Острый миелобластный лейкоз патофизиология
Лейкозы - представляют собой опухоли, диффузно поражающие
гемопоэтическую ткань костного мозга. Уровень заболеваемости
лейкозами в разных странах мира колеблется в широком диапазоне: от 3
до 10 человек на 100 000 населения. При этом мужчины болеют
различными формами лейкоза примерно в 1,5 раза чаще, чем женщины.
Максимальный уровень заболеваемости хроническими лейкозами
наблюдается у людей старше 40-50 лет, а острыми - в возрасте до 10-18
лет. Лейкозы относятся к группе заболеваний, называемых
гемабластозами. Гемабластозы - это опухолевый процесс,
новообразования, возникающие из клеток кроветворной ткани.
Гемабластозы подразделяются на 2 группы: 1) системные заболевания,
диффузно поражающие кроветворную ткань, - лейкозы; 2) регионарные
заболевания - гематосаркомы - образуют солидные опухоли.
Гематосаркомы также происходят из кроветворных клеток, однако
находящихся вне костного мозга. Кроме того, гематосаркомы в отличие
от лейкозов характеризуются местным, локальным ростом. Их клетки
первоначально не распространяются по системе кроветворения. Однако,
учитывая единую опухолевую сущность обеих групп гемабластозов,
лейкозы и гематосаркомы могут "переходить" друг в друга:
метастазирование лейкозных клеток за пределы костного мозга приводит
к развитию гематосарком, и наоборот, попадание клеток гематосарком в
кроветворную ткань костного мозга обуславливает развитие лейкоза.
Для лейкозов характерны: 1) безграничный рост, неконтролируемое
размножение клеток - гиперплазия; 2) морфологическая анаплазия -
потеря способности клетки к дифференцировке, созреванию, незрелость;
степень омоложения клеток коррелирует со злокачественностью процесса;
3) угнетение номального кроветворения за счет быстрого разрастания
опухолевых элементов, "вытеснения" ими, замещения нормальных ростков
кроветворения. Это явление носит название метаплазии.
Принято считать, что поражение организма при лейкозах происходит
на ранних этапах развития и дифференцировки клеток-предшественниц
гемопоеза. Возможно повреждение отдельных ростков кроветворной ткани.
Существует несколько принципов классификаций лейкозов:
1. Лейкозы подразделяют на острые и хронические. Это деление
основывается не на длительности течения заболевания, а на
морфофункциональных особенностях лейкозных клеток.
Острые лейкозы - это те формы лейкозов, при которых основной
субстрат опухолевых разрастаний в костном мозге, а также клетки,
циркулирующие в периферической крови, представленны
низкодифференцированными, незрелыми элементами (бластными клетками).
Проходит нарушение (остановка), дифференцировки клеток на одном из
ранних этапов гемопоэза. Костный мозг и периферическая кровь
перенасыщенны восновном клетками 2-го, 3-го, 4-го классов.
При развернутой форме острого лейкоза количество бластных клеток
в костном мозге и периферической крови состовляет от 40% до 100%. При
хронических лейкозах дифференцировка клеток нарушена не столь
значительно. Субстрат опухоли представлен созревающими и зрелыми
клетками. Создается видимость благополучия в коветворном механизме.
Однако это не так, эти клетки значительно отличаются от нормальных
генетическими свойствами, особенностями метаболизма, нарушениями
функциональных особенностей. Это по сути - злокачественные клетки.
2. Иной принцип классификации лейкозов - по типу лейкозных
клеток: а) миелобластный; б) лимфобластный; в) монобластный; г)
эритромиелобластный; д) промиелоцитарный; е) недиференцированный.
Названия даны по нормальным предшественникам лейкозных клеток, но на
этом сходство с нормальными клетками заканчивается.
Так как все "бластные" лейкозные клетки морфологически сходны,
морфологические признаки не могут служить надежным критерием их
идентификации. Более четким и стабильным критерием, позволяющим
определить происхождение лейкозной клетки, является их химический и
ферментативный субстрат, отражающий направление дифференцировки.
Хронические лейкозы в зависимости от типа лейкозных клеток,
состовляющих субстрат опухоли, подразделяют на: а) хронические
миелолейкозы; б) хронические лимфолейкозы; в) хронические
моноцитарные лейкозы; г) эритремию - болезнь Вакеза; д) миеломную
Принято классифицировать лейкозы по количеству клеток в
периферической крови: а) при лейкемическом лейкозе, лейкемии
количество лейкоцитов в периферической крови достигает сотен тысяч в
1 мкл; б) при сублейкемическом лейкозе число лейкоцитов увеличенно до
десятков тысяч в 1 мкл; в) при аллергическом лейкозе их колличество
не изменено или даже снижено. Алейкемический лейкоз рассматривается
как начальная фаза развития заболевания, переходящая в дальнейшем в
сублейкемическую или лейкемическую форму. Это проявление опухолевой
В большинстве случаев лейкозу сопутствуют анемия и
тромбоцитопения, возникающие в результате метаплазии - замещения
нормальных очагов кроветворения лейкозными элементами. Анемический
синдром сопровождается развитием гипоксии. Следствием тромбоцитопении
являются геморраргические диатезы. Особенно опастны кровоизлияния в
мозг, которые могут стать причиной гибели больного. Однако основным
осложнением лейкоза и непосредственной причиной гибели чаще всего
являются инфекции. Язвенно-некротические ангины, стоматиты, пневмонии
и другие инфекционные поражения, принимающие генерализованный
характер, а ткаже сепсис связаны при лейкозах с резким снижением
защитных свойств неполноценных низкодифференцирующихся лейкоцитов,
развитие синдрома беззащитности, имунодефицит - главная опасность при
Часто при лейкозах возникают внекостномозговые (экстрамедулярные)
очаги кроветворения, лейкемические инфильтраты в коже, легких,
плевре, печени. Особенно грозным осложнением является нейролейкемия -
поражение лейкозными инфильтратами оболочек головного мозга и
отдельных черепных нервов. При остром лимфобластном лейкозе они
наблюдаются у 32-80% больных, при миелобластном - всего у 8%.
В настоящее время опухолевая природа лейкозов является
общепризнаной, а следовательно, этиологические факторы для опухолей и
лейкозов едины. Выделяют три основные группы факторов: 1)
ионизирующее излучение; 2) химические канцерогены; 3) вирусы.
Так же имеется так называемая генетическая предрасположенность к
лейкозам, это может быть вызвано сниженной резистентностью хромасом к
действию мутагенных агентов, а также недостаточной активностью
ферментных систем репаративного синтеза нуклеиновых кислот. Другим
существенным условием, способствующим реализации действия
канцерогенных факторов и возникновению гемобластозов, является низкая
активность антиканцерогенных механизмов противоопухолевой
резистентности организма. Эти механизмы препядствуют реализации
эффектов канцерогенных агентов, инактивируя или элиминируя их.
Литература используемая в работе
1. Физиология человека. Р.Шмидт 1996
2. Патологическая физиология. А.Д. Адо 1973
3. Патофизиология. П.Ф. Ливитский 1995
4. Избранные лекции по курсу "Патологическая физиология"
Лейкоз – заболевание крови, характеризующееся безудержной пролиферацией и омоложением кроветворных элементов без их созревания и метаплазией кроветворных тканей. Частота заболеваемости 3-10 на 100 тыс.населения. максимум заболеваемости острыми лейкозами приходится на возраст до 10-18 лет, хроническими – старше 50 лет.
Этиология лейкозов:
-генетическая предрасположенность при синдроме Дауна, Клайнфельтера, Шершевского-Тернера
-лекарственные препараты (бутадион, цитостатики)
Классификация:
I. По морфофункциональной особенности лейкозных клеток
-острые – основной субстрат опухоли – низко-дифференцированные незрелые клетки (бласты)
- хронические – субстрат опухоли – созревающие и зрелые элементы.
II. По типу лейкозных клеток
III. По количеству клеток в периферической крови
-лейкемический вариант – количество лейкоцитов более 100
-сублейкемический – лейкоцитоз 20-50-80
-алейкемический – количество лейкоцитов в пределах нормы
-лейкопенический – снижение лейкоцитов в крови ниже нормы
Патогенез лейкозов:
Канцерогенный фактор вызывает мутацию одной из клеток-предшественниц гемопоэза. Нарушается информация деления и дифференцировки, регуляция деления кроветворных клеток. Деление лейкозной клетки – формирование патологического клона – моноклональная стадия. Формирование множества различных клонов (из за нестабильности хромосомного аппарата лейкозных клеток) – поликлональная стадия. Дальнейшее разрастание клонов – замещение нормальных кроветворных элементов КМ, распространение его по организму с током крови, метастазирование в органах и тканях.
Клинические проявления лейкозов: лейкозная гиперплазия и инфильтрация КМ приводят к замещению нормальных очагов кроветворения лейкозными элементами, угнетению нормального кроветворения, в результате чего развивается анемия и тромбоцитопения.
Геморрагический синдром – геморрагии могут быть мелкоточечными и мелкопятнистыми высыпаниями на коже и слизистых, а могут проявляться в виде обширных кровоизлияний и профузных кровотечений.
Острый миелолейкоз, иначе называемый как острая миелоидная лейкемия, или ОМЛ,– злокачественное заболевание, возникающее в результате злокачественной транформации и нарушения дифференцировки гемопоэтических клеток на уровне миелоидных клеток-предшественниц. Острый миелолейкоз чаще всего клинически проявляется повышением температуры, кровотечениями, анемией, увеличением размеров печени и селезенки. Несколько реже наблюдается лимфаденопатия, суставной синдром, поражение ЦНС.
Диагноз и лечение Острый миелолейкоз на первых стадиях трудно увидеть даже лабораторными методами. Лишь когда болезнь манифестирует, в анализах крови видно, что лейкоцитарная формула состоит из незрелых и атипичных клеток, а количественное содержание других клеток существенно ниже нормы. Но анализ крови не имеет определяющего значения, поскольку он характерен только на последней стадии, а обнаружение его в этом время — практически смертный приговор. Потому, при малейшем подозрении на апластические процессы кроветворения проводится пункция костного мозга с микроскопическим и цитогенетическим исследованиями. Диагноз острого миелолейкоза устанавливается при наличии более 30% нелимфоидных бластных клеток. Лечение направлено на нормализацию показателей формулы крови, а также предотвращение рецидивов. Прогноз У 85% заболевших в течение 5 лет наблюдается рецидив заболевания. Если нет возможности (или имеются противопоказания) пересадить клетки костного мозга, то средняя продолжительность жизни после рецидива – 3,5— 4 года.
145. Хронические лейкозы. Картина крови. Патогенез анемии, геморрагического синдрома при лейкозах. Причины смерти больных лейкозами.
Лейкоз — заболевание опухолевой природы, возникающее из кроветворных клеток с первичным поражением костного мозга.
Классификация. Лейкозы входят в группу опухолевых заболеваний кроветворной ткани, называемую гемобластозами1.
Лейкоз подразделяют на острый и хронический в зависимости от того, что служит субстратом опухолевого роста и насколько лейкозные клетки сохранили способность дифференцироваться до зрелых. При остром лейкозеосновным субстратом опухоли являются бластные клетки II, III, IV классов гемопоэза, утратившие способность к созреванию, при хроническом — созревающие и зрелые клетки, так как основная масса лейкозных клеток дифференцируется до зрелых клеток.
Патогенез. Под влиянием онкогенных вирусов, ионизирующей радиации, химических веществ происходит мутация генов или эпигеномное нарушение регуляции процесса размножения и созревания кроветворных клеток II — III классов.
Лейкозные вирусы могут вызвать такую хромосомную перестройку, в результате которой локализованные в хромосомах онкогены переносятся в участок генома, где возможна их активация. Внедряясь в геном клетки, вирусы могут активировать протоонкогены, кодирующие различные онкопротеины, — одни из них оказывают такое же действие на клетку, как факторы роста (тромбоцитарный, эпидермальный, Т-клеточный или интерлейкин-2, инсулин и др.), другие являются рецепторами к фактору роста, третьи — протеинкиназами, катализирующими фосфорилирование тирозина. Однако общей для всех этих онкопротеинов оказалась их способность трансформировать нормальную кроветворную клетку в опухолевую (лейкозную). При этом в костном мозге образуется клон опухолевых клеток, для которых характерен беспредельный рост и пониженная способность к дифференцировке. Быстрый рост лейкозных клеток клона приводит к распространению (метастазированию) их по всей системе крови, включая кроветворные органы и кровь. В образовавшихся клетках, циркулирующих в крови, обнаруживаются одинаковые хромосомные маркеры.
Нестабильность генома лейкозных клеток приводит к возникновению новых мутаций, как спонтанных, так и обусловленных продолжающимся воздействием канцерогенных факторов, в результате чего образуются новые опухолевые клоны.
Таким образом, лейкоз проходит две стадии своего развития — моноклоновую (относительно более доброкачественную) и поликлоновую (злокачественную, терминальную). Переход из одной стадии в другую является показателем опухолевой прогрессии — лейкозные клетки приобретают большую злокачественность (см. раздел XIII "Опухоли"). Они становятся морфологически и цитохимически недифференцируемыми, в кроветворных органах и крови увеличивается количество бластных клеток с дегенеративными изменениями ядра и цитоплазмы. Лейкозные клетки распространяются за пределы кроветворных органов, образуя лейкозные инфильтраты в самых различных органах. Вследствие отбора уничтожаются клетки тех клонов, на которые действовала иммунная система и гормоны организма, цитостатические средства (химические, гормональные, лучевые). Доминируют клоны опухолевых клеток, наиболее устойчивых к этим воздействиям.
При лейкозе нарушается нормальный гемопоэз прежде всего того ростка клеток, в котором возникла опухолевая трансформация. Лейкозные клетки вытесняют и замещают кроветворную паренхиму костного мозга и ее нормальное микроокружение. Кроме того, они могут тормозить дифференцировку клеток-предшественниц различных ростков крови. Угнетение нормального эритро- и тромбоцитопоэза приводит к развитию анемии и тромбоцитопении с геморрагическими проявлениями.
Депрессия нормального грануло-, моноцито- и лимфоцитопоэза обусловливает нарушение иммунных реакций организма при лейкозе, так как угнетаются гуморальные и клеточные реакции иммунитета (антителообразование). Это ведет к присоединению вторичной инфекции и активизации аутоинфекции. Ослабление у лейкозных лимфоцитов функции иммунного надзора может привести к образованию запретных клонов, которые способны синтезировать антитела к собственным тканям, — развиваются аутоиммунные процессы.
Картина крови. Общее количество лейкоцитов в крови зависит не столько от вида, сколько от стадии лейкоза (доброкачественная моноклоновая или терминальная поликлоновая) и особенностей течения заболевания. При лейкозе в крови может отмечаться нормальное содержание лейкоцитов, умеренное (20—50•109/л) или очень высокое увеличение их числа (200—500•109/л и выше) и лейкопения. В лейкограмме отмечается ядерный сдвиг влево за счет увеличения незрелых форм лейкоцитов. Наблюдаются разнообразные дегенеративные изменения лейкозных клеток, их морфологический и цитохимический атипизм, затрудняющий идентификацию клеток, а также анемия и тромбоцитопения.
При хроническом миелолейкозе в лейкограмме увеличивается количество нейтрофильных гранулоцитов — метамиелоцитов, палочкоядерных, сегментоядерных — со сдвигом влево до миелоцитов и единичных миелобластов (см. форзац II, рис. V). Может быть повышено число эозинофильных и базофильных гранулоцитов (эозинофильный и базофильный лейкоцитоз). Наблюдается миелоидная метаплазия лимфоидной ткани. В терминальной стадии наступает бластный криз, при котором в крови резко возрастает содержание бластных клеток— миелобластов, затем недифференцируемых бластов.
Хронический лимфолейкоз характеризуется лимфоцитозом — 80—98%. Лимфоциты в крови преимущественно зрелые (чаще встречается В-лимфоцитарный вариант лейкоза), но имеются единичные пролимфоциты и лимфобласты, а также тени Боткина — Гумпрехта (разрушенные лимфоциты) (см. форзац II, рис. VI). Снижено количество гранулоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Это обусловлено тем, что в костном мозге происходит почти тотальное замещение лимфоцитами других гемопоэтических ростков (лимфоидная метаплазия миелоидной ткани). Бластный криз возникает при этой форме лейкоза в редких случаях (3—4%).
Острый лейкоз — это заболевание из группы гемобластозов, злокачественная опухоль кроветворной ткани, исходящая из костного мозга, характеризуется неудержимой пролиферацией наиболее молодых (бластных) клеток крови с нарушением их последующей дифференцировки и развитием очагов патологического кроветворения в различных органах.
Острый миелобластный лейкоз
— объединяет группу болезней, характеризующихся пролиферацией злокачественных бластов миелоидного ряда. К ним относятся миелобласты, промиелобласты, монобласты, эритробласты и мегакариобласты.
Острый миелобластный лейкоз — наиболее частая форма острого лейкоза у взрослых. В начале заболевания печень и селезенка обычно нормальных размеров, лимфатические узлы не увеличены, вместе с тем нередки глубокая гранулоцитопения, анемия, тромбоцитопения. Нередко выражена интоксикация, повышена температура тела.
Бластные клетки имеют структурные ядра с нежной сетью хроматина, нередко несколько мелких нуклеол; цитоплазма бластных клеток содержит аурофильную зернистость или тельца Ауэра, дает положительную реакцию на пероксидазу и липиды, диффузно окрашивается при ШИК-реакции.
Острый лимфобластный лейкоз
— характеризуется продукцией незрелых В — или Т-лимфобластов, которые в дальнейшем не дифференцируются до зрелых лимфоидных потомков.
Чаще встречается в детском и юношеском возрасте. Как правило, с самого начала протекает с лимфоаденопатией, увеличением селезенки, оссалгиями.
В крови вначале может отмечаться лишь умеренная нормохромная анемия, лейкопения, но в костном мозге — тотальный бластоз. Бластные клетки имеют округлое ядро с нежной сетью хроматина и 1-2 нуклеолами, беззернистую узкую цитоплазму. При ШИК-реакции в цитоплазме выявляются глыбки гликогена, сосредоточенные в виде ожерелья вокруг ядра.
- Синдром лейкемической пролиферации (ведущий).
- Количество лейкоцитов может быть низким и нормальным (в начальном периоде заболевания) или значительно увеличенным (до 100Ч10 9 /л — 200Ч10 9 /л);
- Появление в периферической крови бластов (лимфобластов – при остром лимфобластном лейкозе, миелобластов – при остром миелобластном лейкозе ), количество незрелых форм может достигать 99%;
- Лейкемический провал – в лейкоцитарной формуле представлены самые молодые и зрелые клетки с отсутствием промежуточных форм;
- Эозинофилы и базофилы отсутствуют;
- В костном мозге — бластные клетки (при наличии 30-40% бластных клеток диагноз острого лейкоза считается подтвержденным);
- Гепатоспленомегалия и лимфаденопатия — обычные признаки при остром лимфобластном лейкозе, реже встречаются при остром миелобластном лейкозе;
— лейкемический менингит сопровождается головной болью, тошнотой, эпилептическими припадками, отеком соска зрительного нерва, параличами мозговых нервов;
— при остром лимфобластном лейкозе у мужчин могут поражаться тестикулы.
- Синдром опухолевой интоксикации.
- Анемический синдром.
- Геморрагический синдром.
- Синдром иммунной недостаточности.
Острый эритромиелоз (синдром Ди Гульельмо)
— острый лейкоз, при котором источником бластных клеток является клетка-предшественница миелопоэза. Этим объясняется частая трансформация острого эритромиелоза в острый миелобластный лейкоз.
— прогрессирование нормо- или гиперхромной анемии без ретикулоцитоза (обычно до 2%),
— нерезкая иктеричность из-за распада эритрокариоцитов,
— нарастающие лейкопения и тромбоцитопения,
— в костном мозге повышено содержание клеток красного ряда с наличием многоядерных эритробластов и недифференцированных бластных клеток.
ЭТИОЛОГИЯ ЛЕЙКОЗОВ
По современным представлениям лейкозогенными факторами, способствующими возникновению лейкозов, могут служить вирусы, ионизирующее излучение, химические факторы. В возникновении лейкозов играет роль и наследственная предрасположенность. Соответственно существует несколько теорий происхождения лейкозов.
Вирусная теория возникновения лейкозов
В настоящее время вирусной этиологии лейкозов отдается предпочтение. Возникновение лейкозов связывают с активацией латентных лейкозогенных вирусов. Как правило, это РНК – содержащие вирусы, некоторые формы лейкозов вызывают ДНК – содержащие вирусы. В многочисленных экспериментах с лейкозогенными вирусами животных, в основном вирусами мышей, а также путем цитогенетического, биохимического и иммунологического исследований лейкозных клеток больных доказано, что лейкозогенные вирусы путем мутации вызывают активацию клеточных протоонкогенов (нормальных генов роста, имеющих общее с лейкозогенными ретровирусами последовательности РНК). Доказано, что Т-клеточный лейкоз взрослых имеет вирусное происхождение.
Радиационная теория возникновения лейкозов
Доказательствами малигнизирующего действия облучения на гемопоэтические клетки, в особенности облучения рентгеновскими лучами, послужило увеличение случаев заболевания лейкозами (лейкемиями) после взрыва атомной бомбы в Японии. Впервые такая связь была прослежена через три года после взрыва, а пик заболеваемости лейкозом был зарегистрирован 6 лет спустя. Подобные данные о связи лейкозов с рентгеновским облучением были получены в результате достаточно длительного наблюдения за подвергшимися облучению больными, страдавшими анкилозирующим спондилитом и лимфомами, а также за детьми, чьим матерям в диагностических целях проводилась рентгеноскопия матки во время беременности.
Как известно, рентгеновские лучи являются самым сильным из существующих мутагенов. Вызываемые ими мутации ДНК в радиочувствительных гемопоэтических клетках ведут к нарушениям в критические моменты митоза с последствиями в форме бесконтрольной пролиферации этих клеток и снижения их возможностей в плане дифферецировки. Также как и при опухолевой трансформции кроветворных клеток вирусного генеза, при лучевом канцерогенезе мишенью для этой трансформации служит ДНК клетки.
Генетическая теория возникновения лейкозов
Располагает достаточно убедительными аргументами, указывающими на возможность наследственного предрасположения к лейкозам. Последняя в значительной мере связана с нарушением репарации ДНК. Об этом свидетельствует высокая подверженность лейкозам больных болезнью Дауна и анемией Фанкони. Естественное повреждение ДНК при отсутствии ее должной репарации ведет к нарушению генетического кода, ответственного за критические этапы клеточной пролиферации.
Теория химического канцерогенеза возникновения лейкозов
Экспериментально доказана возможность индуцирования лейкозов у животных введением канцерогенных веществ (диметилбензантрацен, метилхолантрен). Так же в эксперименте показана возможность стимуляции лейкозогенеза метаболитами триптофана и тирозина. Накоплены данные, указывающие на увеличение риска заболевания лейкозами у людей, имеющих длительный профессиональный контакт с бензолом и летучими органическими растворителями (шоферы, работники кожевенной и обувной промышленности). В последние годы отмечено заметное учащение случаев острого лейкоза у больных злокачественными новообразованиями, леченных такими цитостатическими препаратами как циклофосфан и метотрексат. Химические вещества экзогенной и эндогенной природы способны вызывать нарушение генома стволовых кроветворных клеток.
ПАТОГЕНЕЗ ЛЕЙКОЗОВ
Основной особенностью лейкозов является клоновость, т.е. происхождение всей массы лейкозных клеток из одной первоначально измененной клетки. При этом под действием лейкозогенного фактора одна из клеток–предшественниц, оставаясь жизнеспособной, теряет потенцию к дифференцировке. Активация протоонкогенов может происходить в результате:
• возникновения точковых мутаций в протоонкогенах;
• амплификации генов (образование множественных копий протоонкогена);
• включения (вставки) промотора (активатора);
• перестройки ДНК путем транслокации хромосомного материала;
• ингибиции антионкогена (гена-протектора)
Продуктами онкогенов являются онкобелки, способные выполнять в процессах злокачественного роста гемопоэтических клеток роль патологических факторов роста; рецепторов факторов роста сигнальных молекул, обеспечивающих вход клетки в митотический цикл; ядерных белков, обеспечивающих транскрипцию ДНК.
Хромосомные аномалии в клетках костного мозга и периферической крови больных острой формой лейкоза обнаруживаются в 90% случаев. Их обнаружение играет важную роль как в прогностическом плане, так и в плане оценки эффекта применяемой терапии. В случае хронического миелоцитарного лейкоза выявляется Филадельфийская хромосома, обнаруженная в лейкозных клетках человека Ноэлем и Хангерфордом еще в 1961 году. Эту хромосому принято рассматривать как маркер хронического миелоцитарного лейкоза, хотя менее постоянно она обнаруживается и при остром лимфобластном лейкозе. Филадельфийская хромосома является следствием реципрокной транслокации, при которой происходит перенос длинного плеча 22 хромосомы на длинное плечо 9 хромосомы. Это приводит к укорочению 22 хромосомы. Именно она и названа Филадельфийской. Эта реципрокная транслокация ведет к превращению протонкогена в ген, ответственный за образование белка (белка Абельсона), усиливающего синтез тирозинкиназы, которая обеспечивает постоянное вхождение клетки в митотический цикл. Онкобелок Абельсона обнаруживается при хроническом миелоцитарном лейкозе и при остром лимфобластном лейкозе.
Лейкозные клетки, если даже они достигли достаточной степени зрелости, не способны реализовать ту программу, которую обычно выполняют нормальные зрелые клетки белой крови. Патологические клетки при лейкозе живут значительно дольше, бесконтрольно делятся и, несмотря на то, что клон патологически делящихся клеток невелик, они постепенно накапливаются, создавая значительную массу. Постоянно нарастающая масса лейкозных клеток вытесняет как чисто механически сохранившуюся здоровую популяцию клеток, так и с помощью гуморальных факторов (цитокинов). Выделяя гуморальные ингибиторы, лейкозные клетки способны избирательно угнетать пролиферацию, дифференцировку нормальных лейкоцитов и ускорять вступление их в апоптоз. Так, например, лейкозные клетки обладают способностью вырабатывать большое количество колониестимулирующего фактора. Этот фактор специфически сильнее действует на лейкозные клетки, как стимулятор пролиферации, чем нормальные клетки-предшественницы гемопоэза. Кроме того, нарастающая масса клеток по принципу обратной связи тормозит деление стволовых и полипотентных клеток- предшественников гемопоэза.
Нестабильность генотипа опухолевых клеток ведет к их изменчивости, появлению новых клеточных вариантов и отбору среди них наиболее автономных, все более независимых от регулирующих систем организма, от цитостатических воздействий.
Конкретное выражение опухолевго развития при лейкозах заключается в следующем:
· угнетение нормальных ростков кроветворения. Очень часто это касается в первую очередь того ростка, который претерпевает опухолевую трансформацию.
· наступление бластного криза, т.е. смена дифференцированной опухоли (хронического миелолейкоза, эритремии и т.п.) бластным лейкозом, соответствующим в основных своих чертах острому лейкозу.
· в процессе прогрессии бластные клетки могут терять ферментную специфичность, характеризующую их принадлежность к тому или иному ряду.
· в процессе прогрессии лейкозные клетки обретают способность к росту вне органов кроветворения. Выход бластных элементов в кровь – лейкемизация лейкоза –является этапом прогрессии.
· уход лейкозных клеток из-под контроля цитостатических препаратов – появление устойчивости к цитостатической терапии – отражает определенный этап прогрессии, т.е. связано с появлением новых клонов бластных клеток.
· способность к прогрессии в разных очагах лейкозной пролиферации неодинакова: в очагах первичной локализации процесса она выражена ярче, чем в очагах последующих метастазов.
Таким образом, если первоначально возникшая опухоль была моноклоновой, т.е. составлена из клеток однотипных, повторяющих все особенности первой мутированной клетки, то в дальнейшем появляются новые мутантные варианты клеток и опухоль будет носить поликлоновый характер.
О появлении нового клона свидетельствует появление нового очага метастаза лейкоза. Способность к метастазированию является одним из этапов опухолевой прогрессии и отражает не способность к переносу клеток, а способность к имплантации в конкретный орган.
Инфильтрация опухолевыми клетками костного мозга ведет к подавлению роста клеток, не вовлеченных в опухолевую трансформацию. Развивается метапластическая анемия, тромбоцитопения, гранулоцитопения (вплоть до агранулоцитоза), лимфоцитопения.
При лейкозах очень рано развиваются вторичные изменения в большинстве органов и систем больного (сердечно-сосудистой системе, почках, органах пищеварения и т.д), нарушения в которых нередко определяют прогноз заболевания. При лейкозах снижены защитные свойства организма – не только клеточного, но и гуморального, что обусловливает развитие различных инфекционных заболеваний. Сравнительно часто при лейкозах возникают аутоиммунные осложнения.
Патогенез проявлений, которые характеризуют лейкоз связаны с изменением в органах кроветворения. Эти изменения выражаются в системной гиперплазии, метаплазии и в клеточной атопии (анаплазии), свойственной любому опухолевому процессу, в том числе лейкозному. При лейкозе этот процесс сопровождается нарушением всех фаз кроветворения – пролиферации молодых клеточных элементов, их созревания, выхода в периферическую кровь, продолжительности жизни.
Исходя из патогенеза, можно выделить некоторые общие черты, характерные для лейкозов:
● появление в крови незрелых бластных клеток;
● метастазы в костный мозг (инфильтрация костного мозга опухоле-выми клетками) и в другие органы, что сопровождается гиперпласти-ческим синдромом (например, увеличение печени, селезенки, лимфо-узлов);
● развитие анемии, тромбоцитопении, которым соответствуют специ-фические симптомы;
● резкое снижение иммунобиологической реактивности, что может привести к осложнениям в виде септической инфекции.
Классификация лейкозов
I. Лейкозы по патогенетическому принципу подразделяют на острые и хронические в зависимости от того, что служит субстратом опухолевого роста и насколько лейкозные клетки сохранили способность дифференцироваться до зрелых.
К острым лейкозам относят опухоли с полной остановкой дифференци-ровки родоначальных кроветворных клеток на каком-то уровне созревания. Основным субстратом опухоли являются бластные клетки II, III и IV классов гемопоэза, утратившие способность к созреванию, т.е. Незрелые клетки. В группу хронических лейкозов входят опухоли с частичной задержкой созревания клеток и накоплением клеток определенной степени зрелости. Основным субстратом опухоли являются созревающие и зрелые клетки, так как основная масса лейкозных клеток дифференцируется до зрелых клеток.
II. По общему количеству лейкоцитов в периферической крови лейкозы подразделяются на:
лейкопенический – количество лейкоцитов ниже нормы
алейкемический - количество лейкоцитов в пределах нормы, при этом в периферической крови бластные клетки могут отсутствовать и обнаруживаться лишь в ткани костного мозга
сублейкемический - количество лейкоцитов выше нормы, но не более 50 Г/л
лейкемический - количество лейкоцитов превышает 50 Г/л и может быть в пределах сотен
Острые лейкозы
Картина крови и костный мозг
Гематологическая картина в развернутой стадии заболевания характеризуется появлением в периферической крови большого числа бластных клеток – 50 - 90%. Бластные клетки, полностью потеряв способность к дифференцировке, не дозревают до конечной стадии, поэтому в лейкоцитарной формуле можно видеть так называемый лейкемический провал или лейкемическое зияние (hiatus leukaemicus), когда в периферической крови при большом количестве бластных клеток полностью отсутствуют промежуточные (переходные) формы созревания и имеется небольшой процент зрелых лейкоцитов. Зрелые клетки являются продуктами сохранившихся нормальных ростков крови.
Составляющие субстрат опухоли бластные клетки при различных вариантах острого лейкоза морфологически трудно различимы, но могут быть дифференцированы с помощью цитохимических методов по разнице содержания ферментов. Несмотря на большой атипизм лейкозных клеток они сохраняют известные морфологические и цитохимические черты сходные с нормальными аналогами. Поэтому, в большинстве современных классификаций острые лейкозы, в зависимости от того, из клетки какого типа идет опухолевый рост, подразделяют на:
▪ лейкозы миелоидного происхождения (острый миелобластный, промиелоцитарный, мегакариобластный, монобластный, эритро-миелоз)
▪ лейкозы лимфоидного происхождения (острый лимфобластный)
▪ лейкозы из недифференцируемых клеток, т.е. из клеток первых трех классов, морфологически и цитохимически неразличимых (острый недифференцированный).
У взрослых больных чаще встречается миелобластный и лимфобластный, у детей – лимфобластный и (реже) недифференцированный варианты острого лейкоза.
Окончательный диагноз острого лейкоза (особенно в тех случаях, когда лейкемические клетки не выходят в периферическую кровь) должен ставиться на основании исследования пунктата костного мозга. При этом основным диагностическим признаком является мономорфная картина костного мозга с преобладанием однотипных бластных клеток. Морфологические критерии последних очень изменчивы; как и все опухолевые клетки, лейкемические бласты атипичны, отличаются прогрессирующей анаплазией. По мере прогрессирования заболевания вследствие опухолевой прогрессии и под влиянием цитостатической терапии бластные клетки могут до неузнаваемости изменять свою морфологию, утрачивать ферментную специфичность.
Острый миелобластный лейкоз
Представляет собой опухоль, исходящую из клетки-предшественницы миелопоэза и состоящую преимущественно из родоначальных клеток гранулоцитарного ряда – миелобластов.
Картина периферической крови
при остром миелобластном лейкозе.
Общее содержание лейкоцитов редко достигает больших цифр. Чаще это суб-, алейкемические или лейкопенические формы.
Читайте также: