Олапариб при раке молочной железы

12 января 2018 г. Управление по контролю над качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило в обычном режиме ингибитор PARP олапариб (Линпарза) в лечении больных HER2-негативным метастатическим BRCA-ассоциированным раком молочной железы (РМЖ), получавших ранее химиотерапию в неоадъювантном, адъювантном режимах или по поводу метастатического процесса.

Олапариб является первым препаратом, одобренным FDA в лечении данной группы пациенток. Больные гормонозависимым РМЖ на первом этапе должны получить гормонотерапию или ее проведение должно быть им не показано. Терапия олапарибом возможна после получения результатов специального диагностического теста, одобренного FDA (BRACAnalysis CDx).

Принятое FDA решение основано на данных открытого многоцентрового исследования OlympiAD, в котором участвовали 302 больных HER2-негативным метастатическим BRCA-ассоциированным РМЖ. Участницы были рандомизированы в соотношении 2:1 на 2 группы, одна из которых находилась на терапии олапарибом (300 мг × 2 р/д), а вторая получала режимы стандартной химиотерапии, выбранной на усмотрение исследователя (капецитабин или винорельбин или эрибулин). При рандомизации учитывалось проведение химиотерапии по поводу метастатического процесса, гормональный статус опухоли (гормонопозитивный или тройной негативный рак), а также предшествующая терапия на основе препаратов платины. Основным критерием эффективности был показатель выживаемости без прогрессирования (ВБП), оцененный независимым комитетом.

В соответствии с полученными результатами медиана ВБП составила 7,0 мес. в группе олапариба и 4,2 мес. в группе химиотерапии (ОР=0,58; 95% ДИ 0,43-0,80; p=0,0009). Среди нежелательных явлений, зарегистрированных не менее чем у 20% больных, получавших олапариб в рамках клинических исследований, были анемия, тошнота, утомляемость (включая астению), рвота, нейтропения, лейкопения, назофарингит/инфекции верхних дыхательных путей, диарея, артралгия/миалгия, нарушение вкуса, головная боль, диспепсия, снижение аппетита, запор и стоматит.

Рекомендуемая доза олапариба составляет 300 мг (2 таблетки по 150 мг), принимаемая два раза в день независимо от приема пищи.

8 ян­ва­ря 2018 го­да фар­ма­цев­ти­че­ская ком­па­ния Merck и Ев­ро­пей­ская ор­га­ни­за­ция по изу­че­нию и ле­че­нию ра­ка (EORTC) объ­яви­ли о том, что кли­ни­че­ское ис­сле­до­ва­ние III фа­зы EORTC1325/KEYNOTE-054 до­стиг­ло сво­ей пер­вич­ной ко­неч­ной точ­ки.

Ком­па­ния AstraZeneca анон­си­ро­ва­ла пред­ва­ри­тель­ные ре­зуль­та­ты III фа­зы кли­ни­че­ско­го ис­сле­до­ва­ния OLYMPIAD (NCT02000622), в ко­то­ром изу­ча­лась эф­фек­тив­ность и без­опас­ность ис­поль­зо­ва­ния про­ти­во­опу­холе­во­го пре­па­ра­та ола­па­риб (olaparib) в мо­но­те­ра­пии по срав­не­нию со стан­дар­том…

В III фа­зе кли­ни­че­ско­го ис­сле­до­ва­ния MONARCH 2 оце­ни­ва­ли эф­фек­тив­ность ком­би­на­ции абе­ма­цик­ли­ба (LY2835219), ин­ги­би­то­ра цик­лин­за­ви­си­мых ки­наз CDK 4/6 в со­че­та­нии с фул­ве­стран­том у жен­щин с гор­мон-ре­цеп­тор по­ло­жи­тель­ным (HR +), HER2- рас­про­стра­нён­ным ра­ком мо­лоч­ной же­ле­зы, у…

FDA одоб­ри­ло при­ме­не­ние пре­па­ра­та ри­бо­цик­либ (Kisqali®) ком­па­нии Novartis для ле­че­ния па­ци­ен­тов с гор­мон-ре­цеп­тор (HR)-по­ло­жи­тель­ным HER2-от­ри­ца­тель­ным рас­про­стра­нён­ным ра­ком мо­лоч­ной же­ле­зы (РМЖ) в со­че­та­нии с ле­тро­зо­лом в пер­вой ли­нии.

Русское название

Латинское название вещества Олапариб

Химическое название

Брутто-формула

Фармакологическая группа вещества Олапариб

• Другие противоопухолевые средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Код CAS

Фармакология

Фармакодинамика

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Олапариб является сильным ингибитором ферментов поли(АДФ-рибоза)полимераз (PARP) — PARP-1, PARP-2 и PARP-3. Было показано, что олапариб в монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими средствами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухоли in vivo .

Ферменты PARP требуются для эффективной репарации однонитевых разрывов ДНК . Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина PARP самостоятельно видоизменились и отделились от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва. Когда олапариб связывается с активным участком фермента PARP, связанного с ДНК , он предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК , тем самым блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения комплекса PARP-ДНК и возникновению двунитевых разрывов ДНК . В нормальных клетках репарация путем гомологичной рекомбинации, для которой требуются функциональные гены BRCA1 и BRCA2, эффективна при репарации этих двунитевых разрывов ДНК . При отсутствии функциональных генов BRCA1 или BRCA2 двунитевые разрывы ДНК не могут подвергнуться репарации путем гомологичной рекомбинации. Вместо этого, репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с риском большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, т.к. они подвергаются большему количеству повреждений ДНК по сравнению с нормальными клетками.

На in vivo моделях с дефицитом BRCA олапариб, применяемый после терапии препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом платины.

Определение мутации гена BRCA

Олапариб может быть назначен пациентам, если они имеют подтвержденную или предположительно повреждающую герминальную (наследственную) мутацию гена BRCA (мутация, которая нарушает нормальное функционирование гена в клетках и тканях всего организма) или соматическую мутацию в опухолевых клетках (определяется соответствующим валидированным тестом).

Фармакокинетика

Фармакокинетика олапариба в дозе 400 мг 2 раза в сутки характеризуется кажущимся плазменным клиренсом примерно 8,6 л/ч, кажущимся V_d примерно 167 л и T_1/2 11,9 ч.

Абсорбция. После приема внутрь олапариба абсорбция проходит быстро, С_mах обычно достигается через 1–3 ч после приема. При многократном применении равновесные экспозиции достигаются примерно через 3–4 сут , заметной кумуляции не наблюдается. Одновременный прием с пищей замедляет скорость всасывания ( T_max увеличивается на 2 ч) и немного увеличивает абсорбцию олапариба (AUC увеличивается примерно на 20%). Поэтому рекомендуется принимать олапариб как минимум через 1 ч после еды и воздерживаться от приема пищи в течение последующих 2 ч.

Распределение. В условиях in vitro связывание олапариба с белками плазмы составляет примерно 82% при плазменных концентрациях, достигаемых при приеме олапариба по 400 мг 2 раза в сутки.

Метаболизм. In vitro изофермент цитохрома Р450 CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме олапариба. После приема внутрь 14 С-олапариба пациентками основная часть радиоактивности в плазме крови была обусловлена неизмененным олапарибом (70%), который являлся основным компонентом, обнаруженном в моче и кале (15 и 6% от дозы соответственно). Метаболизм олапариба протекает интенсивно, в основном путем окисления с образованием ряда компонентов, которые в дальнейшем подвергаются глюкуронидной или сульфатной конъюгации. До 20, 37 и 20 метаболитов выявлялось в плазме, моче и кале соответственно, большинство из них составляли менее 1% от принятой дозы. Гидроксициклопропиловое соединение с открытым кольцом и два моноокисленных метаболита (каждый порядка 10%) являлись основными циркулирующими в крови метаболитами, при этом один из моноокисленных метаболитов также был основным метаболитом, обнаруживаемым в моче и кале (6 и 5% радиоактивности соответственно).

In vitro олапариб не ингибировал или вызывал минимальное ингибирование изоферментов цитохрома CYP1A2 , CYP2А 6, CYP2В 6, CYP2С 8, CYP2С 9, CYP2С 19, CYP2D6 или CYP2Е 1, и не предполагается, что он будет являться клинически значимым, зависимым от времени ингибитором любого из изоферментов цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro также показали, что олапариб не является субстратом ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, BCRP или MRP2 и не является ингибитором ОАТР1В3, ОАТ1 или MRP2.

Выведение. После однократного приема 14 С-олапариба примерно 86% общей радиоактивности выводилось в течение 7 дней, примерно 44% почками и 42% через кишечник, в основном в виде метаболитов.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Влияние нарушения функции почек на экспозицию олапариба не изучалось. Олапариб можно назначать пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести ( Cl креатинина >50 мл/мин). Данные о применении олапариба у пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести ( Cl креатинина Cl креатинина 1,5×ВГН) противопоказано.

Пожилой возраст. Данные о применении олапариба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены. Популяционный анализ имеющихся данных не обнаружил связи между плазменными концентрациями олапариба и возрастом пациентов.

Масса тела. Отсутствуют данные у пациентов с ожирением (ИМТ >30 кг/м 2 ) или дефицитом массы тела (ИМТ 2 ). Популяционный анализ имеющихся данных не подтверждает влияние массы тела пациента на плазменные концентрации олапариба.

Расовая принадлежность. Данных для оценки потенциального влияния расовой принадлежности на параметры фармакокинетики олапариба недостаточно, т.к. опыт его клинического применения основывается главным образом на пациентах европеоидной расы (94% пациентов, включенных в популяционный анализ, были европеоидной расы). При анализе имеющихся ограниченных данных не отмечено явных различий параметров фармакокинетики олапариба у японских пациентов и пациентов европеоидной расы.

Дети. Исследования фармакокинетики олапариба у детей не проводились.

Применение вещества Олапариб

Серозный эпителиальный рак яичников, маточных труб или первичный перитонеальный рак высокой степени злокачественности с наличием герминальной (наследственной) и/или соматической (возникшей в клетках опухоли) мутации гена BRCA у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащий режим химиотерапии (поддерживающая монотерапия при платиночувствительном рецидиве).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к олапарибу; нарушение функции почек средней и тяжелой степени; нарушение функции печени (повышение концентрации билирубина в сыворотке >1,5×ВГН); беременность и период грудного вскармливания (во время терапии и в течение 1 мес после последнего приема олапариба); возраст до 18 лет (данные отсутствуют).

Ограничения к применению

Совместный прием с сильными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A и ингибиторами P-gp .

Применение при беременности и кормлении грудью

В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая серьезные тератогенные эффекты и влияние на эмбриофетальную выживаемость у самок крыс при более низких системных экспозициях, чем наблюдаемые у людей при применении олапариба в терапевтических дозах. Отсутствуют данные об использовании олапариба у беременных женщин, однако исходя из механизма действия, олапариб не следует применять во время беременности и у женщин репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции во время терапии и в течение 1 мес после приема последней дозы.

Фертильность. Отсутствуют клинические данные о влиянии олапариба на фертильность. В исследованиях на животных не наблюдалось влияние олапариба на оплодотворение, но выявлено нежелательное влияние на эмбриофетальную выживаемость.

Побочные действия вещества Олапариб

Монотерапия олапарибом ассоциировалась с нежелательными реакциями обычно слабой или умеренной степени тяжести (1-я или 2-я степень по классификации СТСАЕ), не требующими прекращения терапии. Наиболее частыми нежелательными реакциями в ходе клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию олапарибом (>10%), были тошнота, рвота, диарея, диспепсия, повышенная утомляемость, головная боль, извращение вкуса, снижение аппетита, головокружение, анемия, нейтропения, лимфопения, увеличение среднего объема эритроцитов и повышение концентрации креатинина.

Ниже приведены нежелательные реакции, выявленные у пациентов, получавших монотерапию олапарибом в завершенных клинических исследованиях. Нежелательные реакции представлены с использованием предпочтительных терминов по классам систем и органов и с указанием частоты возникновения в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, 1,2 , нейтропения (снижение абсолютного количества нейтрофилов) 1,2 , лимфопения (снижение количества лимфоцитов) 1,2 , повышение концентрации креатинина в крови 1,4 , увеличение среднего объема эритроцитов 1,3 ; часто — тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов) 1,2 .

3-я степень тяжести и выше: очень часто — анемия (снижение концентрации Hb) 1,2 , лимфопения (снижение количества лимфоцитов) 1,2 ; часто — нейтропения (снижение абсолютного количества нейтрофилов) 1,2 , тромбоцитопения (снижение количества тромбоцитов) 1,2 ; нечасто — повышение концентрации креатинина в крови 1,4 .

1 Приведена частота отклонений результатов лабораторных исследований, а не отмеченных нежелательных реакций.

2 Снижение концентрации Hb, абсолютного количества нейтрофилов, количества тромбоцитов и лимфоцитов были 2-й степени тяжести или выше.

3 Увеличение среднего объема эритроцитов выше ВГН от исходного значения. Показатель возвращался к норме после прекращения терапии, без клинических последствий.

4 Данные из двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что медиана увеличения (изменение в процентах от исходного значения) до 23% остается постоянной во времени; после отмены терапии показатель возвращается к исходному значению без явных клинических последствий. У 90% пациентов исходно была 0-я степень тяжести, а у 10% больных — 1-я степень тяжести.

Описание некоторых нежелательных реакций

Проявления токсичности со стороны ЖКТ часто отмечаются на фоне терапии олапарибом, обычно представлены явлениями 1-й или 2-й степени тяжести и являются периодическими. Эти явления могли купироваться приостановкой терапии, снижением дозы и/или сопутствующими ЛС (например противорвотные средства). Профилактический прием противорвотных средств не требуется.

Анемия и другие явления гематологической токсичности обычно были 1-й или 2-й степени тяжести, однако отмечено и развитие явлений 3-й и более высоких степеней тяжести. Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 мес терапии и затем — периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения, которые могут потребовать приостановки терапии, снижения дозы и/или дополнительного лечения.

Дети. Исследования с участием детей не проводились.

Другие особые группы пациентов. Данные о применении олапарибаа у пожилых пациентов (возраст >75 лет) и пациентов неевропеоидной расы ограничены.

Взаимодействие

Исследования по изучению лекарственного взаимодействия не проводились.

Фармакодинамические взаимодействия

Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми ЛС , включая повреждающие ДНК , свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности. Доза олапариба, рекомендуемая в качестве монотерапии, не подходит для комбинированного применения с другими противоопухолевыми средствами.

Не изучалось комбинированное применение олапариба с вакцинами или иммуносупрессивными средствами. Поэтому в случае применения таких комбинаций следует соблюдать осторожность и внимательно контролировать состояние пациентов.

Фармакокинетические взаимодействия

In vitro олапариб является субстратом эффлюксного переносчика P-gp . Клинические исследования, оценивающие влияние известных ингибиторов и индукторов P-gp на олапариб, не проводились.

Влияние олапариба на другие ЛС . Олапариб может подавлять изофермент цитохрома CYP3A4 in vitro , и нельзя исключить возможность повышения экспозиции субстратов этого изофермента in vivo . Поэтому следует с осторожностью применять субстраты CYP3A4 в комбинации с олапарибом, особенно ЛС с узким терапевтическим действием (например симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин).

В условиях in vitro олапариб может ингибировать P-gp , также было показано ингибирование BRCP, ОАТР1В1, ОСТ1 и ОСТ2. Нельзя исключать, что олапариб может увеличивать экспозицию субстратов P-gp (например статины, дигоксин, дабигатран, колхицин), BRCP (например метотрексат, розувастатин, сульфасалазин), ОАТР1В1 (например бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины и валсартан), ОСТ1 (например метформин), ОСТ2 (например сывороточный креатинин). В частности, следует с осторожностью назначать олапариб одновременно с любым ЛС из группы статинов.

Передозировка

Симптомы передозировки олапариба не установлены, специфическая терапия отсутствует. В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию.

Пути введения

Меры предосторожности вещества Олапариб

Гематологическая токсичность

Гематологическая токсичность зарегистрирована у пациентов, получавших олапариб, включая клинические диагнозы и/или лабораторные отклонения слабой или умеренной степени (1-я или 2-я степени тяжести) — анемия, нейтропения, тромбоцитопения и лимфопения. Пациенты не должны начинать терапию олапарибом, пока их состояние не восстановится после проявления гематологической токсичности, вызванной предшествующей противоопухолевой терапией (концентрация Hb, количество тромбоцитов и количество нейтрофилов должны быть в пределах нормы или 1-й степени тяжести). Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 мес терапии и затем — периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения.

Если у пациента возникла тяжелая гематологическая токсичность или необходимость частых гемотрансфузий, терапию олапарибом следует приостановить и провести соответствующее гематологическое обследование. Если отклонения от нормы гематологических показателей сохраняются спустя 4 нед после прекращения приема, рекомендуется провести исследование костного мозга и/или цитогенетический анализ крови.

Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз

Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз (МДС/ОМЛ) отмечены у малого количества пациентов, получавших олапариб в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми средствами; большинство случаев завершились летальным исходом. Длительность терапии олапарибом у пациентов с развившимся впоследствии МДС/ОМЛ колебалась от 2 лет. Случаи представляли собой типичный вторичный МДС/ОМЛ, связанный с противоопухолевой терапией. У всех пациентов были предрасполагающие факторы для развития МДС/ОМЛ, большинство случаев МДС/ОМЛ наблюдалось у носителей герминальной (наследственной) мутации гена BRCA, и у некоторых пациентов в анамнезе отмечены рак или дисплазия костного мозга. Все пациенты ранее получали химиотерапию, содержащую препарат платины, и многие также получали другие ЛС , повреждающие ДНК , и лучевую терапию. При подтверждении наличия МДС/ОМЛ во время терапии олапарибом рекомендуется назначить больному соответствующую терапию. Если рекомендуется дополнительная противоопухолевая терапия, то прием олапариба следует прекратить и не назначать в комбинации с другими противоопухолевыми средствами.

Пневмонит зарегистрирован у небольшого числа пациентов, получавших олапариб, и некоторые случаи имели летальный исход. Сообщения о пневмоните не имели клинической закономерности и характеризовались наличием предрасполагающих факторов (рак и/или метастазы в легкие, фоновое заболевание легких, курение в анамнезе и/или предшествующая химиотерапия и лучевая терапия). Если у пациента отмечены новые симптомы или ухудшение имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, такие как одышка, кашель и лихорадка, или выявлены изменения при рентгенологическом исследовании, то терапию олапарибом следует приостановить и незамедлительно провести обследование. При подтверждении диагноза пневмонит терапию олапарибом следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Эмбриофетальная токсичность

Вследствие механизма действия (ингибирование PARP) олапариб может вызвать нарушение развития плода в случае приема его беременной женщиной. Доклинические исследования показали, что олапариб оказывал неблагоприятное влияние на эмбриофетальную выживаемость у крыс и индуцировал развитие значительных дефектов у плода при экспозициях ниже ожидаемых у человека при применении в рекомендуемой дозе 400 мг 2 раза в сутки.

Беременность/контрацепция

Взаимодействие с другими ЛС

Если пациенту, уже получающему олапариб, требуется терапия ингибитором изоферментов CYP3A или P-gp , то рекомендуется внимательно контролировать нежелательные явления, связанные с олапарибом, и купировать эти явления путем снижения дозы.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При применении олапариба может возникать астения, повышенная утомляемость и головокружение, пациентам с такими симптомами следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, мощный ингибитор ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) PARP-1, PARP-2 и PARP-3. При монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими препаратами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухоли in vivo.

Ферменты PARP требуются для эффективной репарации однонитевых разрывов ДНК. Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина PARP самостоятельно видоизменилась и отделилась от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва. Когда олапариб связывается с активным участком фермента PARP, связанного с ДНК, она предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым, блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения PARP-ДНК комплекса и к возникновению двунитевых разрывов ДНК. В нормальных клетках репарация путем гомологичной рекомбинации, для которой требуются функциональные гены BRCA1 и BRCA2, эффективна при репарации этих двунитевых разрывов ДНК. При отсутствии функциональных генов BRCA1 или BRCA2 двунитевые разрывы ДНК не могут подвергнуться репарации путем гомологичной рекомбинации. Вместо этого, репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с риском большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, т.к. они подвергаются большему количеству повреждений ДНК по сравнению с нормальными клетками.

In vivo на моделях с дефицитом BRCA олапариб, применяемый после терапии препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом платины.

Фармакокинетика

При приеме внутрь в дозе 400 мг 2 раза/сут кажущийся плазменный клиренс составляет около 8.6, л/час, кажущийся V d примерно 167 л и T 1/2 11.9 ч.

Абсорбция проходит быстро, C max в плазме обычно достигается через 1-3 ч после приема. При многократном применении равновесная экспозиция достигается примерно через 3-4 сут, заметной кумуляции не наблюдается. Одновременный прием препарата с пищей замедлял скорость всасывания (T max увеличивалось на 2 ч) и немного увеличивал абсорбцию олапариба (AUC увеличивалась примерно на 20%). В условиях in vitro связывание олапариба с белками плазмы составляет примерно 82% при плазменных концентрациях, достигаемых при приеме олапариба по 400 мг 2 раза/сут. Степень связывания олапариба с человеческим сывороточным альбумином средняя (около 55%) без достижения насыщения, а скислоым альфа 1 -гликопротеином - слабая (порядка 35%).

In vitro изофермент CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме олапариба. После приема внутрь 14 С-олапариба пациентками основная часть радиоактивности в плазме крови была обусловлена неизмененным олапарибом (70%), который являлся основным компонентом, обнаруженном в моче и кале (15% и 6% от дозы, соответственно). Метаболизм олапариба протекает интенсивно, в основном, путем окисления с образованием ряда компонентов, которые в дальнейшем подвергаются глюкуронизации или сульфатной конъюгации. До 20, 37 и 20 метаболитов выявлялось в плазме, моче и кале, соответственно, большинство из них составляли менее 1% от принятого препарата. Гидроксициклопропиловое соединение с открытым кольцом и два моноокисленных метаболита (каждый порядка 10%) являлись основными циркулирующими в крови метаболитами, при этом один из моноокисленных метаболитов также был основным метаболитом, обнаруживаемым в моче и кале (6% и 5% радиоактивности соответственно).

После однократного приема 14 С-олапариба примерно 86% общей радиоактивности выводилось в течение 7 дней, примерно 44% почками и 42% через кишечник. В основном, принятый олапариб выводился в виде метаболитов.

Показания активного вещества ОЛАПАРИБ

Поддерживающая монотерапия при платиночувствительном рецидиве серозного эпителиального рака яичников, маточных труб или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с наличием герминальной (наследственной) мутации гена BRCA и/или соматической мутации гена BRCA(возникшей в клетках опухоли) у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащий режим химиотерапии.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
C48	Злокачественное новообразование забрюшинного пространства и брюшины
C56	Злокачественное новообразование яичника
C57.0	Злокачественное новообразование фаллопиевой трубы

Режим дозирования

Терапию следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами.

У пациентов должна быть подтверждена мутация гена BRCA- герминальная (наследственная) или соматическая (в клетках опухоли) до начала лечения. Определение мутации BRCA необходимо проводить в квалифицированной лаборатории с помощью валидированного теста. Пациентам с мутациями гена BRCA следует провести генетическое консультирование согласно местным стандартам лечения.

Для приема внутрь.

Рекомендуемая доза - по 400 мг 2 раза/сут, суточная доза 800 мг. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования основного заболевания.

При развитии побочных эффектов требуется коррекция дозы.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: анемия (снижение концентрации гемоглобина), нейтропения (снижение абсолютного количества нейтрофилов), лимфопения, тромбоцитопения, увеличение среднего объема эритроцитов.

Со стороны обмена веществ: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, извращение вкуса.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в верхней части живота, стоматит.

Общие реакции: утомляемость (включая астению).

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к олапарибу; нарушение функции почек тяжелой степени; нарушение функции печени средней и тяжелой степени; беременность; период грудного вскармливания (во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата); возраст до 18 лет (данные отсутствуют).

Совместный прием с мощными индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома CYP3A и ингибиторами P-gp.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано при нарушениях функции почек тяжелой степени.

Применение у детей

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Особые указания

Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз (МДС/ОМЛ) отмечены у малого количества пациентов, получавших препарат Линпарза в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами; большинство случаев завершились летальным исходом.

Длительность терапии олапарибом у пациентов с развившимся впоследствии миелодиспластическим синдромом/острым миелолейкозом (МДС/ОМЛ) колебалась от 2 лет. Описанные случаи представляли собой типичный вторичный МДС/ОМЛ, связанный с противоопухолевой терапией. У всех пациентов были предрасполагающие факторы для развития МДС/ОМЛ; большинство случаев МДС/ОМЛ наблюдалось у носителей герминальной (наследственной) мутации гена BRCA(gBRCA), и у некоторых пациентов в анамнезе отмечены рак или дисплазия костного мозга. Все пациенты ранее получали химиотерапию, содержащую препарат платины, и многие также получали другие препараты, повреждающие ДНК, и лучевую терапию. При подтверждении наличия МДС/ОМЛ во время терапии олапарибом рекомендуется назначить больному соответствующую терапию. Если рекомендуется дополнительная противоопухолевая терапия, то прием олапариба следует прекратить и не назначать в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Сообщения о пневмоните не имели клинической закономерности и характеризовались наличием предрасполагающих факторов (рак и/или метастазы в легкие, фоновое заболевание легких, курение в анамнезе и/или предшествующая химиотерапия и лучевая терапия). Если у пациента отмечены новые симптомы или ухудшение имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, такие как одышка, кашель и лихорадка, или выявлены изменения при рентгенологическом исследовании, то терапию олапарибом следует приостановить и незамедлительно провести обследование. При подтверждении диагноза пневмонит олапариб следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Лекарственное взаимодействие

Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами, включая препараты, повреждающие ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности. Доза олапариба, рекомендуемая в качестве монотерапии, не подходит для комбинированного применения с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами.

В случае применения вакцин или иммунодепрессантов в комбинации с олапарибом следует соблюдать осторожность и внимательно контролировать состояние пациентов.

В исследовании взаимодействия было показано снижение C max олапариба на 71% (отношение показателей: 0.29; 90% ДИ: 0.24-0.33) и среднего значения AUC на 87% (отношение показателей: 0.13; 90% ДИ: 0.11-0.16) при одновременном применении с рифампицином, известным индуктором CYP3A. Поэтому совместное применение известных мощных индукторов этого изофермента (например, фенитоин, рифампицин, рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал и препараты зверобоя продырявленного) с олапарибом не рекомендуется, поскольку эффективность олапариба может существенно снизиться. Степень влияния индукторов (от умеренных до мощных) (например, эфавиренз, рифабутин) на экспозицию олапариба не установлена, поэтому совместное применение олапариба с этими препаратами также не рекомендуется.

В исследовании по изучению влияния итраконазола, известного ингибитора CYP3A, было показано, что его совместное применение с олапарибом приводило к повышению C max олапариба в 1.42 раза (90% ДИ: 1.33-1.52) и среднего значения AUC в 2.7 раза (90% ДИ: 2.44-2.97). Поэтому применение известных мощных (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин. ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, кобистатом, боцепревиром или телапревиром) или умеренных ингибиторов этого изофермента (например, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) совместно с олапарибом не рекомендуется. При необходимости терапии мощными или умеренными ингибиторами CYP3A на фоне терапии олапарибом, доза олапариба должна быть уменьшена.

Во время терапии олапарибом также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.

In vitro олапариб является субстратом эффлюксного переносчика P-gp, и поэтому ингибиторы P-gp могут повышать экспозицию олапариба при их совместном приеме.

Олапариб ингибирует изофермент CYP3A4 in vitro и, предположительно является слабым ингибитором изофермента CYP3A in vivo. Поэтому следует с осторожностью применять препараты, являющиеся чувствительными субстратами CYP3A, а также препараты с малой широтой терапевтического действия (например, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) совместно с олапарибом. Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими совместно с олапарибом препараты, являющиеся субстратами CYP3A с малой широтой терапевтического действия. Олапариб способен индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, при этом наиболее вероятно клинически значимое индуцирование CYP2B6. Нельзя исключить, что олапариб индуцирует CYP2C9, CYP2C19 и P-gp. Поэтому олапариб при совместном применении может снижать экспозицию субстратов этих метаболических ферментов и белка-переносчика.

В условиях in vitro олапариб может ингибировать P-gp, поэтому нельзя исключить, что олапариб может вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия с субстратами P-gp (например, симвастатин, правастатин, дабигатран, дигоксин, колхицин). Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими такие препараты совместно с олапарибом.

Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при совместном применении с олапарибом.

В условиях in vitro олапариб также может ингибировать ОАТР1В1, ОСТ1, ОСТ2, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К. Не исключено, что олапариб может увеличивать экспозицию субстратов ОАТР1В1 (например, бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины и валсартан), ОСТ1 (например, метформин), ОСТ2 (например, сывороточный креатинин), ОАТЗ (например, фуросемид и метотрексат), МАТЕ1 (например, метформин и цисплатин) и МАТЕ2К (например, метформин). В частности, следует с осторожностью назначать олапариб одновременно с любым препаратом из группы статинов.