Особенности метаболизма опухолей и тканей опухоленосителя

ОСОБЕННОСТИ МЕТАБОЛИЗМА ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

Уровень смертности населения от рака занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний [1]. Известно не менее 100 видов рака, но наиболее частыми органами-мишенями являются: легкие, молочная железа, толстая кишка, предстательная железа и матка. Раковые заболевания данных органов составляют более 50% от всех впервые диагностируемых случаев [3].

По способности к распространению опухоли делятся на две группы: доброкачественные (локальные) - не способные к распространению в близлежащие ткани, и злокачественные, способные пропастрать и метастазировать в другие органы.

Рак – это совокупность генных болезней, основным признаком которых является неконтролируемая клеточная пролиферация.

Общепризнанным фактом является то, что нарушения, ставшие причиной развития опухолей, происходят на уровне ДНК. Трансформация клеток в раковые вызывают структурные изменения в генах, кодирующих белки, которые отвечают за регуляцию роста, деление и гибель клеток.

Как правило, опухолевые клеткиимеют звездчатую или округлую форму, более крупные размеры. Также для раковых клеток характерна полиплоидия или анеуплоидия. В трансформированных клетках слабая способность к адгезии, поэтому клетки способны расти без прикрепления к поверхности.

Опухолевые клетки отличаются от нормальных клеток не только морфологическими особенностями, но и изменениями в метаболизме. Отличительными особенностями метаболизма опухолевых клеток является:

• повышение активности рибонуклеотидредуктазы и снижение катаболизма пиримидинов, а также увеличение синтеза ДНК и РНК;

• увеличение скорости гликолиза и значительное повышение секреции лактата (эффект Варбурга);

• изменение соотношения изоферментного спектра фосфофруктокиназы, не ингибирующейся АТР и цитратом, изофермента III гексокиназы, характеризующегося очень высоким сродством к глюкозе, и лактатдегидрогеназа, обладающая очень высокой активностью. В результате чего опухолевая клетка приобретает повышенное высокое сродство к глюкозе и может ассимилировать ее при крайне низких концентрациях в крови. Подобные сдвиги спектра изоферментов наблюдаются и в других видах обмена. Данные процессы обеспечивают раковым клеткам преимущество в борьбе за жизненно важные метаболиты с окружающими клетками;

• появление новых эмбриональных белков и антигенов, таких, как α-фетопротеин, карциноэмбриональный антиген и т.д.;

• изменение состава и структуры олигосахаридных цепей: гликопротеинов и гликосфинголипидов цитоплазматической мембраны, в результате чего изменяется ее заряд и проницаемость;

• секреция некоторых металлопротеаз, коллагеназ, обеспечивающих проникновение опухоли в близлежащие ткани и сосуды, факторы ангиогенеза, вызывающие развитие кровеносных сосудов, которые должны обеспечивать опухолевые клетки питательными веществами.

• увеличение скорости синтеза и секреции гормонов, а также некоторых факторов роста (например, секреция тканью рака легкого адренокортикотропного гормона, инсулина и глюкагона). Для опухолей становится возможным автономный рост;

• появление высокоактивного фермента теломераза, а также альтернативных путей удлинения теломер. У человека на концах линейных хромосом расположены десятки тысяч повторов гексадезоксинуклеотидов (теломеры), которые обеспечивают прикрепление хромосом к кариолемме, и предупреждают их деградацию и рекомбинации [2].

Исходя из вышесказанного можно сделать вывод о том, что особенности метаболизма, способность к автономному росту, а также существование эффективного механизма удлинения обеспечивают опухолевым клеткам преимущество в росте и размножении.

По мере своего развития в организме человека и прогрессирования, опухоль оказывает постоянное воздействие на обмен веществ и вызывает изменение гомеостаза, что может стать причиной гибели организма.

На ранних стадиях роста опухоли недостаточное обеспечение тканей кислородом. Анемизация становится причиной увеличения расхода глюкозы и активации фосфоролиза гликогена в печени, а также стимуляции глюконеогенеза, мобилизации ТАГ и синтез кетоновых тел. Повышенное содержание липидов в крови повышает вязкость крови и способствует развитию большего дефицита кислорода. Помимо дефицита кислорода в организме больного развивается и недостаток витаминов С и Е, которые являются антиоксидантами и снижают явления перекисного окисления липидов. Прогрессирование опухоли сопровождается нарастанием количества продуктов ПОЛ, что вызывает повреждение структуры мембран [2].

Помимо гипоксии и самоподкисления опухоли нарушается и функционирование эндокринной системы. Возникает резистентность к инсулину и реактивной гиперинсулинемии, гиперпродукции адренокортикотропного гормона, пролактина, тиреотропина и глюкокортикоидов.

Глюкокортикоиды, стимулирующие глюконеогенез из тканевых белков, оказывают негативное влияние на клетки иммунной системы, вызывая их разрушение по механизму апоптоза, что вызывает состояние стойкой иммуносупрессии. В период максимального роста опухоли в тимоцитах и Т-лимфоцитах селезенки ингибируется синтез ДНК на уровне синтеза предшественников – дезоксирибонуклеозидтрифосфатов. В центре неоплазмы часто возникают участки некроза, продукты которого всасываются в кровь и разносятся по организму, вызывая повышение температуры тела и другие проявления общей интоксикации.

Таким образом, изучение процессов канцерогенеза и изменений метаболизма, вызванных этими процессами является ключевым моментом не только для понимания происхождения опухолей, но и для разработки новых и эффективных методов лечения онкологических заболеваний.

Список литературы

Коган, А.Х. Патофизиология опухолей: (Введ. в общую теорию канцерогенеза): Учеб. пособие/ А. Х. Коган//Моск. мед. акад. им. И. М. Сеченова. - М.: ММА, 1991. - 55 с.

Худолей В.В. Канцерогены: характеристики, закономерности, механизмы действия/ В.В. Худолей// Исследования по генетике. – 1999. - №12. – С.67-85.

Обмен веществ в опухолевых тканях

Биохимические процессы в опухолях оказывают влияние на динамику физико-химических свойств опухолевых клеток. В пораженных тканях по сравнению с нормальными повышается количество воды. Из электролитов иногда отмечается увеличение уровня калия. Содержание кальция и магния снижено.

В опухолях повышается дисперсность коллоидов клеток из-за усиления в них процессов распада. При этом понижается и поверхностное натяжение. В связи с интенсивным гликолизом, накоплением органических кислот, недоокисленных продуктов обмена изменяется кислотно-щелочное равновесие и рН в ткани опухоли может уменьшаться. Осмотическое давление их увеличивается в результате накопления электролитов, а электропроводность - за счет гидратации, повышенного содержания ионов водорода и электролитов.

Клеточные мембраны в опухолях обладают более высокой проницаемостью. Причиной является увеличение в наружной мембране клеток количества электроотрицательных радикалов нейраминовой кислоты. Кроме того, наблюдается изменение антигенных свойств опухолей, отражающих перестройку обмена белков. Происходит преобразование состава их антигенов: возникает синтез эмбриоспецифических антигенов. В результате в опухолях появляются антигены, встречающиеся обычно в нормальных клетках во время эмбрионального развития,

Обмен веществ. Углеводный обмен. Весьма важным является изучение обмена углеводов и производства энергии в опухолях. В отличие от нормальной ткани в опухолевой ткани идет интенсивный гликолиз, а также увеличивается количество ферментов, выполняющих важную роль в процессах гликолиза (гексокиназы, фосфофруктокиназы, пируваткиназы). Установлено, что опухоль активно поглощает глюкозу из крови. Этот процесс в значительной степени связан с изменением трансфорилаз гексоз. Обнаружено, что значительно повышается активность гексокиназы, катализирующей фосфорилирование глюкозы, в то время как активность регулируемой глюкокиназы снижается.

В опухолевых клетках происходит аэробный гликолиз. В присутствии кислорода отмечают распад углеводов до пировиноградной кислоты. Последняя подвергается обратимой редукции восстановленным НАД до молочной кислоты (ослабление эффекта Пастера). Экспериментальные исследования показали (по данным Буша), что при внутривенном введении пирувата-С u более 50% изотопа в опухолях приходится на молочную кислоту. В нормальных же тканях в присутствии кислорода восстановление пировиноградной кислоты и превращение ее в молочную кислоту тормозятся.

Для опухолевых тканей глюкоза является важным энергетическим материалом. Образующиеся при анаэробном расщеплении глюкозы метаболиты (пировиноградная кислота и др.) обеспечивают биосинтез некоторых заменимых аминокислот, синтез нуклеиновых кислот и деление клеток. Значительное накопление в опухолевой ткани продуктов гликолиза (молочной кислоты) может вызвать сдвиг рН в ткани в сторону ацидоза.

Белковый обмен в опухолевых тканях значительно изменен. Наблюдается нарушение соотношения между процессами биосинтеза и распада белка. Важным условием сохранения высокого уровня деления клеток, свойственного злокачественным опухолям, является быстрое и непрерывное образование значительных количеств белка. При этом биосинтез обеспечивается энергией, образующейся при интенсивном аэробном и анаэробном гликолизе. Пластическим материалом для образования опухолевых белков могут служить аминокислоты окружающей среды, активно поглощаемые опухолью. Кроме того, в опухолях на процессы биосинтеза высокомолекулярных соединений могут влиять вещества неполного гидролиза нуклеиновых кислот белков. Установлено, что в опухолях процессы биосинтеза совершаются даже при малых количествах пластических материалов, кофакторов и кислорода. При этом резко снижаются активность ряда ферментных систем (например, аденазы, дезоксирибонуклеазы), распад белков, нуклеиновых кислот и их предшественников.

Обмен аминокислот. В опухолевой ткани активность ферментных систем, обусловливающих распад аминокислот, значительно снижается. В динамике этого процесса между активностью катаболических ферментов обмена аминокислот и интенсивностью роста проявляется обратная зависимость. Наблюдается также снижение процессов дезаминирования и переаминирования аминокислот. В некоторых случаях меняется количество ферментов, участвующих в обмене аминокислот (например, отсутствие в гепатоме триптофаноксидазы). В результате этого может нарушиться и синтез некоторых незаменимых аминокислот. Обнаружено, что в большинстве случаев опухолевые ткани способны усиленно поглощать аминокислоты, необходимые для синтеза белков опухоли.

Нуклеиновый обмен. В ядре опухолевой клетки, освобожденном от липидов, 57-64% сухого вещества составляет дезоксинуклеопротеидный комплекс. В него входят нуклеиновые кислоты (около 40% сухой массы), основные белки ядра - гистоны (около 40%), кислые и нерастворимые в кислоте белки (в составе ядра около 26% сухой массы), прочие белки -4%. Синтез нуклеотидов (использование энергии АТФ) могут катализировать высокоактивные ки-назы из свободных пуриновых или пиримидиновых оснований, рибозы (дезоксирибозы). В известной мере канцерогенез зависит от взаимоотношения гистонов и кислых белков ядер. В гистонах опухолей интенсивный синтез кислых белков активирует также биосинтез ДНК. Активность анаболических ферментов (нуклеотид фосфорилазы, нуклеотид пирофосфорилазы, полимеразы и др.), нуклеинового обмена в опухолях значительно увеличена. В то же время активность катаболических ферментов (дезоксирибонуклеазы, аденазы, гуаназы) снижена. В опухолях измененные гистоны теряют свою блокирующую функцию в отношении ДНК. В результате активируется биосинтез ДНК в клетках.

Обмен жиров и липидов в опухолях повышен. В опухолевой ткани увеличивается -количество холестерина. В зависимости от характера опухоли содержание в них жира значительно варьирует. В составе жира преобладают ненасыщенные жирные кислоты.

Автономность - это самостоятельный, независимый от организма рост опухоли. Несмотря на то что опухоль кровоснабжается из общего круга кровообращения, иннервируется ЦНС, подвержена гормональным влияниям, наблюдается ее независимость от многих факторов, оказывающих в норме регулирующее воздействие на процессы роста.

Кровоснабжение опухоли осуществляется из кровеносного русла организма посредством предсуществующих в окружающей ткани сосудов. Кроме того, под воздействием продуцируемого опухолями вещества белковой природы - ангиогенина - происходит новообразование капиллярной сети стромы опухоли. Сосуды опухоли также характеризуются атипизмом. Наиболее часто они представлены сосудами синусоидного типа с тонкими стенками и широким просветом; стенка опухолевых сосудов зачастую представлена одним слоем эндотелиальных клеток, располагающихся непосредственно на ткани новообразования, либо составлена клетками самой опухоли (незамкнутая система кровообращения в опухоли). Отмечается также выраженная неравномерность распределения сосудов в опухолевой ткани.

Отмеченные особенности кровоснабжения опухолей предрасполагают к трофическим нарушениям и развитию в ткани новообразований вторичных изменений в виде кровоизлияний, венозного застоя, отека, тромбоза сосудов, некрозов, различных видов дистрофий, воспаления.

Гормональная зависимость новообразований: многие новообразования, которые не вызваны гормонами, тем не менее имеют гормональную зависимость роста. Клетки таких новообразований, как предполагается, имеют рецепторы на мембранах для связывания гормонов; когда действие гормона ограничивается, рост часто замедляется, но не останавливается. Эти свойства используются для лечения некоторых опухолей.

Раковые клетки "бессмертны", они способны делиться бесконечно, сколько угодно раз (нормальные клетки максимально совершают лишь 30 делений - порог Хайфлика). Опухолевый рост прекращается лишь в результате гибели организма - носителя опухоли.

Нарушение роста клеток - один из главных признаков опухоли; он используется для определения доброкачественности или злокачественности новообразований.

Чрезмерная пролиферация клеток: неопластические клетки могут делиться более быстро, чем нормальные клетки.

Скорость роста и злокачественность - скорость пролиферации неопластических клеток значительно варьируется. Некоторые новообразования растут настолько медленно, что рост их измеряется в годах; другие распространяются настолько быстро, что увеличение размера может наблюдаться в течение нескольких дней. Очевидно, что степень злокачественности новообразования зависит от скорости роста: чем быстрее опухоль растет, тем она злокачественнее.

Оценка скорости роста - клинически скорость роста новообразования может измеряться временем, которое необходимо для увеличения размеров опухоли в два раза. Это время изменяется от нескольких дней при лимфоме Беркитта до многих месяцев для большинства злокачественных эпителиальных новообразований и до многих лет для некоторых доброкачественных новообразований. Грубым гистологическим признаком скорости роста является митотический индекс, который обычно определяется как число митотических фигур на 1000 опухолевых клеток в наиболее активной области новообразования. Как правило, чем выше митотический индекс, тем больше скорость роста новообразования. Однако есть много исключений из этого правила. Более точные методы основаны на определении связанных с клеточным циклом антигенов типа циклинов и ЯАПК (ядерный антиген пролиферирующей клетки).

Под прогрессией опухоли понимают стойкое необратимое качественное изменение одного или нескольких свойств опухоли. Согласно теории прогрессии опухолей отдельные свойства злокачественных опухолей могут значительно варьироваться, появляться независимо друг от друга и комбинироваться, что составляет основу независимой прогрессии различных признаков опухоли. В соответствии с теорией прогрессии доброкачественные опухоли представляют собой одну из стадий прогрессии, не всегда реализующуюся в виде злокачественной опухоли. Поэтому доброкачественные новообразования разделяют на опухоли с высоким и минимальным риском малигнизации. Независимость прогрессии отдельных свойств опухоли определяет непредсказуемость ее поведения. Примерами прогрессии опухолей служат переход доброкачественной опухоли в злокачественную (малигнизация), превращение опухоли из гормонально-неактивной в гормонально-активную, развитие метастазов и т. п.

Атипизм обмена веществ (метаболический, биохимический) клеток новообразования заключается в существенном изменении всех видов обмена: нуклеиновых кислот, белков, углеводов, липидов, ионов, жидкости, витаминов. В связи с этим закономерно изменяются и физико‑химические параметры опухолевых клеток и новообразования в целом.

•Атипизм обмена нуклеиновых кислот

В опухоли повышен синтез ДНК и РНК.

Причиной этого является экспрессия онкогенов, а также, по‑видимому, и некоторых других генов опухолевой клетки. Экспрессии генов в клетках бластомы существенно облегчена благодаря: – уменьшению содержания в них гистонов и других ядерных белков-супрессоров синтеза ДНК и – увеличению кинетической активности ДНК- и РНК-полимераз, а также других ферментов метаболизма нуклеиновых кислот. Повышенная экспрессия генов опухолевых клеток обеспечивает интенсификацию синтеза в них белков: как структурных, так и ферментов. Это способствует реализации других проявлений опухолевого атипизма (роста, структуры, функции).

•Атипизм белкового обмена

Нарушения метаболизма белка в новообразованиях, с одной стороны, обеспечивают реализацию большинства других проявлений их атипизма,лежащих в основе прогрессирующего опухолевого роста, а с другой, способствуют активации механизмов антибластомной защиты организма, обусловленной появлением у клеток опухоли Аг, не свойственных нормальным аутологичным клеткам.

•Атипизм обмена углеводов

Метаболизм углеводов в опухолях характеризуется рядом особенностей:

– уменьшением относительной доли тканевого дыхания при ресинтезеАТФ. Если в норме тканевое дыхание обеспечивает этот процесс на 80–85%, то в опухолях – лишь на 10–50%;

–интенсификацией процесса прямого окисления углеводов в пентозофосфатном цикле.

Причинами атипизма углеводного обмена в опухолях являются:– увеличение содержания и/или активности ферментов гликолиза в цитозоле и – повышение эффективности механизмов транспорта глюкозы в них.

Атипизм углеводного обмена способствует:– обеспечению энергией значительно интенсифицированных в новообразовании пластических процессов; – существенному повышению устойчивости клеток новообразования к гипоксии и гипогликемии, а следовательно – увеличению их выживаемости; –– активации реакций пентозофосфатного цикла и синтеза пентоз, необходимых для построения нуклеиновых кислот.

•Атипизм обмена липидов

Атипизм метаболизма липидов характеризуется рядом особенностей:

– активацией синтеза липидных структур клеток;

– интенсификацией процессов липопероксидации.

Причины этих отклонений: – повышение в опухолевых клетках активности и/или содержания ферментов метаболизма липидов; – подавление и/или истощение содержания в опухолях факторов антиоксидантной защиты.

Измененный липидный обмен в новообразованиях связан с интенсификациейэнергетического и пластического обеспечения усиленных анаболических процессов, реакций синтеза структур активно делящихся бластомных клеток. Небезынтересно, что указанные отклонения в опухолях нередко сочетаются с торможением развития атеросклеротических изменений в стенках сосудов у онкологических больных.

•Атипизм обмена ионов и воды

В новообразованиях наблюдается избыточное (в сравнении с нормальными аутологическими тканями) накопление ряда ионов и воды, а также изменение соотношения отдельных ионов как в цитозоле бластомных клеток, так и в межклеточной жидкости. Например, в ткани ряда опухолей увеличивается [K + ] и [Cu 2+ ]. Наряду с этим отмечается уменьшение уровня кальция, а в некоторых бластомах – [Na + ], магния, цинка и других.

Причинами дисбаланса ионов и жидкости в новообразованиях являются: – дефекты структуры клеточных мембран; – изменение активности и содержания ферментов транспорта ионов (например, снижение активности Na + ,K + ‑АТФазы, Ca 2+ ‑АТФазы и др.); –повышение осмотического давления в опухолевых клетках; – разрушение клеток.

Отклонения характера обмена ионов и воды в новообразованиях способствует реализации других видов атипизма: роста, функции и структуры. Это, в свою очередь, повышает приспособляемость опухоли.

•Атипизм обмена витаминов

Особенности обмена витаминов в опухолевой ткани характеризуются тем, что:

– многие витамины интенсивно захватываются клетками бластомы. Полагают, что витамины в опухоли используются в качестве предшественников различных коферментов (как и в нормальных клетках), а также – субстратов обмена веществ и пластических процессов, обеспечивающих интенсивный рост и деление бластомных клеток;

•Общие признаки обменного атипизма

Помимо указанных выше особенностей отдельных направлений метаболизма, для новообразований в целом характерны некоторые общие проявления атипизма обмена веществ (рис.18–5). К наиболее значимым среди них относят:

– преобладание в новообразовании анаболических реакций над катаболическими;

– утрата метаболической специализации клеток новообразования по сравнению с нормальными – дифференцированными. Это связано с прекращением (или нарушением) синтеза в опухолевых клетках ряда важных для нормального метаболизма ферментов (например, глицерофосфатдегидрогеназы, что ведёт к доминированию гликолитического ресинтеза АТФ);

– снижение эффективности местной регуляции обмена веществ на основе механизма обратной связи.

– переход опухолевых клеток на более простые механизмы регуляции: аутокринный (внутриклеточное управление метаболическими реакциями с помощью веществ, образуемых самой клеткой) и паракринный (управление с помощью веществ – цитокинов, образуемых соседними клетками).

В процессе онкогенеза и прогрессии клетки теряют способность к дифференцировке, как бы возвращаясь в эмбриональное состояние. Это явление получило название анаплазии. Признаки анаплазии имеются в биохимических процессах опухолевых клеток (биохимическая анаплазия), в их физико-химическом состоянии (физико-химическая анаплазия), строении и функции (морфологическая и функциональная анаплазия). Происходит также метаплазия — преобразование в новые клеточные формы.

Биохимические особенности опухолевой ткани. В основе биохимических особенностей опухолевой ткани лежат изменения генетической регуляции клетки. В результате репрессии одних генов прекращается синтез связанных с ними ферментов, структурных белков и т. п.; дерепрессия других генов приводит к тому, что в клетке появляются новые типы белков, изоферментов. Как правило, репрессируется выработка ферментов и белков, позволяющих клетке выполнять специализированную функцию, и активируются посредством дерепрессии те ферменты, которые обеспечивают клеточное деление.

Онкогенные факторы потенциально способны обусловливать не только нарушение регуляции клеточного деления, но и функций других структурных и регуляторных генов. Поэтому в опухолевой клетке наблюдается внезапная дерепрессия синтеза веществ, например гормонов, которые в норме не образуются в этой ткани. Так, в первичной карциноме легких может быть выявлен синтез кортикотропина или гонадотропина, в опухолях почек — тироксина. По той же причине в опухолях может исчезать выработка какого-либо фермента или осуществляться образование нового. Однако характерно и сходство разных опухолей по комплексу ферментов, входящих в их состав, причем этот комплекс тем меньше, чем больше дедифференциация клеток.

Важнейшей биохимической особенностью опухолевой клетки является активация синтеза нуклеиновых кислот. В опухолевых клетках по сравнению с нормальными изменяется набор ДНК-полимераз. Среди трех видов ДНК-полимераз в опухолях уменьшается количество ДНК-полимеразы 3, использующей в качестве матрицы нативную ДНК, и увеличивается количество ДНК-полимеразы 2, способной строить ДНК не только по нативной, но и по денатурированной матрице.

В опухолевых клетках качественно и количественно изменяется синтез белков. К белкам, синтез которых в опухолевых клетках резко активируется, относятся протеины митотического аппарата, в том числе крупномолекулярный белок веретена. В норме содержание белков митотического аппарата составляет около 11 % их количества в клетке, а в опухоли их количество увеличивается до 30 %.

Изменяется и обмен белков — снижается способность опухолевых клеток к переаминированию и дезаминированию аминокислот, иногда не образуются некоторые ферменты, принимающие участие в обмене аминокислот. В большинстве опухолей активируются захват аминокислот из крови и синтез белков. Катаболизм белка снижается настолько, что даже в голодающем организме белок опухоли не принимает участия в общем обмене. Кроме того, с помощью радиологического метода было доказано: если ткани голодающего организма теряют аминокислоты, опухоль “присваивает” их себе. Все это позволило охарактеризовать опухоль как “ловушку для азота”. Таким же образом опухоли захватывают и “присваивают” витамины и микроэлементы.

Особое место в биохимии опухолей занимают обмен углеводов и выработка энергии. В опухолях нередко значительно увеличивается скорость гликолиза. Интенсивный гликолиз не является специфической особенностью опухолей. Однако при сравнении активности ферментов гликолиза в опухоли и первичной ткани обнаруживается повышение активности основных ферментов гликолиза: гексокиназы, фосфофруктокиназы и пируваткиназы. В большинстве нормальных тканей наблюдается торможение преобразования пирувата в молочную кислоту при наличии кислорода и снижении интенсивности гликолиза, что называется эффектом Пастера. В опухолях же происходит аэробный гликолиз, т. е. распад углеводов до пирувата и преобразование его в молочную кислоту при наличии кислорода — отрицательный эффект Пастера.

Опухоль интенсивно захватывает глюкозу из крови. Даже при повышении концентрации глюкозы в крови до 16,7 ммоль/л (300 мг%) кровь, оттекающая от опухоли, не содержит глюкозу. Эту способность опухоли связывают со снижением активности регулированной глюкокиназы и резкой активацией гексокиназы, которая менее чувствительна к гормональной регуляции.

Энергии, получаемой опухолевыми клетками в процессе гликолиза, достаточно для обеспечения синтеза нуклеиновых кислот и клеточного деления.

В опухолях также изменяется окисление (тканевое дыхание). В целом характерна тенденция к замедлению дыхания пропорционально степени дедифференцировки клеток. При этом наблюдается эффект Кребтри: угнетение окисления при нагрузке глюкозой, что может быть результатом “борьбы” гликолитической системы ферментов опухоли с ее окислительными ферментами за неорганический фосфат, другие субстраты и коферменты.

Физико-химические особенности опухолевой ткани. Изменение физико-химических свойств опухолевых клеток является преимущественно результатом биохимической перестройки опухолевой ткани. Интенсивный гликолиз приводит к накоплению молочной кислоты. При нагрузке углеводами pH опухолевой ткани может снизиться до 6,4. В опухоли повышено содержание воды, а иногда — и некоторых электролитов, в частности солей калия. Уровень кальция и магния снижен, соотношение К+/Са2+ повышено. За счет гидратации и увеличения содержания ионов водорода, а также некоторых электролитов электропроводность опухолевой ткани повышена. При этом снижена вязкость коллоидов. Наблюдается увеличение отрицательного заряда опухолевых клеток, величина которого приближается к величине заряда лимфоцитов. Было высказано предположение, что из-за сходства зарядов лимфоциты в меньшей степени способны контролировать опухолевую ткань, чем нормальную, поэтому не атакуют опухолевые мутанты. Повышение отрицательного заряда опухолевых клеток происходит за счет увеличения количества электроотрицательных радикалов нейраминовой кислоты в наружной мембране клеток.

Степень физико-химической анаплазии соответствует степени дедифференциации и скорости роста.

Антигенные особенности опухоли. По своему антигенному составу опухолевая ткань отличается от нормальной ткани, из которой она происходит. Так, в опухолях могут быть выявлены антигены, свойственные эмбриональным тканям (опухолево-эмбриональные антигены). Г.И. Абелев показал это на примере гепатомы, в которой он обнаружил белок α-фетопротеин. При наличии этого белка в крови можно диагностировать опухоль печени до развития клинических ее признаков. В опухолях вирусного происхождения появляются индуцированные вирусами антигены, специфические для этого вируса и одинаковые в различных опухолях и у разных индивидов.

Случайные антигены возникают в индуцированных опухолях в результате мутаций. Если под влиянием одного канцерогена в организме образуется несколько первичных опухолей, то они могут вырабатывать различные случайные антигены так же, как и различные комплексы ферментов.

Появление в организме опухолевых клеток не обязательно вызывает развитие опухолевого процесса. Клоны опухолевых клеток попадают под контроль иммунокомпетентной ткани, и вследствие иммунных реакций клон с какими-либо антигенными отличиями устраняется.

Рост опухолевой ткани наблюдается в том случае, если опухолевые клетки способны избегать иммунологического контроля.

Механизмы, позволяющие избегать иммунологического контроля:

• прогрессия опухоли сопровождается потерей части антигенов, присущих нормальной клетке, — так называемым антигенным упрощением, что может способствовать выживанию опухолевых клеток и достигать такой степени, когда полностью теряются тканеспецифические и индивидуальные антигены. Остаются лишь видоспецифические антигены, к которым у каждого организма определенного вида существует толерантность;

• появление в опухолевой ткани фетальных антигенов не обусловливает иммунную реакцию вследствие того, что к этим антигенам существует иммунологическая толерантность;

• маскировка антигенов опухолей. Так, клетки хорионэпителиомы имеют нейтральную полисахаридную капсулу;

• в некоторых опухолях выявляются антигенные детерминанты, которые предупредительно стимулируют Т-супрессорную функцию, что приводит к торможению иммунной реакции против опухоли;

• канцерогенные факторы могут вызывать иммунодепрессию;

• создание перегрузки иммунной системы и угнетение иммунного ответа опухолевой тканью после достижения определенной массы.

Однако, несмотря на все механизмы избегания опухолью иммунологического контроля, трансформированные клетки разрушаются в организме и клиническое проявление опухоли отмечается значительно реже, чем трансформация клеток.

Механизмы иммунной защиты организма от опухоли. Для борьбы с опухолью в организме есть механизмы, которые подразделяются на адаптивные и неадаптивные.

Адаптивные механизмы — классические иммунные реакции, осуществляемые T- и В-лимфоцитами против опухолевых клеток, если на этих клетках есть опухолевые антигены.

Появление новых антигенов опухоли может быть обусловлено несколькими факторами:

• мутацией под влиянием мутагенов;

• индукцией опухоли вирусами (вирусные антигены);

• дерепрессией генов, что приводит к появлению в опухолевых клетках необычного для исходной ткани фермента, гормона или зачаточного антигена;

• изменением антигенов ГКГС в результате мутации или нарушения регуляции генов.

В иммунном ответе могут принимать участие лимфоциты, как ограниченные антигенами ГКГС, так и не ограниченные, причем результаты зависят от количества и качества экспрессированных антигенов ГКГС. Если в процессе онкогенеза в опухолевых клетках изменяются антигены гистосовместимости ГКГС I класса (HLA-A, HLA-B, HLA-C), такие клетки будут распознаны и уничтожены Т-киллерами без предварительной иммунной реакции. То же будет происходить при изменении антигенов гистосовместимости ГКГС II класса. Однако в этом случае антигены, не относящиеся к ГКГС, не будут распознаны на опухолевых клетках, поскольку Т-хелперы имеют антигенное ограничение и распознают антигены только на клетках, содержащих одинаковые с Т-хелперами антигены гистосовместимости ГКГС II класса. Если антигены II класса на опухолевых клетках и иммуноцитах одинаковы и отсутствуют дополнительные антигенные признаки, блокируется возможность иммунной атаки и включение механизмов адаптивного иммунитета. Антигены гистосовместимости ГКГС III класса (компоненты комплемента) необходимы для активации цитолиза клеток.

К неадаптивным механизмам (осуществляемым без участия Т-лимфоцитов и антител) защиты против опухолей относятся:

• ФНО лимфоцитов, который разрушает клетки и сосуды опухолей и действие которого усиливается γ-ИФ;

• лимфоидный токсин (ЛT) лимфоцитов;

• цитотоксический фактор натуральных киллеров (ЦФНК);

• лизосомальные ферменты лейкоцитов.

Кроме того, неадаптивные механизмы вовлекаются в адаптивные посредством Fc-фрагментов иммуноглобулинов и активации комплемента.

Функциональные особенности опухолевой ткани. Функциональная анаплазия проявляется потерей функций, выполняемых клетками до трансформации. Например, в гепатоме прекращается синтез желчных пигментов; значительно дедифференцированные быстрорастущие опухоли теряют первичные специфические функции. Частично дифференцированные опухоли, которые сохранили способность осуществлять некоторые специфические для первичной ткани процессы, теряют контроль над ними. Так, в опухоли мозгового вещества надпочечников (феохромоцитома) наблюдается неконтролируемый синтез адреналина, в опухолях половых органов может частично сохраниться чувствительность к гормональной регуляции. Наряду с дедифференцировкой и снижением эффективности контроля в опухолевых клетках может происходить необычный для первичной ткани процесс — например, синтез гликозаминогликанов или гормонов, в частности глюкокортикоидов, опухолью легких.

Злокачественность опухоли. Способность опухолевых клеток к безграничному неконтролируемому размножению еще не означает неизбежность гибели организма в случае роста опухоли, поскольку хирургическое удаление опухолевого узла обеспечивает полное излечение. Однако этому может препятствовать злокачественность опухоли, для которой характерны инфильтративный (инвазивный) рост и способность метастазировать; они обусловлены нарушением межклеточных взаимосвязей в опухолевой ткани.

Злокачественным опухолям также присущи более выраженный, чем в доброкачественных, тканевой атипизм, который проявляется нарушением нормального соотношения тканевых структур. Только у злокачественных опухолей наблюдается клеточный атипизм, характеризующийся клеточным и ядерным полиморфизмом с увеличением ядерно-цитоплазматического соотношения и усиленной базофилией ядра и цитоплазмы, которые возникают в результате значительного увеличения количества ДНК и РНК. Кроме того, злокачественные опухоли способны вызывать общее глубокое истощение организма — кахексию.

Метастазирование состоит из следующих этапов: отрыв опухолевой клетки от соседних клеток; движение в ткани, расплавление при этом компонентов соединительной ткани и сосудистой стенки; перенос с кровью или лимфой скоплений опухолевых клеток; прикрепление к сосудистой стенке в новом месте; индукция роста соединительной ткани и сосудов в новообразованную опухолевую ткань. Среди механизмов и факторов, обусловливающих метастазирование на различных его этапах, можно выделить основные:

• прекращение межклеточных контактов, изменение рецепторов мембраны и обретение подвижности, что в значительной мере связано с изменениями белков цитоскелета, в частности с их фосфорилированием протеинкиназами, к которым относится большинство продуктов жизнедеятельности онкогенов и факторов роста. Также измененяется регуляция генов, кодирующих белки цитоскелета и рецепторы мембран;

• синтез в трансформируемых клетках активатора профибринолизина — фермента, который интенсивно разрушает компоненты основного вещества соединительной ткани и сосудистой стенки, а также активирует ферменты других биологически активных систем, в частности профибринолизин. В опухолевых клетках продуцируются коллагеназы, разрушающие коллаген различных типов, в том числе IV типа, из которого состоит базальная мембрана сосудов. Опухолевые клетки, не имеющие профибринолизина, вырабатывают фактор, привлекающий моноциты, ферменты которых разрежают матрикс и способствуют метастазированию опухолевых клеток. Аналогичным образом опухолевые клетки привлекают тучные клетки, ферменты которых, в частности сериновая протеиназа и металл-протеиназа, также способствуют расщеплению матрикса, а гепарин усиливает действие ангиогенина и врастание сосудов в опухолевую ткань;

• наличие катепсинов — как встроенных в мембрану опухолевых клеток, так и в свободном состоянии расположенных в межклеточной жидкости опухолевой ткани;

• наличие в опухолевых клетках факторов, активирующих в соединительнотканных клетках синтез коллагена, гликопротеидов и других компонентов основного вещества и размножение этих клеток, врастание в опухолевый узел;

• выделение опухолевыми клетками ангиогенина и других факторов роста сосудов, что обеспечивает кровоснабжение опухолевой ткани;

• наличие в мембранах опухолевых клеток, в отличие от нормальных, открытых радикалов нейраминовой кислоты, гликопротеидов, α-D-глюкопиранозида и N-ацетил-D-галактозамина. Белок конканавалин А, а также лектины благодаря наличию открытых радикалов агглютинируют опухолевые клетки.