантами: тканевым и клеточным. Тканевый атипизм выражается в изменении соотношения между паренхимой и стромой опухоли, чаще с преобладанием паренхимы; изменением величины и фор­мы тканевых структур с появлением уродливых тканевых обра­зований различной величины. Клеточный атипизм за­ключается в появлении полиморфизма клеток как по форме, так и по величине, укрупнении в клетках ядер, имеющих часто изре­занные контуры, увеличении ядерно-цитоплазматического соот­ношения в пользу ядра, появлении крупных ядрышек. В резуль­тате патологических митозов в опухолевых клетках обнаружива­ются клетки с гиперхромными ядрами, гигантскими ядрами, мно­гоядерные клетки и фигуры патологических митозов.

При электронно-микроскопическом исследовании клеточный атипизм опухолевой клетки проявляется также изменениями структуры ядра с маргинацией хроматина и наличием гетерохроматина, уменьшением количества ядерных пор, что может спо­собствовать разобщению ядра и цитоплазмы опухолевой клетки. Кроме того, на ультраструктурном уровне становится отчетливо видна степень утраты специфической дифференцировки опухо­левой клеткой.

Злокачественным опухолям присущи оба типа морфологиче­ского атипизма. Имеется определенная положительная корреля­ция между степенью их выраженности и злокачественностью опухоли. Доброкачественным опухолям свойствен только ткане­вый атипизм, поскольку они построены из зрелых, дифференци­рованных клеточных элементов.

Биохимический атипизм. Проявляется в метаболических из­менениях в опухолевой ткани. Все перестройки метаболизма в опухоли направлены на обеспечение ее роста и приспособление к относительному дефициту кислорода, который возникает при быстром росте неоплазмы. В опухолевых клетках регистрирует­ся усиленный синтез онкобелков, факторов роста и их рецепторов, уменьшение синтеза и содержания гистонов, синтез эмбрио­нальных белков и рецепторов к ним, превращение опухолевых к леток в факультативные анаэробы, снижение содержания

цАМФ. Биохимический атипизм может изучаться с помощью морфологических методов — гисто- и иммуногистохимических поэтому его еще называют гистохимическим атипизмом.

Антигенный атипизм. Г.И.Абелев (1963—1978) выделяет в опухолях 5 типов антигенов:

▲ антигены вирусных опухолей, которые идентичны для любых опухолей, вызванных данным вирусом;

▲ антигены опухолей, вызванных канцерогенами;

▲ изоантигены трансплантационного типа — опухолеспецифичные антигены;

▲ онкофетальные антигены — эмбриональные антигены (а-фетопротеин, раковоэмбриональный антиген и др.);

Наличие опухолеспецифических антигенов доказывается как экспериментальными, так и клиническими данными. Экспери­ментально показана возможность отторжения опухолевого трансплантата организмом животного-реципиента имбредных линий мышей, что исключает возможность отторжения за счет конфликта в антигенах гистосовместимости. Другим доказатель­ством является обнаружение среди клеток воспалительного ин­фильтрата в опухолях цитотоксических Т-лимфоцитов, которые способны взаимодействовать с клеткой-мишенью только при на­личии комплементарности по системе главного комплекса гисто­совместимости. Аналогичные Т-клеточные инфильтраты были обнаружены в меланомах. В опухолях человека опухолеспецифические антигены обнаружены лишь в единичных неоплазмах — меланоме, нейробластоме, лимфоме Беркитта, остеогенной сар­коме, раке толстой кишки, лейкозах. Идентификация этих анти­генов иммунологическими и иммуногистохимическими методами широко используется в диагностике данных опухолей.

Таким образом, можно заключить, что антигенный атипизм опухолей проявляется в образовании опухолеспецифических ан­тигенов, онкофетальных антигенов, а также в утрате некоторы­ми опухолями антигенов гистосовместимости, тканеспецифических антигенов, что приводит к развитию антигенонегативных опухолей и формированию к ним толерантности.

Функциональный атипизм. Характеризуется утратой опухо­левыми клетками специализированных функций, присущих ана­логичным зрелым клеткам, и/или появлением новой функции, не свойственной клеткам данного типа. Например, клетки низко-дифференцированного скиррозного рака желудка прекращают продуцировать секрет и начинают усиленно синтезировать кол­лаген стромы опухоли.

Прогрессия опухоли.Теория прогрессии опухолей разработа­на L.Foulds (1969) на основе данных экспериментальной онколо­гии. Согласно теории об опухолевой прогрессии, происходит постоянный стадийный прогрессирующий рост опухоли с прохождением опухолью ряда качественно отличных стадий. При этом проявляется автономность не только роста, но и всех других при­знаков опухоли, как полагал сам автор теории. С последней точ­кой зрения трудно согласиться, поскольку злокачественность опухоли всегда имеет материальную базу в виде существования активного синтеза определенных онкобелков, факторов роста, _их рецепторов, что накладывает отпечаток на проявления мор­фологического атипизма опухоли и используется в прогнозиро­вании жизни онкологических больных.

Положение же о том, что опухоль постоянно изменяется и при этом происходит прогрессия, как правило, в сторону повышения ее злокачественности, одним из проявлений которой является развитие метастазов, справедливо и будет более подробно рас­смотрено в лекции 21 "Морфологическая характеристика, мор­фогенез и гистогенез опухолей".

Лекция 21

Последнее изменение этой страницы: 2017-02-19; Нарушение авторского права страницы